脂代謝與腸道菌群的相互作用機(jī)制

脂代謝與腸道菌群的相互作用機(jī)制

隨著人們生活水平的提高和物質(zhì)生活的豐富，導(dǎo)致脂代謝紊亂的疾病，如血脂、肥胖和脂肪酸。臨床上，許多患有脂代謝紊亂的患者同時(shí)出現(xiàn)腹部、腹瀉、惡心和其他副作用。許多患有功能障礙的患者也出現(xiàn)了脂代謝紊亂，如糖尿病、血脂和肝疾病。近年來(lái),許多研究表明腸道菌群中的腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等多種菌屬與脂代謝有著密切的關(guān)系,而脂代謝的異常會(huì)直接影響腸道菌群的數(shù)量和分布。為更好地預(yù)防和治療脂代謝相關(guān)的疾病,明確脂代謝與腸道菌群之間的關(guān)系及相互影響則至關(guān)重要。1腸道菌群的發(fā)生與分布脂類(lèi)分為三酰甘油(脂肪)及類(lèi)脂兩大類(lèi),類(lèi)脂包括膽固醇及酯、磷脂、糖脂等。脂代謝是指經(jīng)各種脂或酯酶及膽汁酸鹽的共同作用,脂類(lèi)被水解為甘油、脂酸及一些不完全水解產(chǎn)物,主要在空腸被吸收進(jìn)入血液循環(huán),吸收的長(zhǎng)鏈脂酸及甘油則在小腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)再合成為脂肪,形成乳糜微粒后經(jīng)淋巴進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。臨床上所說(shuō)的血脂指的是血漿中所含的脂類(lèi),它的組成包括三酰甘油、膽固醇、磷脂、酯及非酯化脂肪酸等,血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合,以脂蛋白的形式而運(yùn)輸。三酰甘油是機(jī)體儲(chǔ)存能量的主要形式,三酰甘油水解產(chǎn)生甘油和脂酸,甘油活化、脫氫,轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岫u丙酮后,循糖的代謝途徑代謝,脂酸則在肝、肌、心等組織中分解氧化,釋出大量能量,以腺嘌呤核苷三磷酸形式供機(jī)體利用。腸道內(nèi)的菌群是一個(gè)巨大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),一個(gè)健康成人的胃腸道內(nèi)大約有1014個(gè)細(xì)菌寄居,包括30屬500種,大致分為需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌,以厭氧菌為主,其中正常菌群為類(lèi)桿菌、腸球菌、大腸埃希菌和乳桿菌等,占總數(shù)的90%以上,尚有少數(shù)過(guò)路菌,如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、副大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、白色念珠菌等。在腸道的不同部位,菌群的種類(lèi)與數(shù)量有較大的差異。胃內(nèi)細(xì)菌濃度<103CFU/mL,主要是革蘭陽(yáng)性需氧菌。近端小腸的菌叢與胃內(nèi)相近,但常能分離出大腸埃希菌和厭氧菌,遠(yuǎn)段回腸厭氧菌的數(shù)量開(kāi)始超過(guò)需氧菌,其中大腸埃希菌恒定存在,厭氧菌,如類(lèi)桿菌屬、雙歧桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬,都有相當(dāng)數(shù)量。在回盲瓣的遠(yuǎn)側(cè),細(xì)菌濃度急劇上升,結(jié)腸細(xì)菌濃度高達(dá)1011~1012CFU/mL,細(xì)菌總量幾乎占糞便干重的1/3。其中厭氧菌達(dá)需氧菌的103~104倍。主要菌種為糞桿菌屬、雙歧桿菌屬和真桿菌屬。腸道正常菌群對(duì)宿主有消化、吸收、營(yíng)養(yǎng)、生物拮抗等生理作用,具體來(lái)說(shuō)大致包括菌群之間生物的拮抗作用、免疫作用、排毒作用、抗腫瘤作用、抗衰老作用等。腸道菌群通過(guò)以上機(jī)制參與人體的生理、生化、病理過(guò)程,與人體形成了相互依存、相互受益、相互協(xié)調(diào)又相互制約的動(dòng)態(tài)平衡,對(duì)人體正常消化功能起重要作用。2脂代謝紊亂發(fā)生的原因脂代謝紊亂是指先天性或獲得性因素造成的血液及其他組織器官中脂質(zhì)(脂類(lèi))及其代謝產(chǎn)物質(zhì)和量的異常,臨床上常見(jiàn)的疾病有高脂蛋白血癥、肥胖癥、酮癥酸中毒、脂肪肝和新生兒硬腫癥等。而具有這些臨床癥狀的人群,多數(shù)會(huì)有功能性消化不良的癥狀,但通過(guò)相關(guān)輔助檢查卻并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的器質(zhì)性病變,而運(yùn)用以嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌為代表的益生菌治療脂代謝紊亂相關(guān)的功能性消化不良,能使癥狀緩解,取得了很好的療效。