雙相譜系障礙的研究進展

雙相譜系障礙的研究進展

雙相障礙是指臨床上存在于躁動不安和輕度易怒和抑郁發(fā)作的心境障礙。與抑郁障礙相比,雙相障礙的臨床表現(xiàn)更復雜,治療更困難,預后更差,自殺風險更大。因此,長期以來,雙相障礙一直受到各國精神衛(wèi)生工作者的高度重視和廣泛關(guān)注,然而,我國的現(xiàn)狀相對較為滯后,需奮起直追。1雙相障礙的臨床現(xiàn)狀以往普遍認為雙相障礙患病率約為1.5%,然而隨著雙相譜系障礙概念日益獲得精神科醫(yī)師的認可,除傳統(tǒng)意義上雙相障礙I型和II型外,有學者提出“軟雙相”和“閾下雙相障礙”概念,甚至情緒不穩(wěn)或煩躁等亦被歸入雙相譜系障礙,因此有學者認為雙相障礙患病率高達6%左右。認識不一、理解有異,造成了雙相障礙識別、診斷、歸類方面眾說紛紜的混亂狀態(tài)。最近,美國一項流行病學研究報告雙相障礙I型、II型和閾下雙相障礙的終生患病率依次是1.0%、1.1%和2.4%,12個月患病率分別為0.6%、0.8%和1.4%。另一項中國香港地區(qū)流行病學研究報告雙相障礙I型、II型和軟雙相的終生患病率依次是2.2%、2.2%和10.7%,12個月患病率分別為1.4%、0.5%和1.8%。晚近,我國4省市流行病學調(diào)查結(jié)果顯示I型、II型雙相障礙的月患病率依次是0.1%和0.03%,顯著高于1992進行的全國7地區(qū)流行病學調(diào)查所揭示心境障礙現(xiàn)患病率(0.52‰)。由此可見,盡管有關(guān)雙相譜系障礙(廣義雙相障礙)的內(nèi)涵不斷演變,學界對此所存在的爭論也從未間斷,但都認同雙相障礙的患病率遠高于既往判斷,而就診患者中雙相障礙普遍存在已是不爭的事實。20世紀70年代以后,Akiskal等在分析雙相障礙臨床現(xiàn)象并結(jié)合診治情況指出“雙相障礙、尤其是雙相抑郁大多被臨床醫(yī)生所忽略”。這一觀點逐漸引起學界重視,并引導對該疾病概念和有關(guān)診斷標準進行修正,臨床醫(yī)生對雙相障礙的診斷水平也有了很大的提高。但不可否認的是,目前就全球范圍而言,雙相障礙的識別率和治療率依然較低。歐洲國家和美國的資料顯示,首次出現(xiàn)肯定的雙相障礙臨床癥狀后,平均要經(jīng)過8年才能得到確診;現(xiàn)癥雙相障礙患者中,69%曾被誤診為單相抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、人格障礙和物質(zhì)依賴/濫用等。雙相障礙患者接受治療的情況也不能令人滿意。美國1994年的數(shù)據(jù)顯示:雙相障礙患者發(fā)病后要經(jīng)過平均10年才能得到首次治療,50%以上的現(xiàn)癥患者在長達5年以上的時期內(nèi)未接受過治療,其中36%甚至長達10年以上未接受治療。從雙相障礙所致疾病負擔來看,世界衛(wèi)生組織(WHO,1993)傷殘調(diào)整生命年(DisabilityAdjustedLifeYears,DALY)減少最多的前10位疾病中,精神疾病占5項,雙相障礙列第3位;中國的數(shù)據(jù)顯示DALY減少超過1%的前25位疾病中雙相列13位。鑒于此臨床現(xiàn)狀,20世紀90年代,世界衛(wèi)生組織發(fā)起在全球綜合醫(yī)院及基層醫(yī)療機構(gòu)中普及精神衛(wèi)生知識,其中一個工作重點就是心境障礙。20世紀90年代后期,我國也開始在精神科?？