NSTE-ACS不同危險分層指導(dǎo)下的抗凝治療

NSTE-ACS不同危險分層指導(dǎo)下的

抗凝治療主要內(nèi)容NSTE-ACS患者危險分層及對抗凝治療的挑戰(zhàn)2015ESCNSTE-ACS指南細(xì)化危險分層細(xì)化危險分層帶來的抗凝挑戰(zhàn)如何應(yīng)對抗凝治療的挑戰(zhàn)制定抗凝策略：實現(xiàn)PCI術(shù)前到術(shù)中（導(dǎo)管室）的順利銜接制定抗凝策略：能夠應(yīng)對治療策略的變化（治療策略發(fā)生變化時，抗凝策略與之匹配）2015ESCNSTE-ACS指南首次以流程圖形式

將危險分層、轉(zhuǎn)運策略、介入時機(jī)進(jìn)行整合RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320癥狀發(fā)作首次醫(yī)療接觸→診斷NSTE-ACSPCI中心EMS或非PCI中心極高危極高危立即轉(zhuǎn)運至PCI中心高危高危同一天內(nèi)轉(zhuǎn)運至PCI中心轉(zhuǎn)運中危中危低危低?？蛇x轉(zhuǎn)運風(fēng)險分層治療選擇立即介入（<2h）早期介入（<24h)介入（<72h)如果合適行非侵入性檢查2015ESCNSTE-ACS指南

細(xì)化的侵入治療風(fēng)險分層對侵入性冠脈造影和血運重建的推薦推薦等級證據(jù)級別存在至少下列一項表現(xiàn)的極高?；颊?，推薦立即侵入治療（<2h）：血流動力學(xué)不穩(wěn)定或心源性休克再發(fā)性或藥物治療難于緩解的持續(xù)性胸痛危及生命的心律失?；蛐奶E停心肌梗死的機(jī)械性并發(fā)癥急性心衰ST-T動態(tài)改變，特別是間歇性ST段抬高IC存在至少下列一項表現(xiàn)的高?；颊?，推薦早期侵入治療（<24h）：肌鈣蛋白水平升高或降低與心梗一致動態(tài)ST-或T波改變（有或無癥狀）GRACE評分>140IARoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv3202015ESCNSTE-ACS指南

細(xì)化的侵入治療風(fēng)險分層（續(xù)）對侵入性冠脈造影和血運重建的推薦推薦等級證據(jù)級別存在至少下列一項表現(xiàn)的中?；颊?，推薦侵入治療（<72h）：糖尿病腎功能不全（eGFR<60ml/min/1.73m2)LVEF<40%或充血性心力衰竭梗死后早期心絞痛近期PCI史之前CABG史GRACE評分>109且<140IA無上述風(fēng)險表現(xiàn)且無再發(fā)癥狀的患者，推薦在決定侵入性檢查前行缺血的非侵入性檢查（首選影像檢查）。IARoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320細(xì)化的侵入治療風(fēng)險分層

對于臨床治療策略及抗凝的影響細(xì)化的侵入治療風(fēng)險分層

意味著可能有更多的患者需接受侵入性治療策略意味著有更多的患者需要從急診抗凝轉(zhuǎn)換到導(dǎo)管室抗凝立即介入（＜2h）的抗凝治療早期介入（＜24h）的抗凝治療介入（＜72h）的抗凝治療RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320抗凝的挑戰(zhàn)抗凝銜接：從入院→導(dǎo)管室銜接NSTE-ACS患者風(fēng)險的復(fù)雜性

