KDOQI血壓正常的糖尿病和大量蛋白尿患者應(yīng)使用ACEIs或ARBs治療課件

心腎共病與RAS阻斷劑的干預(yù)上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院袁偉杰CrosstalkbetweentheKidneyandtheCardiovascularsystemRAS激活危險因素：高血壓、糖尿病、高血脂內(nèi)皮功能紊亂微血管病變動脈粥樣硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重構(gòu)心力衰竭終末期大血管和心臟疾病死亡內(nèi)皮功能紊亂微量白蛋白尿大量白蛋白尿腎性蛋白尿終末期腎病RAS與心腎事件鏈的關(guān)系血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿腎性蛋白尿內(nèi)皮功能障礙終末期腎?。‥RSD）死亡危險因素糖尿病高血壓等AngII高血壓↑腎小球內(nèi)壓壓力依賴細胞因子、ECM直接損傷腎臟非壓力依賴性腎功能與心血管死亡率AlanS.Goetal.ChronicKidneyDiseaseandtheRisksofDeath,CardiovascularEvents,andHospitalization.NEnglJMed2004;351:1296-305.心血管年齡標準化死亡率(每100人-年)例數(shù)73,108≥6045-5930-4415-29＜15501015202530354034,69018,580880938242.113.6511.2921.8036.60(ml/min/1.73㎡)P<0.001byusingthelog-ranktestfordifferencesAnnInternMed.2002;137:555AssociationofRenalInsufficiencywithTreatmentandOutcomesafterMyocardialInfarctioninElderlyPatients腎臟與心臟共病的流行病學(xué)ZhangLX,etal.JASN2006CKD不同分期心血管疾病的患病率(%)

侯凡凡等中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85:458-463.CKD不同年齡段CVD的患病率侯凡凡等中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85:458-463.心腎共病的臨床意義心腎共病可進一步惡化疾病的病生過程，導(dǎo)致更加兇險的預(yù)后心腎共病反映了共同的病理基礎(chǔ)及共同的致病途徑心腎功能均易受血流動力學(xué)的影響，其物質(zhì)基礎(chǔ)為血管內(nèi)皮損害蛋白尿及慢性腎病時特殊的病生狀態(tài)加速了心血管的損害50%以上CKD患者具有CAD

CAD患者有20%發(fā)展為CKDCirculation.2006;114:6-7RAS血管緊張素II導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮素

兒茶酚胺NO?局部介質(zhì)生長因子

細胞因子

基質(zhì)蛋白質(zhì)水解

炎癥VCAM/ICAM

細胞因子PAI-1,血小板聚集,

組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應(yīng)斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.AngII內(nèi)皮功能預(yù)測心血管事件FMD正常(n=27)FMD減弱(n=46)FMD=血流介導(dǎo)的血管擴張功能NeunteuflT,etal.Circulation.1999;100(suppl1):1-48.Abstract.40353025201510507%37%0%11%20%15%患者（％）血管成形術(shù)CABGMI心絞痛患者5年隨訪高血壓患者的內(nèi)皮功能決定預(yù)后患者數(shù)隨訪時間(月)無事件生存乙酰膽堿誘導(dǎo)的前臂血流（內(nèi)皮功能）與預(yù)后的關(guān)系0.00.20.40.61.0內(nèi)皮功能好

(n=75)內(nèi)皮功能中(n=75)內(nèi)皮功能差(n=75)2251641327352412710-----------0.812244836607284PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.ACEI改善內(nèi)皮功能的作用機制ACEIO2－生成↓NO合成↑

緩激肽↑

VCAM-1↓

血管炎癥↓

NO生物利用度↑

血管收縮SMC增生血栓形成↓AdaptedfromJ-LRouleau,2000肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管完整性PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI(洛汀新

?)抑制抑制ACEI：發(fā)揮二系統(tǒng)三途徑保護作用2.8

平均血流介導(dǎo)舒張（%）AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.2000;35:60-66

BANFF實驗:血流介導(dǎo)血管擴張的絕對變化高組織親和力ACEI更好改善血管內(nèi)皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*氯沙坦(50mg)ACEI在血漿和組織中的親和力排序

血漿喹那普利、洛汀新?雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利組織洛汀新?、喹那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20LACE與動脈粥樣斑塊最近研究顯示人類動脈粥樣斑塊內(nèi)富含ACE嚴重冠心病斑塊標本：發(fā)現(xiàn)ACEmRNA主要集中在內(nèi)膜中，其量與病變嚴重程度呈正比斑塊病變肩部（易破裂處）ACE活性的染色范圍大，且與淋巴細胞、巨噬細胞共存。貝那普利的腎臟保護證據(jù)

---從AIPRI、ESBARI到ROAD

100%80%60%40%20%0%洛汀新使CKD患者主要終點顯著降低53%貝那普利31/300安慰劑57/283年0123未達到終點的患者百分數(shù)P<0.001減少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945主要終點：肌酐倍增和透析AIPRI洛汀新明顯延緩不同程度腎功能不全的進展MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945-80-70-60-50-40-30-20-100相對危險度降低（%）≤1g>1to<3g≥3g>45ml/min≤45ml/min24小時尿蛋白肌酐清除率↓71%↓46%↓31%↓53%

