重癥患者侵襲性真菌感染診療指南

重癥患者侵襲性真菌感染診療指南(轉(zhuǎn)載)（.03.07）重癥患者侵襲性真菌感染診療指南重癥加強(qiáng)治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的高發(fā)人群，并且IFI日益成為造成ICU患者死亡的重要病因之一。為使重癥醫(yī)學(xué)工作者對IFI有一種全方面、系統(tǒng)的認(rèn)識，方便指導(dǎo)和規(guī)范我國ICU醫(yī)生的醫(yī)療實踐，中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會組織有關(guān)專家，根據(jù)近年來國內(nèi)外研究進(jìn)展和臨床實踐，制訂出《重癥患者侵襲性真菌感染診療和治療指南》。咸陽215醫(yī)院神經(jīng)外科謝國強(qiáng)一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（一）ICU患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率在過去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不停增加，約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見的病原菌，分別占91.4%和5.9%。在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位。研究顯示，器官移植受者真菌感染的發(fā)病率為20%～40%，而艾滋病患者發(fā)生真菌感染的可能性高達(dá)90%。盡管抗真菌的非藥品治療方法越來越受到重視，并且不停有新的抗真菌藥品問世，但I(xiàn)FI的發(fā)病率仍有明顯升高的趨勢。（二）ICU患者侵襲性真菌感染的重要病原菌ICU患者IFI的病原菌重要涉及念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌為主，其中白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)。但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐步增加。侵襲性曲霉感染的發(fā)生率也在逐步上升,占全部IFI的5.9%～12%。曲霉多存在于潮濕陰暗且缺少通風(fēng)的環(huán)境中，其孢子飄浮于空氣中而易于被病人吸入。曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉較少見。另外賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所增加。（三）ICU患者侵襲性真菌感染的病死率ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者。侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%，而念珠菌血癥的粗病死率甚至高達(dá)40%～75%，其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念珠菌等其它念珠菌。盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發(fā)生率低，但其病死率高，是免疫功效克制患者死亡的重要因素。（四）ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素在ICU中，IFI除了可發(fā)生于存在免疫克制基礎(chǔ)疾病或接受免疫克制治療的患者，更多的則是發(fā)生在之前沒有免疫克制基礎(chǔ)疾病的重癥患者，這與疾病本身或治療等因素造成的免疫麻痹/免疫功效紊亂有關(guān)。與其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特點是其解剖生理屏障完整性的破壞。ICU患者往往帶有多個體腔和血管內(nèi)的插管，且消化道難以正常運用，較其它患者含有更多的皮膚、粘膜等解剖生理屏障損害，因此使得正常定植于體表皮膚和體腔粘膜表面的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織和血液。ICU患者IFI的高危因素重要涉及：①ICU患者病情危重且復(fù)雜；②侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應(yīng)用；③應(yīng)用廣譜抗菌藥品；④常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾??；⑤皮質(zhì)激素和免疫克制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用；⑥器官移植廣泛開展；⑦腫瘤化療/放療、HIV感染等造成患者免疫功效低下；⑧ICU診治手段不停提高，使重癥患者生存時間和ICU住院時間延長

。二、IFI常見病原真菌的特點引發(fā)IFI的病原體可分為兩類：真性致病菌和條件致病菌。前者僅由少數(shù)致病菌構(gòu)成，重要涉及組織胞漿菌和球孢子菌，它們可侵入正常宿主，也常在免疫功效低下病人中引發(fā)疾病。在免疫功效受損的病人中，由真性致病菌所致的感染常為致命性的。條件致病菌重要涉及念珠菌和曲霉，多侵犯免疫功效受損的宿主。念珠菌、曲霉、隱球菌和毛霉是最常見引發(fā)IFI的病原菌。（一）致病性念珠菌念珠菌是最常見的一類條件致病菌，常見的致病性念珠菌（假絲酵母菌）有：白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。