對于治療策略及抗凝的挑戰(zhàn)NSTE-ACS患者動態(tài)風(fēng)險評估治療策略可能發(fā)生變化計劃保守治療計劃侵入治療侵入治療＜72h侵入＜2h＜24h侵入＜2h侵入保守……制定治療策略實施血運重建方式從最初治療策略制定到最終血運重建方式的實施，仍有可能發(fā)生變化由于NSTE-ACS患者風(fēng)險不穩(wěn)定，如患者發(fā)展為ST段抬高心梗、冠脈造影檢查后不能實施PCI等變化從最初治療策略制定到最終血運重建方式的實施，仍有可能發(fā)生變化JAmCollCardiol2014;64:2563–71.ACCOAST研究中4033例計劃行PCI患者，治療策略的變化計劃行PCI的患者中32%未能行PCI后續(xù)仍有患者的治療策略發(fā)生變化主要內(nèi)容NSTE-ACS患者危險分層及對抗凝治療的挑戰(zhàn)2015ESCNSTE-ACS指南細(xì)化危險分層細(xì)化危險分層帶來的抗凝挑戰(zhàn)如何應(yīng)對抗凝治療的挑戰(zhàn)實現(xiàn)PCI術(shù)前到術(shù)中（導(dǎo)管室）的順利銜接應(yīng)對治療策略的變化（治療策略發(fā)生變化時，抗凝策略與之匹配）NSTE-ACSDefiniteorLikelyIschemia-GuidedStrategyEarlyInvasiveStrategyInitiateDAPTandAnticoagulantTherapy1.ASA(ClassI;LOE:A)2.P2Y12inhibitor(inadditiontoASA)(ClassI;LOE:B)ClopidogrelorTicagrelor3.Anticoagulant:UFH(ClassI;LOE:B)orEnoxaparin(ClassI;LOE:A)orFondaparinux+(ClassI;LOE:B)InitiateDAPTandAnticoagulantTherapy1.ASA(ClassI;LOE:A)2.P2Y12inhibitor(inadditiontoASA)(ClassI;LOE:B)ClopidogrelorTicagrelor3.Anticoagulant:UFH(ClassI;LOE:B)orEnoxaparin(ClassI;LOE:A)orFondaparinux+(ClassI;LOE:B)Bivalirudin(ClassI;LOE:B)CanconsiderGPIinadditiontoASAandP2Y12inhibitorinhigh-risk(e.g.,troponinpositive)pts(ClassII;LOE:B)EptifibatideTirofibanMedicaltherapyChosenbasedoncathfindingstherapyIneffectivetherapyIneffectivePCIWithStentingInitiate/ContinueantiplateletandanticoagulanttherapyCABGInitiate/ContinueASAtherapyanddiscontinueP2Y12inhibitorand/orGPItherapy1.ASA(ClassI;LOE:A)2.P2Y12inhibitor(inadditiontoASA)3.GPI4.Anticoagulant:Enoxaparin(ClassI;LOE:A)orBivalirudin(ClassI;LOE:B)orFondaparinux+asthesoleanticoagulant(ClassIII;Harm;LOE:B)orUFH(ClassI;LOE:B)LateHospital/PosthospitalCare不管患者采取何種治療策略，早期抗凝均可選擇：UFH依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉而比伐盧定不能用于缺血指導(dǎo)策略（即保守治療）的抗凝抗凝藥物可選擇：UFH依諾肝素比伐盧定磺達(dá)肝癸鈉不能單獨用于PCI抗凝從PCI術(shù)前到導(dǎo)管室2014ACCF/AHANSTE-ACS患者管理指南PCI術(shù)前術(shù)中可以選擇的抗凝藥物臨床上常用的抗凝藥銜接方式

（從急診室到導(dǎo)管室）急診室診斷后的初始抗凝導(dǎo)管室抗凝病房/CCU抗凝如造影后不適合PCI需要繼續(xù)藥物治療PCI術(shù)后有繼續(xù)抗凝指征患者UFH依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉UFHUFH依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉UFH依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定？？依諾肝素依諾肝素依諾肝素依諾肝素比伐盧定？？PCI使用UFH檢測ACT的重要性——

ACT水平與轉(zhuǎn)歸的關(guān)系A(chǔ)CT>325秒

出血的獨立預(yù)測因子(OR1.6,95%CI1.1–2.2per100units;p=0.049)CI=置信區(qū)間;

MI

=心肌梗死;

UTVR

=

緊急目標(biāo)血管血運重建;