漆t(yī)院及綜合醫(yī)院開展了旨在提高雙相障礙診斷水平和推動規(guī)范化治療的工作,診斷和治療水平有了一定的提高,但與國際水準和現(xiàn)實需要相比較還存在相當大的距離。2雙相障礙的臨床社會學分析2.1抑郁發(fā)作的危險因素躁狂發(fā)作被疏漏,尤其是輕躁狂未被正確識別是造成雙相障礙漏診或誤診的主要原因之一。但是由于多數(shù)雙相障礙患者以抑郁首發(fā),從首發(fā)抑郁發(fā)作中盡早預測雙相障礙也是有效避免誤診的重要手段。有學者對此提出“軟雙相”概念。軟雙相是指目前為抑郁發(fā)作,且過去的確沒有躁狂或輕躁狂發(fā)作,但具備某些特征的抑郁障礙,這些特征可以預測今后躁狂或輕躁狂發(fā)作,可以說是“抑郁”演變成雙相障礙的過渡概念,亦被稱為“假單相”。在單相抑郁患者中軟雙相約占10.7%~28.4%?，F(xiàn)有研究提示軟雙相有諸多的危險因素,如女性,發(fā)病年齡比較早(一般在25歲以前,甚至為10多歲),有精力旺盛氣質(zhì)、環(huán)性情感氣質(zhì)以及邊緣性人格障礙,有雙相障礙、自殺、邊緣性人格障礙等家族史,病程發(fā)作較頻繁,晨重夜輕等生物節(jié)律性更明顯,抑郁發(fā)作表現(xiàn)混合性、非典型或激越性等。結(jié)合這些特征,有學者提出了軟雙相的“診斷標準”:A至少有一次抑郁發(fā)作。B無自發(fā)性輕躁狂或躁狂發(fā)作。C以下2項之一,加上D項目中至少2條;或者以下2項都存在,加D項目中1條:①一級親屬中有雙相障礙的家族史;②抗抑郁藥物引起過輕躁狂或躁狂發(fā)作。D如果沒有C項目,以下9條項目中至少有6條:①“精力旺盛”性氣質(zhì);②目前的抑郁發(fā)作嚴重程度大于3分(嚴重);③每次短暫的抑郁發(fā)作時間少于3個月;④非典型抑郁發(fā)作;⑤精神病性抑郁發(fā)作;⑥抑郁發(fā)作的首發(fā)年齡小于25歲;⑦產(chǎn)后抑郁;⑧抗抑郁藥物療效逐漸減弱(wear-off);⑨3種以上的抗抑郁藥物治療無效。2.2輕狂狂發(fā)作的成功率高,是一個復雜的臨床表現(xiàn)雙相障礙患者中常見輕躁狂(hypomania)發(fā)作,尤其在雙相Ⅱ型障礙患者中,76%的患者有輕躁狂表現(xiàn);但是多數(shù)患者認為它是一種正常情緒,而拒絕尋求醫(yī)學幫助。相關(guān)研究指出,輕躁狂發(fā)作可表現(xiàn)出不同的臨床癥狀,而非千篇一律。部分患者的主要癥狀為:睡眠少、動力足、精力旺,非常自信,工作動機增強,社會活動增多,體力活動增多,計劃多、想法多,不害羞、不壓抑,比平常話多,極端高興的心境、過度樂觀,玩笑和打鬧多、笑聲多,思路快;而另外一些患者則可見:旅行多、開車魯莽,花錢多和/或亂購物,愚蠢的商業(yè)行為或投資,好沖動、不耐心,注意力容易被轉(zhuǎn)移,性欲增強、對性的興趣增加,喝咖啡和吸煙增多,飲酒增多和吸毒等。后者或許相對容易被其生活密切接觸者及時發(fā)現(xiàn),但前者則往往為患者本人及其家人所否認或忽略。輕躁狂發(fā)作的病程到底多長一直是一個充滿爭議的話題,我國的中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)、WHO的疾病及有關(guān)健康問題的國際分類第10版(ICD-10)以及美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)中分別劃定為1周,數(shù)天和4d。