近年來(lái),越來(lái)越多的相關(guān)研究闡明了脂代謝紊亂對(duì)腸道菌群的影響。針對(duì)脂代謝紊亂對(duì)各種腸道菌群的具體影響,王芳等分別用高脂飼料、正常飼料連續(xù)喂飼大鼠20d,并分別測(cè)定大鼠血中三酰甘油、總膽固醇水平及腸道中腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量,結(jié)果表明血中三酰甘油、總膽固醇水平明顯增高的大鼠,其腸道內(nèi)腸桿菌數(shù)目增多,而雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌的數(shù)目減少,擬桿菌則呈現(xiàn)“先升后降”的變化趨勢(shì)。究其原因,高脂血癥時(shí),腸道中環(huán)境(如理化性質(zhì)及物質(zhì)結(jié)構(gòu)等)隨之發(fā)生改變,這種改變會(huì)影響菌群的新陳代謝及生長(zhǎng)繁殖,使雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等的數(shù)量明顯減少,而腸桿菌受環(huán)境變化影響較小,數(shù)量保持穩(wěn)定,則相對(duì)增多,從而出現(xiàn)菌群失調(diào)。有學(xué)者推測(cè),脂代謝紊亂對(duì)于小腸和大腸腸道菌群的影響程度應(yīng)該是有區(qū)別的。眾所周知,脂類(lèi)消化吸收的主要部位在小腸,故認(rèn)為脂代謝的異常首先應(yīng)引起小腸菌群的變化,但任婷婷等的實(shí)驗(yàn)卻并不支持這一結(jié)論。他們分別用高脂飼料和普通飼料喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的SD大鼠,在形成高脂血癥模型后,分別取大鼠糞便及小腸內(nèi)容物進(jìn)行菌群分析,發(fā)現(xiàn)高脂血癥的大鼠糞便中的腸道菌群發(fā)生明顯改變,如前所述,乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌的數(shù)量明顯減少,擬桿菌則呈現(xiàn)“先增后降”的趨勢(shì),但小腸菌群與正常對(duì)照組相比卻無(wú)明顯差異。故由此可推論,高脂飲食對(duì)小腸菌群的影響至少在短期內(nèi),弱于大腸菌群。推測(cè)其原因,可能由于小腸中富含營(yíng)養(yǎng),可提供給菌群的營(yíng)養(yǎng)成分較充足,且大部分細(xì)菌依靠膽鹽水解酶水解結(jié)合膽鹽,并對(duì)分離下來(lái)的甘氨酸、牛磺酸加以利用,從而生長(zhǎng)繁殖,故受食物結(jié)構(gòu)的影響較小。而大腸中的營(yíng)養(yǎng)成分主要為未被小腸消化吸收的碳水化合物,提供給菌群的養(yǎng)分相對(duì)較少,因此大腸微生態(tài)系統(tǒng)受飲食結(jié)構(gòu)的影響較大且持久,進(jìn)一步深究其原因主要為食物中的脂類(lèi)增多,使大腸菌群的養(yǎng)料來(lái)源減少、生存環(huán)境惡化;此外脂代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生部分可損害腸黏膜屏障的副產(chǎn)物,如次級(jí)膽酸、硫化氫等,導(dǎo)致黏膜產(chǎn)生炎性反應(yīng)等不良變化,破壞菌群賴以生存的微環(huán)境。脂代謝紊亂所導(dǎo)致的疾病中,肥胖癥的發(fā)病率逐年上升。劉雪姬等用高脂飼料喂養(yǎng)健康小鼠,并與喂養(yǎng)普通飼料的正常組作對(duì)照,實(shí)驗(yàn)期間每周對(duì)小鼠腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,結(jié)果表明高脂組小鼠呈明顯肥胖態(tài),且腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌及腸球菌數(shù)量明顯降低,而腸桿菌數(shù)量呈上升趨勢(shì)。故可推測(cè)高脂飲食所引發(fā)的營(yíng)養(yǎng)性肥胖者體內(nèi)存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象,考慮其原因?yàn)?腸道菌群的改變破壞腸黏膜屏障,使得腸壁通透性增加,腸道中更多內(nèi)毒素進(jìn)入腸壁血管中,使血液中的內(nèi)毒素水平升高,促進(jìn)炎性因子的產(chǎn)生,引發(fā)患者體內(nèi)慢性低度炎癥。而B(niǎo)?ckhed等進(jìn)一步的研究證明,脂肪的蓄積與腸道中擬桿菌的增多有直接關(guān)系。他們認(rèn)為擬桿菌對(duì)于腸道內(nèi)環(huán)境的變化更加敏感,其數(shù)量的變化一方面促進(jìn)腸道消化吸收植物中的多糖,另一方面可抑制體內(nèi)fiaf(fasting-inducedadipocytefactor)酶的產(chǎn)生,使得脂蛋白酶的活性提高,降低骨骼肌中脂肪酸的氧化,從而導(dǎo)致脂肪積累,形成肥胖態(tài)。