念珠菌培養(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。顯微鏡下，除光滑念珠菌外，大部分念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實驗室鑒別特性。念珠菌廣泛存在于自然界中，大多無致病性。作為人體的正常菌群，只有在機(jī)體防御機(jī)制受損時才會引發(fā)疾病。其毒力由多個因素決定，涉及念珠菌與組織的黏附性、念珠菌酵母相-菌絲相的雙相性等，同時念珠菌感染與機(jī)體防御功效親密有關(guān)。（二）致病性曲霉曲霉為條件致病菌，致病性曲霉的種群重要涉及煙曲霉、黃曲霉和土曲霉等。曲霉的鑒定重要還是依賴形態(tài)學(xué)特性：普通以菌落形態(tài)和分生孢子頭的顏色進(jìn)行群的劃分；然后以分生孢子的形態(tài)、顏色，產(chǎn)孢構(gòu)造的數(shù)目，頂囊的形態(tài)以及有性孢子的形態(tài)等進(jìn)行種的鑒定。強(qiáng)調(diào)培養(yǎng)條件的原則化，慣用的培養(yǎng)基為察氏瓊脂或察氏酵母浸膏瓊脂。曲霉孢子約2～5μm大小，易在空氣中懸浮。吸入孢子后可引發(fā)曲霉病，肺和鼻竇最易受累，根據(jù)宿主的免疫狀態(tài)可產(chǎn)生多個不同的臨床類型。在免疫功效正常個體，曲霉可成為過敏原或引發(fā)肺或鼻竇的限局性感染；在免疫功效嚴(yán)重受損患者，曲霉可在肺部或鼻竇處大量生長，然后播散至身體其它器官。（三）致病性隱球菌隱球菌屬中新生隱球菌是最常見的致病菌，它涉及兩個變種，即新生隱球菌新生變種和格特變種。前者廣泛分布于世界各地，常存在于鴿糞等鳥類的排泄物中，幾乎全部的艾滋病患者并發(fā)的隱球菌感染都是由該變種引發(fā)。后者重要分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)，可從桉樹中分離到。

新生隱球菌培養(yǎng)產(chǎn)生奶油色酵母樣菌落，顯微鏡下可見到球形或橢圓形酵母細(xì)胞，直徑2～5μm，第一代培養(yǎng)物有時可見小的莢膜。腦脊液直接涂片，可見到隱球菌的酵母細(xì)胞有較寬的莢膜。

健康人對該菌有免疫力,只有當(dāng)機(jī)體抵抗力減少時，病原菌才易于侵入人體致病。該菌最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引發(fā)嚴(yán)重的肺部病變，其重要感染途徑為呼吸道。隱球菌病好發(fā)于艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、器官移植等患者。（四）雙相真菌雙相真菌是指在人體和37℃條件下產(chǎn)生酵母相，而在27℃條件下產(chǎn)生菌絲相的一類真菌，為原發(fā)性病原真菌。重要涉及申克孢子絲菌、馬內(nèi)菲青霉、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除孢子絲菌病多為皮膚外傷后感染外，其它真菌重要由呼吸道感染，但絕大多數(shù)感染者無癥狀，為自限性疾病，少數(shù)患者可發(fā)展為嚴(yán)重的系統(tǒng)性損害。（五）致病性接合菌接合菌綱涉及毛霉目和蟲霉目。其中毛霉目的致病菌重要涉及毛霉、根霉、根毛霉和犁頭霉。蟲霉目的致病菌有蛙糞霉和耳霉，重要通過微小外傷和昆蟲叮咬而感染。接合菌可引發(fā)接合菌病。毛霉目所致感染最為常見，又稱毛霉病。其發(fā)病有多個易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、白細(xì)胞減少等。大多數(shù)患者通過吸入空氣中毛霉孢子而感染，另首先是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累。（六）卡氏肺孢子菌卡氏肺孢子菌重要引發(fā)肺部感染，稱為卡氏肺孢子蟲肺炎（Pneumocystiscariniipneumonitis，PCP）。重要見于艾滋病和免疫功效受損患者。有關(guān)卡氏肺孢子菌的分類學(xué)地位，迄今仍有爭議。近年來分子生物學(xué)研究顯示卡氏肺孢子菌與真菌有平均60%的相似性,而與原蟲只有20%的相似性，支持卡氏肺孢子菌為真菌的觀點。該菌現(xiàn)在尚不能在體外培養(yǎng)獲得，重要依靠直接涂片六胺銀染色診療。PCR技術(shù)可作為輔助診療手段。三、IFI定義侵襲性真菌感染系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引致組織損害、器官功效障礙和炎癥反映的病理變化及病理生理過程。對于重癥患者侵襲性真菌感染的定義尚無統(tǒng)一定論，危險（宿主）因素，臨床特性以及微生物檢查構(gòu)成了此定義的基礎(chǔ)。四、重癥患者IFI的診療重癥患者IFI的診療分3個級別，即確診、臨床診療、擬診。IFI的診療普通由危險（宿主）因素、臨床特性、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分構(gòu)成。組織病理學(xué)仍是診療的“金原則”。（一）確診IFI1、深部組織感染正常本應(yīng)無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證明有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)（鏡檢/培養(yǎng)或特殊染色）。2、真菌血癥血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染。3、導(dǎo)管有關(guān)性真菌血癥對于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖（長度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計數(shù)>15CFU,或定量培養(yǎng)菌落計數(shù)＞102