但眾多臨床觀察表明:大多輕躁狂發(fā)作只持續(xù)1~3d。為此,加拿大心境和焦慮治療指導組(CanadianNetworkforMoodandAnxietyTreatments,CANMAT)和國際雙相障礙學會(InternationalSocietyforBipolarDisorders,ISBD)建議將來在DSM-5中采用2d作為輕躁狂發(fā)作的病程標準。2.3雙相抑郁治療的容易導致患者缺少明確的不良反應和抗抑郁劑正確診斷雙相抑郁障礙是合理治療的前提。換言之,在給予針對抑郁癥狀的治療前,臨床醫(yī)生必須鑒別患者的抑郁發(fā)作是單相抑郁癥還是雙相抑郁障礙,二者的治療方案及預后轉(zhuǎn)歸存在明顯差異。不過,有時抑郁發(fā)作患者并不能提供明確的躁狂/輕躁狂發(fā)作史,但是具有首次發(fā)病年齡早(25歲或更早前起病)、雙相障礙家族史、抑郁發(fā)作突然且發(fā)作次數(shù)在5次以上、心境不穩(wěn)定、易激惹、激越、思維擁擠、注意力不集中、睡眠和體重增加等人口學與臨床特征時,臨床醫(yī)生需要考慮雙相抑郁的可能,特別是當患者接受抗抑郁劑治療效果不佳(通常判定為難治性抑郁癥)甚至轉(zhuǎn)為躁狂/輕躁狂時,采取雙相抑郁障礙的治療方案也許是更佳選擇。雙相抑郁障礙與單相抑郁癥主要鑒別點見表1,每項特征對雙相抑郁障礙的預測價值以及究竟需要多少個指征才能明確診斷,仍需要進一步深入研究和臨床檢驗。2.4焦慮障礙共病治療的臨床研究和未來展望2.4.1雙相障礙共病焦慮障礙美國共病調(diào)查(NationalComorbiditySurveyReplication,NCS-R)結(jié)果提示74.9%雙相障礙患者終生共病焦慮障礙,雙相I型、II型和閾下雙相終生共病率依次是86.7%、89.2%和63.1%。雙相障礙系統(tǒng)增效治療研究(TreatmentEnhancementProgramforBipolarDisorder,STEP-BD)中50%以上入組患者共病焦慮障礙,這些患者發(fā)病年齡較早、恢復可能性下降、社會功能與生活質(zhì)量較差、緩解時間較短并更容易發(fā)生自殺。因此,雙相障礙共病焦慮障礙需要引起臨床更多關(guān)注,尤其是重視識別與監(jiān)測自殺,有效處理焦慮癥狀可以減輕雙相障礙嚴重程度,提高臨床療效和降低自殺風險。眾所周知,抗抑郁劑已成為焦慮障礙治療的一線藥物,但是由于可能誘發(fā)躁狂或?qū)е虏∏椴▌?在雙相障礙患者中使用受到嚴格限制。苯二氮卓艸艸類藥物雖然作為某些類型焦慮障礙治療的二線藥物,但是因為潛在物質(zhì)濫用或依賴風險,降低治療依從性等,也不被推薦使用。心境穩(wěn)定劑和新型抗精神病藥物對于雙相障礙與焦慮障礙共病的療效與安全性有待研究驗證。已有研究提示奧氮平和喹硫平可以改善雙相抑郁患者的焦慮癥狀。此外,心理社會干預的整體與長期效果亦值得深入研究。2.4.2雙相障礙共病物質(zhì)使用障礙NCS-R顯示雙相障礙患者共病物質(zhì)使用障礙的比例高達42.3%。另一項美國酒精與相關(guān)疾病的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示,與無酒精使用障礙患者相比,共病酒精使用障礙的雙相障礙患者自殺企圖風險明顯增加(OR=2.25;95%CI=1.61~3.14),并且更可能共病尼古丁依賴和藥物使用障礙。