OR=比值比.Brener,S.J.etal.Circulation2004;110:994-998應(yīng)用UFH抗凝的注意事項需檢測ACT水平，理由如下：UFH生物利用度個體差異大，建議根據(jù)ACT調(diào)整劑量ACT>325秒出血的獨立預(yù)測因子和GPI聯(lián)用時，需注意劑量調(diào)整：與GPI合用：若術(shù)前已經(jīng)給予抗凝治療，補充2000～5000U；使活化凝血時間（ACT）在200～250s。若術(shù)前未給予抗凝治療，靜注50～60U/kg，使活化凝血時間（ACT）在200～250s。不與GPI合用：若術(shù)前已經(jīng)給予抗凝治療，補充2000～5000U；使ACT達(dá)到250～350s。若術(shù)前未給予抗凝治療，給予靜注70～100U/kg，使ACT達(dá)到250～350s。依諾肝素可以作為UFH外的另一種選擇依諾肝素?zé)o需監(jiān)測，使用方便有很好的劑量-效應(yīng)預(yù)測關(guān)系，可以預(yù)計臨床效果劑量相對固定：聯(lián)用GPI無需調(diào)整劑量根據(jù)年齡、腎功能調(diào)整劑量磺達(dá)肝癸鈉用于

PCI圍手術(shù)抗凝的銜接問題PCI手術(shù)時需和UFH銜接抗凝，則同樣會出現(xiàn)UFH抗凝的局限性：需要注意監(jiān)測ACT和GPI聯(lián)用，需要注意調(diào)整劑量等比伐盧定用于

PCI圍手術(shù)抗凝的銜接問題適用于高危NSTE-ACS患者的緊急（2小時內(nèi)）或早期（24小時內(nèi)）PCI抗凝對于造影后需要轉(zhuǎn)換成藥物治療的患者該如何進(jìn)行抗凝銜接？對于PCI術(shù)后仍有抗凝指征的患者，出了導(dǎo)管室后該如何進(jìn)行抗凝銜接？比較依諾肝素和UFH用于UA/NSTEMI患者的療效和安全性MarcCohen,etal.JAmCollCardiol2006;48:1346–54SYNERGY研究：

比較依諾肝素和UFH用于擬行PCI的高危NSTE-ACS患者抗凝一項前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心國際研究隨機(jī)分組后抗凝治療隨機(jī)分組前抗凝治療SYNERGY研究顯示：依諾肝素用于擬行PCI的

高危NEST-ACS患者連貫抗凝治療，顯著減少死亡和再梗KennethW,etal.JAMA.2005;294:2594-2600SYNERGY研究：對所有患者分析顯示：依諾肝素和UFH組死亡和再梗發(fā)生率相當(dāng)SYNERGY研究：對連續(xù)治療亞組分析顯示（隨機(jī)分組前后未交叉使用UFH和依諾肝素）：依諾肝素組死亡/再梗的發(fā)生率顯著低于UFH組安全性評價：依諾肝素TIMI大出血顯著高于UFH（9.1%vs.7.6%P=0.008）安全性評價：依諾肝素組出血發(fā)生率與UFH組相當(dāng)UFH依諾肝素2015ESCNSTE-ACS患者管理指南

對于依諾肝素的推薦對于PCI術(shù)前應(yīng)用依諾肝素的患者，術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用依諾肝素：末次皮下注射距離PCI＜8h，不追加末次皮下注射距離PCI在8-12h之間，追加0.3mg/kgIV不建議交叉應(yīng)用UFH和依諾肝素RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320比伐盧定可作為UFH+GPI之外的又一選擇對于術(shù)前已使用過依諾肝素輔助抗凝的患者，術(shù)中可繼續(xù)使用19.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehu2782014ESC/EACTS心肌血運重建指南：