CFU，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其它部位的感染可確診。若為隧道式或抗感染導(dǎo)管，有其特殊的定義,可參見對應(yīng)的導(dǎo)管有關(guān)性感染指南。（二）臨床診療IFI最少符合1項危險（宿主）因素，含有可能感染部位的1項重要或2項次要臨床特性，并同時含有最少1項微生物學(xué)檢查的陽性成果。（三）擬診IFI最少符合1項危險（宿主）因素，含有1項微生物學(xué)檢查的陽性成果，或者含有可能感染部位的1項重要或2項次要臨床特性。（四）診療IFI的參考原則1、危險（宿主）因素：（1）無免疫功效克制的基礎(chǔ)疾病的患者，經(jīng)抗生素治療72-96小時仍有發(fā)熱等感染征象，并滿足下列條件之一的屬于高危人群①患者因素：a、老年（不不大于65歲）、營養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、腎功效不全、嚴(yán)重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功效減退或腸麻痹等基礎(chǔ)狀況。b、存在念珠菌定植，特別是多部位定植或某一部位持續(xù)定植。持續(xù)定植指每七天最少有2次在非持續(xù)部位的培養(yǎng)顯示陽性；多部位定植指同時在≥2個部位分離出真菌，即使菌株不同。若有條件，高?；颊?次/周篩查涉及胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭子、直腸拭子5個部位，標(biāo)本進(jìn)行定量培養(yǎng)，計算陽性標(biāo)本所占的比例。當(dāng)定植指數(shù)（CI）≥0.4或校正定植指數(shù)（CCI）≥0.5時故意義。對于CI的診療閾值為口咽/直腸拭子標(biāo)本培養(yǎng)≥1CFU/mL、胃液/尿≥102

CFU/mL、痰≥104CFU/mL；對于CCI則需口咽/直腸拭子標(biāo)本培養(yǎng)≥102

CFU/mL；胃液/尿/痰≥105

CFU/mL。②治療有關(guān)性因素：a、多個侵入性操作：機(jī)械通氣>48小時、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、涉及腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。b、藥品治療：長時間使用3種或3種以上抗菌藥品（特別是廣譜抗生素）、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的激素治療等。c、高危腹部外科手術(shù)：涉及下列狀況：消化道穿孔>24小時、重復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能造成腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。（2）存在免疫功效克制的基礎(chǔ)疾病的患者（如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等），當(dāng)出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿足下列條件之一的屬于高危人群<span="">①存在免疫功效克制的證據(jù)，指有下列狀況之一：a、中性粒細(xì)胞缺少（<0.5×109/L）且持續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超出10天；c、之前30天內(nèi)接受過或正在接受免疫克制治療或放療（口服免疫克制劑>2周或靜脈化療>2個療程）；d、長久應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相稱于強(qiáng)的松0.5mg/kg/d以上>2周）。②高危的實體器官移植受者,如：a、肝移植伴有下列危險因素：再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期（3天內(nèi)）出現(xiàn)真菌定植、較長的手術(shù)時間、腎功效不全、移植后繼發(fā)細(xì)菌感染等。b、心臟移植伴有下列危險因素：再次手術(shù)、CMV感染、移植后需要透析、病區(qū)在2個月內(nèi)曾有其它患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。c、腎移植伴有下列危險因素:年紀(jì)＞40歲、糖尿病、CMV感染、移植后伴細(xì)菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥等。d、肺移植伴有下列危險因素：術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細(xì)菌感染、CMV感染、皮質(zhì)類固醇治療等。③滿足上述在無免疫功效克制的基礎(chǔ)疾病患者中所列的任一條危險因素。2、臨床特性：（1）重要特性：存在對應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)變化的證據(jù)。如：侵襲性肺曲霉感染（IPA）的影像學(xué)特性涉及：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影；光暈征（Halosign）；新月形空氣征(air-crescentsign)；實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。與否出現(xiàn)上述典型影像學(xué)特性，取決于基礎(chǔ)疾病的種類、病程所處的階段、機(jī)體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功效克制的患者可無上述典型的影像學(xué)體現(xiàn)。（2）次要特性：滿足可疑感染部位的對應(yīng)癥狀、體征、最少一項支持感染的實驗室證據(jù)（常規(guī)或生化檢查）三項中的兩項。如：①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的體現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤影。②腹腔：含有彌漫性/局灶性腹膜炎的癥狀或體征（如：腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊張、腸功效異常等），可有或無全身感染體現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標(biāo)本生化或常規(guī)檢查異常。③泌尿系統(tǒng)：含有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激癥狀；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染體現(xiàn)；尿液生化檢查及尿沉渣細(xì)胞數(shù)異常(男性WBC>5個/HP,女性>10個/HP）；對于留置尿管超出7天的患者，當(dāng)有上述癥狀或體征并發(fā)現(xiàn)尿液中有絮狀團(tuán)塊樣物漂浮或沉于尿袋時也應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：含有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀或體征（如：精神異常、癲癇、偏癱、腦膜刺激征等）；腦脊液檢查示生化或細(xì)胞數(shù)異常，而未見病原體及惡性細(xì)胞。⑤