共病物質(zhì)使用障礙也會導致雙相障礙患者的治療結(jié)局產(chǎn)生不良影響,譬如治療不依從性增加、發(fā)作和住院更頻繁、低緩解率和生活質(zhì)量下降等。STEP-BD研究證實共病物質(zhì)使用障礙的雙相障礙患者更容易從抑郁發(fā)作轉(zhuǎn)相至躁狂、輕躁狂或混合發(fā)作。由于共病物質(zhì)使用障礙患者對于鋰鹽或/和丙戊酸鹽等心境穩(wěn)定劑治療反應不理想,更加有效的治療藥物或方案有待臨床研究驗證。2.4.3雙相障礙共病代謝綜合征雙相障礙患者的代謝綜合征患病率是普通人群的1.6~2.0倍,流行病學調(diào)查提示代謝異常導致雙相障礙標準化死亡率提高1.9~2.1倍,代謝綜合征也會增加疾病的嚴重程度和自殺風險。雙相障礙患者發(fā)生代謝綜合征的可能原因是不良的生活方式、藥物引起體重增加以及共同的病理機制,后者包括遺傳因素、胰島素抵抗和異常激活的免疫炎癥信號傳導級聯(lián)等。既往隨訪研究結(jié)果提示抑郁癥狀可以獨立地預測代謝綜合征發(fā)生,最近一項7年隨訪研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征反過來也可以預測抑郁癥狀出現(xiàn),因此代謝綜合征與抑郁癥(癥狀)為雙向作用。據(jù)此推測,治療代謝綜合征的藥物也許能夠有效緩解雙相障礙的抑郁癥狀,故國外已有學者嘗試將胰島素增敏劑吡格列酮或羅格列酮應用于治療雙相障礙共病代謝綜合或胰島素抵抗,療效與安全性有待深入探究。3雙相型的概念CCMD-3與ICD-10中雙相障礙的診斷分類基本一致,DSM-Ⅳ與CCMD-3、ICD-10相比差異在于雙相障礙被分為Ⅰ型和Ⅱ型。雙相I型(BP-Ⅰ)指有一次或多次躁狂發(fā)作或混合發(fā)作,即界定BP-Ⅰ的要點是躁狂發(fā)作,而不是輕躁狂;雙相Ⅱ型(BP-Ⅱ)指有一次或多次輕躁狂發(fā)作,無躁狂發(fā)作,但有抑郁發(fā)作,如以后出現(xiàn)躁狂發(fā)作則診斷應改為BP-Ⅰ。隨著雙相障礙臨床研究深入,學者們先后提出雙相Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型概念,雙相III型是情緒高昂和環(huán)性情緒的個體應用抗抑郁藥物治療時輕躁狂發(fā)作,雙相Ⅳ型為具備心境“上下式波動”素質(zhì)者,雙相Ⅴ型指有雙相障礙家族史陽性。此外,邊緣性人格障礙與雙相障礙尤其是雙相抑郁關(guān)系密切,有學者提出雙相抑郁的邊緣性人格障礙亞型4雙相障礙的治療迄今為止,雙相障礙急性期治療效果尚不能令人滿意,尤其是雙相抑郁發(fā)作治療是相當棘手的問題;雙相障礙復發(fā)的預防并未引起臨床醫(yī)生足夠重視,愈來愈多研究顯示藥物預防復發(fā)的有效性和必要性,但這些藥物對于預防躁狂與抑郁發(fā)作的有效程度存在差異。雖然循證醫(yī)學證據(jù)正在推動雙相障礙臨床治療指南不斷更新,鋰鹽、拉莫三嗪、喹硫平、奧氮平加選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,SSRI)類抗抑郁劑、鋰鹽或丙戊酸鹽加SSRI或安非他酮仍是雙相抑郁治療的一線選擇;最新研究數(shù)據(jù)也支持喹硫平單藥或增效治療預防躁狂或抑郁發(fā)作,阿立哌唑單藥治療預防躁狂發(fā)作,利培酮長效針劑單藥或增效治療、齊拉西酮增效治療用于預防心境發(fā)作。今后雙相障礙研究應該多方合作建立充足的患者樣本庫,詳細地收集患者的臨床資料(包括社會人