腸道其余菌群也可發(fā)酵多糖和膳食纖維,產(chǎn)物短鏈脂肪酸主要被腸上皮細(xì)胞吸收,增加體內(nèi)能量的儲(chǔ)備,同時(shí)短鏈脂肪酸可通過(guò)門(mén)脈循環(huán)進(jìn)入肝臟,經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槿８视?使血脂水平升高,促進(jìn)脂肪的積累。3腸道菌群失調(diào)的機(jī)制正常的腸道菌群對(duì)于維持脂代謝的平衡有重要作用。Sharpe等曾做過(guò)發(fā)酵乳制品對(duì)膽固醇濃度影響的研究,發(fā)現(xiàn)運(yùn)用發(fā)酵乳制品后整個(gè)腸道中的菌群均可受到影響,血清膽固醇隨之降低,且混合菌種比單一菌種降低膽固醇效果好,由此推測(cè)細(xì)菌濃度與降低膽固醇密切相關(guān)。我國(guó)亦有學(xué)者進(jìn)行此類(lèi)研究,付曉麗等研究證實(shí),糞球菌DM891129對(duì)于血清中的膽固醇有明顯降低作用,但對(duì)于其具體機(jī)制尚不明確。有關(guān)菌株降低膽固醇的體外實(shí)驗(yàn)證明,乳酸桿菌和雙歧桿菌具有膽鹽水解酶,能水解結(jié)合膽鹽,吸收培養(yǎng)基中的膽固醇,但膽固醇的減少并非被吸收,而是由于與水解后的游離膽鹽的共沉淀作用,且這種作用僅在酸性環(huán)境中發(fā)生。而人體腸道內(nèi)環(huán)境為中性或偏堿,此機(jī)制在人體內(nèi)發(fā)揮降膽固醇作用的可能性不大,故根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)菌群在體內(nèi)降膽固醇的機(jī)制如下:腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌屬可產(chǎn)生結(jié)合膽鹽水解酶,此酶可將結(jié)合膽鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x膽鹽,疏水性增加,故被重吸收進(jìn)入腸肝循環(huán)的量明顯減少,大部分通過(guò)糞便排出體外;而肝臟為保證正常的脂肪消化,會(huì)更多地利用血清膽固醇重新合成膽汁酸,從而使血清中膽固醇更多地被轉(zhuǎn)化,實(shí)現(xiàn)降血脂的作用。因此,雙歧桿菌、乳酸桿菌等數(shù)量的減少可以削弱血中膽固醇被轉(zhuǎn)化利用的過(guò)程,使血脂升高。王玉玲等分別用蒙脫石散及蒙脫石散聯(lián)合雙歧桿菌活菌膠囊治療功能性消化不良患者,結(jié)果顯示聯(lián)用蒙脫石散劑及雙歧桿菌活菌膠囊的患者療效較好,癥狀得到明顯改善,故據(jù)此推測(cè)功能性消化不良的患者體內(nèi)發(fā)生腸道菌群失調(diào),導(dǎo)致大腸內(nèi)菌群上移至小腸定植,即定位轉(zhuǎn)移,使本應(yīng)在大腸中進(jìn)行的生成游離膽汁酸的過(guò)程在小腸中進(jìn)行,則出現(xiàn)游離膽汁酸多量滯留于小腸內(nèi),影響甘油單酯和脂肪酸的吸收,從而導(dǎo)致腹瀉;而脂代謝紊亂與腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切,且可直接導(dǎo)致過(guò)多游離膽鹽滯留于小腸,加之腸脂肪酸被腸菌羥化,刺激結(jié)腸分泌大量液體,而致腹瀉加重,長(zhǎng)期的腹瀉又可進(jìn)一步加重腸道菌群失調(diào),如此形成惡性循環(huán),使患者一系列功能性消化不良的癥狀加重。以上理論和實(shí)踐研究表明,脂代謝紊亂導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的同時(shí),菌群失調(diào)可進(jìn)一步加重脂代謝紊亂。4脂代謝混亂與腸道菌群失調(diào)目前無(wú)論是體外實(shí)驗(yàn)還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí),脂代謝紊亂可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),而腸道菌群失調(diào)又可進(jìn)一步加重脂代謝紊亂。這就為臨床上高脂血癥、脂肪肝、肥胖癥等脂代謝相關(guān)疾病的治療提供了理論基礎(chǔ),讓更多的人了解到在治療脂代謝紊亂的同時(shí),適當(dāng)?shù)卣{(diào)整腸道菌群,才更有利于相關(guān)疾病的治療。盡管目前人們對(duì)于脂代謝紊亂與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系已有認(rèn)識(shí),但仍有許多問(wèn)題亟待解決。目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,其結(jié)論還有待于進(jìn)一步推廣及證實(shí),到應(yīng)用于臨床的診斷及治療還有較大距離;目