NSTE-ACS患者PCI抗凝的推薦主要內(nèi)容NSTE-ACS患者危險分層及對抗凝治療的挑戰(zhàn)2015ESCNSTE-ACS指南細(xì)化危險分層細(xì)化危險分層帶來的抗凝挑戰(zhàn)如何應(yīng)對抗凝治療的挑戰(zhàn)制定抗凝策略：實現(xiàn)PCI術(shù)前到術(shù)中（導(dǎo)管室）的順利銜接制定抗凝策略：能夠應(yīng)對治療策略的變化（治療策略發(fā)生變化時，抗凝策略與之匹配）NSTE-ACS患者治療策略可能的變化原本計劃保守治療→侵入性治療原本＜72h的介入治療→＜24h甚至＜2h的介入治療PCI手術(shù)時需要補救性應(yīng)用GPI計劃保守治療的患者抗凝選擇計劃保守治療實際保守治療實際PCIESSENCE研究顯示：依諾肝素用于UA/NSTEMI患者保守治療，顯著降低缺血事件依諾肝素組不增加大出血風(fēng)險SYNERGY研究顯示：PCI術(shù)前術(shù)中連續(xù)使用依諾肝素，較UFH顯著減少死亡和再梗；且不增加出血風(fēng)險CohenM,etal.NEnglJMed.1997;337:447-52.KennethW,etal.JAMA.2005;294:2594-2600計劃原本＜72h的介入治療患者的抗凝選擇計劃＜72hPCI實際＜72hPCI實際＜24hPCI此時在PCI前，依諾肝素的給藥可能為以下兩種：按1mg/kgq12hs.c.給藥，已給藥2次1mg/kgq12hs.c.給藥，僅給藥1次末次給藥距離PCI的時間也有以下兩種情況：＜8h8-12h按照原計劃抗凝導(dǎo)管室給藥三原則導(dǎo)管室給藥三原則如1.0mg/kgSC給藥＞2次，并且距離末次SC給藥＜8h不追加給藥如1.0mg/kgSC給藥＞2次，并且距離末次SC給藥＞8h追加0.3mg/kg（注意：為確保濃度準(zhǔn)確，需稀釋后使用）其他任何情況或者不知道之前的給藥情況給予0.5mg/kg來自法國Montalescot教授的應(yīng)用經(jīng)驗推薦J.Ph.Collet,etal.Circulation.2001;103:658-663.當(dāng)患者治療策略轉(zhuǎn)變時，依諾肝素的給藥方案

均能確?？筙a因子活性維持在PCI所需范圍內(nèi)451名UA/NSTEMI患者接受至少48小時1mg/kg依諾肝素q12hsc治療后，131名患者在最后一次注射8小時內(nèi)接受PCI治療。術(shù)中未予額外抗凝藥物。術(shù)中97.6%患者抗Xa因子水平達(dá)到有效抗凝范圍（>0.5IU/ml)依諾肝素達(dá)血藥“穩(wěn)態(tài)”后，有效抗Xa因子范圍至少維持8h穩(wěn)態(tài)：依諾肝素1.0mg/kgq12hSC注射至少4次后當(dāng)患者治療策略轉(zhuǎn)變時，依諾肝素的給藥方案

均能確?？筙a因子活性維持在PCI所需范圍內(nèi)該研究納入55名行擇期PCI的ACS患者，分別給予兩種給藥方案（30mgIV繼而15分鐘內(nèi)1.0mg/kgs.c.或1.0mg/kgq12h皮下注射，共5次）使患者達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)*，監(jiān)測結(jié)果顯示：末次給藥2-8小時內(nèi)抗Xa活性達(dá)到有效抗凝范圍；有40例患者在末次給藥8-12小時行PCI手術(shù)，術(shù)前追加0.3mg/kg靜脈注射。這40例患者被分成4組，分別在距離末次皮下注射給藥8-9h、9-10h、10-11h、11-12h行PCI手術(shù)，對這4組的監(jiān)測結(jié)果顯示：抗Xa活性也同樣在目標(biāo)抗凝范圍內(nèi)。JackL.Martin,etal.CatheterCardiovascInterv2004;61:163–170依諾肝素達(dá)血藥“穩(wěn)態(tài)”后，距離末次給藥8-12h內(nèi)行PCI的患者，PCI術(shù)前追加依諾肝素0.3mg/kgiv.，可使抗Xa因子活性維持在PCI所需范圍內(nèi)SYNERGY研究亞組分析顯示：