↓66%洛汀新使CKD晚期患者主要終點顯著降低43%減少43%

P=0.005HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.主要終點:血清肌酐加倍，ESRD或死亡ESBARI洛汀新使蛋白尿下降52%HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%最佳抗蛋白尿劑量的RAS抑制劑的腎保護作用RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:研究目的和設(shè)計研究目的：觀察將ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度減少蛋白尿的劑量能否進一步改善腎臟預(yù)后研究設(shè)計：隨機、開放標記、終點分析設(shè)盲（PROEB）設(shè)計HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:病人和干預(yù)360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和腎功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，隨機分4組貝那普利(10mg/d)；貝那普利(10-40mg/d)氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:研究終點主要終點：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡次要終點：尿蛋白排泄率，腎功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:試驗流程HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:主要終點分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889減少51%P=0.028ROADStudy:次要終點分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD結(jié)果：最佳抗蛋白尿劑量氯沙坦100mg57%150mg14%200mg11%>200mg4%無反應(yīng)7%洛汀新20mg61%30mg16%40mg4%>40mg4%無反應(yīng)6％HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD結(jié)果該研究顯示，對RAS阻斷劑的抗蛋白尿作用存在個體差異，大約50％慢性腎臟病患者口服雙倍劑量（洛汀新20mg/d，氯沙坦100mg/d）的RAS阻斷劑能夠達到最佳抗蛋白尿效果。在此范圍內(nèi)提高劑量并未增加主要不良事件的發(fā)生率。HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889DiovanReductionofProteinuria

(DROP)Study:

Albuminuriaresponsetoveryhigh-dosevalsartanintype2diabetesmellitusHollenbergetal.,JournalofHypertension2007,25:1921-1926DIOVANreducesUAERinpatientswithT2D,HTNandAlbuminuriaAtweek30,twiceasmanypatientsreturnedtonormalalbuminuriawithvalsartan640mgvs.160mgDIOVAN160mg

(n=130)DIOVAN320mg

(n=130)DIOVAN640mg

(n=131)*P<0.05vs.160mg;Normoalbuminuria=<20μg/min

ChangesfrombaselineinUAERintheoverallpopulationandinpatientsachievingBP<130/80mmHgDIOVANprovidespowerfulsystolicBPreductionsAlldosesofDIOVANreducedBPsignificantlyfrombaseline(p<0.001).Total%ofpatientswithaddedotheranti-hypertensivemedicationfromweek6toweek30:160mg(41%);320mg(33%);640mg(26%).DIOVANprovidespowerfuldiastolicBPreductions*p=0.05vs.320mggroup有效減少蛋白尿的新策略HirschS.CurrentopinioninNephrology2006.15:473使用ACEI和ARB且兩者之間可以互換、可以考慮ACEI聯(lián)合ARB使用增加ACEI(orARB)的劑量到靶劑量（如：洛汀新20mg/d)以獲得更好的療效和血壓的降低首選組織親和力高的ACEI降脂藥物限制蛋白的攝入局部RAS是局部組織產(chǎn)生，并直接作用于產(chǎn)生的部位或其鄰近組織。腎組織中的AngⅡ水平大約較循環(huán)中高3～5倍，而腎間質(zhì)中ACE活力或AngⅡ水平則可較血中高達60～80倍，甚至達800～1000倍。間質(zhì)中極高濃度的AngⅡ不僅充分說明其由局部產(chǎn)生，同時還說明其在腎臟局部功能調(diào)節(jié)上處于十分重要的地位。糖尿病腎臟局部RAS特別興奮，進而在DN發(fā)病中起到重要作用。腎局部RAS狀態(tài)RAS阻斷劑目前被證實能有效延緩CKD進展；ACEI和ARB目前廣泛應(yīng)用于高血壓或正常血壓CKD患者，；但無論是否有糖尿病都不能完全阻止CKD進展挑戰(zhàn)RASIs在CKD中的應(yīng)用ZhangX,HouFF,ClineseMedicalJouranal2007;120:243-245

尋求改善預(yù)后的最佳的治療策略TheRAASisInvolvedThroughouttheCVContinuumGlomerular

vasoconstrictionInflammationFibrosisSodiumreabsorptionKidneyHypertrophyFibrosisHeartHyperplasiahypertrophyInflammationOxidationFibrosisVasoconstrictionVesselsFeedbackloopAT1receptorReninAngIAngiotensinogenAngIIBiologicaleffectsACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.

inJAmSocNephrol2006;1:221–8ACEIsExistingReninSystemblockersraisePRAFeedbackLoopAT1ReceptorReninAngIAngiotensinogenAngIIBiologicaleffectsACENonACEpathwaysARBsACEIsPRAAdaptedfrom:Müller&Luft.2006DRIsactatthepointofactivationoftheReninSystemandneutralizetheriseinPRAinducedbyACEIsandARBsFeedbackLoopAT1ReceptorReninAngIAngiotensinogenAngIIDirectrenininhibitorBiologicaleffectsACENonACEpathwaysPRAARBsACEIsA