距末次皮下給藥8~12小時行PCI：術(shù)前追加0.3mg/kgiv

有改善患者臨床結(jié)局趨勢（與未追加組相比）CatheterizationandCardiovascularInterventions75:928–935(2010)當(dāng)患者PCI手術(shù)時需要補救性應(yīng)用GPI時

應(yīng)用依諾肝素抗凝，不需要調(diào)整依諾肝素的劑量7.ShaunG.Goodman,etal.Circulation.2003;107:238-244.8.MichaelA.Blazing,etal.JAMA.2004;292(1):55-64依諾肝素與UFH組相比：顯著減少NSTE-ACS高?；颊咚劳龊驮俟?；且未增加大出血風(fēng)險研究納入患者給藥方案研究結(jié)果UFH組依諾肝素組INTERACT研究NSTE-ACS高?；颊撸ò琍CI患者）阿司匹林+依替巴肽+UFH阿司匹林+依替巴肽+依諾肝素與UFH相比，依諾肝素30天死亡或心梗事件明顯減少（5%VS.9%P=0.031）依諾肝素30天非CABG大出血顯著降低（2.9%VS.5.7%P=0.055）A-to-Z研究NSTE-ACS高?；颊撸ò≒CI患者）阿司匹林+替羅非班+UFH阿司匹林+替羅非班+依諾肝素依諾肝素治療使主要終點事件

（包括７天內(nèi)死亡、新發(fā)心梗和再發(fā)缺血）發(fā)生的絕對風(fēng)險降低1%，相對風(fēng)險降低達(dá)12%依諾肝素組任何TIMI分級大出血發(fā)生率和UFH組相同（3.0%VS.2.2%P=0.13）薈萃分析顯示：依諾肝素用于ACS患者PCI抗凝

顯著降低死亡風(fēng)險、降低大出血風(fēng)險

48%

34%

依諾肝素組n=13,943UFH組n=17,0232012年發(fā)布在BMJ雜志的薈萃風(fēng)險結(jié)果顯示：與UFH相比，依諾肝素用于ACS患者PCI抗凝，顯著降低缺血終點與UFH相比，依諾肝素顯著降低大出血風(fēng)險BMJ2012;344:e5332104AHA/ACCNSTE-ACS指南推薦的

依諾肝素給藥方案2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-ElevationAcuteCoronarySyndromesPCI術(shù)前：1mg/kgq12hPCI術(shù)中：之前接受抗凝治療末次給藥8-12h內(nèi)PCI或＜2次給藥，0.3mg/kgiv.末次給予8h內(nèi)PCI，不追加PCI術(shù)中：之前未接受抗凝治療

0.5-0.75mg/kgiv.依諾肝素用于中高危NSTE-ACS患者

PCI術(shù)前、術(shù)中的銜接抗凝方案術(shù)前接受過至少2次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射8h內(nèi)無須再次給藥術(shù)前接受過至少2次標(biāo)準(zhǔn)劑量且距最后一次給藥時間在8-12h追加0.3mg/kgiv.每12小時1mg/kg，皮下注射給藥，使用2-8天如肌酐清除率<30ml/min24小時給藥量為1mg/kg進(jìn)入導(dǎo)管室前導(dǎo)管室術(shù)前從未抗凝0.5mg/kgi.v.*0.75mg/kgi.v.**導(dǎo)管室使用依諾肝素抗凝需明確患者進(jìn)入導(dǎo)管室前的抗凝狀態(tài)*該給藥方法來自于ATOLL研究**該給藥方法來自于STEEPLE研究總結(jié)NSTE-ACS指南細(xì)化危險分層，對于中高危患者解剖診斷前移的同時對抗凝治療也帶來挑戰(zhàn)：如何實現(xiàn)中高?；颊逷CI術(shù)前術(shù)中抗凝的順利銜接？如何在療策略的變化時及時調(diào)整抗凝方案？如何應(yīng)對抗凝挑戰(zhàn)：NSTE-ACS一經(jīng)診斷應(yīng)盡早啟用抗栓治療：ASA+胃腸外抗凝劑依諾肝素用于PCI術(shù)前術(shù)中的銜接，帶來更多獲益治療策略改變時，依諾肝素抗凝可以應(yīng)對各種變化：根據(jù)PCI術(shù)前的給藥次數(shù)和末次皮下給藥距離PCI的時間，從而決定是否追加給藥，最終均能確?？筙a因子活性維持在PCI所需范圍內(nèi)無論患者是否需要在PCI時補救性應(yīng)用GPI，依諾肝素的給藥方案均不會受到GPI的影響THANKYOUBACKUPTIMI11B研究顯示：依諾肝素用于NSTE-ACS患者非侵入性治療，顯著減少主要終點發(fā)生率AntmanEM,etal.Circulation.1999;100:1593-1601.TIMI11B是一項隨機(jī)、雙盲、劑量范圍確定試驗，共納入3910例NSTE-ACS患者，試驗排除了計劃24小時內(nèi)行血運重建治療的患者。試驗旨在評估延長依諾肝素治療較普通肝素在預(yù)防死亡與心臟缺血事件方面的獲益。主要療效終點為全因死亡、復(fù)發(fā)心梗或緊急血運重建組成的復(fù)合終點，主要安全性終點為大出血。研究結(jié)果顯示：各時間點主要終點發(fā)生率，依諾肝素帶來的獲益均顯著優(yōu)于UFH。安全性評價：在最初的72小時，兩組大出血發(fā)生率無顯著差異（依諾肝素0.8%vs.UFH0.7%，P=0.714）；第8-43天，大出血發(fā)生率依諾肝素2.9%vs.UFH1.5%，P=0.021。隨機(jī)后時間（小時）主要終點發(fā)生率（%）UFH依諾肝素UFH依諾肝素主要終點發(fā)生率（%）隨機(jī)后時間（天）主要終點：死亡、心梗、緊急血運重建2014ACC/AHANSTE-ACS患者管理指南：

對于非侵入治療抗凝的推薦2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-ElevationAcuteCoronarySyndromesⅠ/A類推薦依諾肝素：1mg/kgscq12h（對于Crcl<30mL/min，劑量調(diào)整為1mg/kgscq24h），持續(xù)至患者出院；起始負(fù)荷劑量30mgIV（有選擇應(yīng)用）Ⅰ/B類推薦磺達(dá)肝癸鈉：2.5mgscq24h持續(xù)至患者出院UFH：IV給藥48h薈萃分析結(jié)果顯示：

依諾肝素用于NSTE-ACS患者PCI、保守治療以及

和GPI聯(lián)用治療NSTE-ACS高?；颊?，顯著減少死亡和心梗JohnL.Petersen,etal.JAMA.2004;292:89-96.NSTEMI危險性并不低于STEMINSTEMI短期死亡率可能低于STEMI，但是遠(yuǎn)期死亡率并不低于STEMI2.EuroHeartSurveyProgramme.ESCQualityAssuranceProgramme抗栓治療抗血小板治療抗凝治療血小板聚集纖維蛋白網(wǎng)網(wǎng)羅紅細(xì)胞形成血栓抗栓治療是NSTE-ACS的基石單純抗血小板治療不能抑制凝血酶標(biāo)志物產(chǎn)生3.EuropeanHeartJournal(2002)23,1771–1779.在任何時間點，兩組均無差異早期抗凝可以阻斷凝血酶標(biāo)志物產(chǎn)生4.ArteriosclerThrombVascBiol.2001;21:1059-1064.對320例*不穩(wěn)定ACS患者抗凝治療6h后，凝血酶標(biāo)志物下降F1+2:凝血酶原片段TAT:凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物SF:可溶性纖維蛋白D-Dimer:D二聚體*320例患者采用的抗凝藥物為肝素或伊諾加群(Inogatran)凝血酶標(biāo)記物下降的患者事件發(fā)生率更低4.ArteriosclerThrombVascBiol.2001;21:1059-1064.P=0.4P=0.03P=0.04P=0.07P=0.02P=0.02*復(fù)合事件：死亡、心梗和頑固性心絞痛合用抗凝和抗血小板治