血源性：當(dāng)出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等體現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時，臨床能除外其它的感染部位，也要高度懷疑存在血源性真菌感染。3、微生物學(xué)檢查：全部標(biāo)本應(yīng)為新鮮、合格標(biāo)本。其檢測手段涉及傳統(tǒng)的真菌涂片、培養(yǎng)技術(shù)以及新近的基于非培養(yǎng)的診療技術(shù)。涉及：（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；（2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；（3）未留置尿管狀況下，持續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105CFU/ml）；（5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105

CFU/ml）；（6）氣道分泌物（涉及經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（8）經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性；（9）血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G實驗）檢測持續(xù)兩次陽性。五、重癥患者IFI的防止（一）普通防止主動進(jìn)行原發(fā)病治療，盡量保護(hù)解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已經(jīng)存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意主動保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整。例如盡早拔除留置的導(dǎo)管，減少靜脈營養(yǎng)的應(yīng)用時間，早日轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)營養(yǎng)等；對于含有免疫功效克制的患者，需要增進(jìn)免疫功效的恢復(fù)。加強(qiáng)對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進(jìn)行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對病房、儀器、管路等進(jìn)行定時嚴(yán)格的消毒，盡量減少灰塵，避免污水存留，并加強(qiáng)病房的通風(fēng)。另外，尚需對醫(yī)護(hù)人員及病人家眷加強(qiáng)衛(wèi)生宣傳教育力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，理解侵襲性真菌在本地的病種及其流行狀況。推薦意見1：防止侵襲性真菌感染首先需要進(jìn)行原發(fā)病治療，盡量保護(hù)并早期恢復(fù)解剖生理屏障。(E級)推薦意見2：防止侵襲性真菌感染需要加強(qiáng)對ICU環(huán)境的監(jiān)控。(E級)（二）靶向防止對于存在免疫功效克制的患者，防止用藥能夠減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也體現(xiàn)出下降趨勢。在ICU中，下列含有免疫功效克制的患者需要進(jìn)行防止治療，其中涉及有高危因素的粒缺患者，接受免疫克制治療的高危腫瘤患者；含有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者。對于存在免疫功效克制的患者，防止治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫克制治療過程結(jié)束，或者持續(xù)到免疫克制已經(jīng)出現(xiàn)緩和。推薦意見3：對于免疫功效克制的重癥患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗真菌藥品防止治療。(A級)ICU中部分患者，例如機(jī)械通氣超出48小時，預(yù)期的ICU停留時間超出72小時；吻合口漏；感染性休克的患者等，均為IFI的高危人群，研究顯示出防止治療的優(yōu)勢。但近期的薈萃分析顯示，防止性用藥即使減少了真菌感染的發(fā)生率，但未能改善預(yù)后，同時存在出現(xiàn)耐藥和耗費增加的問題。由于IFI的防止用藥存在有不可避免的副作用，過分使用又會出現(xiàn)耐藥危險，尚需進(jìn)行更大規(guī)模的實驗來明確防止用藥的獲益人群。推薦意見4：對于ICU中無免疫克制的患者普通不進(jìn)行抗真菌藥品防止治療。(C級)（三）防止性抗真菌藥品種類的選擇氟康唑?qū)τ诜乐勾蟛糠址枪饣?、非克柔的念珠菌感染能夠起到有益的作用，普通使用口服氟康?00mg/d，部分研究建議首劑加倍（800mg）。當(dāng)肌酐去除率低于25ml/min，劑量降至200mg/d。氟康唑靜脈使用劑量成人為200-400mg/d。伊曲康唑的抗菌譜廣，能夠擴(kuò)展到曲霉和非白念珠菌。防止治療普通使用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為減少口服液的胃腸不良反映，可在初始幾天使用伊曲康唑膠囊和口服液聯(lián)合應(yīng)用的辦法，或者短期應(yīng)用靜脈注射液后轉(zhuǎn)換為口服制劑。防止性應(yīng)用伏立康唑可減少肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生，但一級和二級防止的研究尚在進(jìn)行中。棘白菌素類，例如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI的防止是有效而安全的，普通卡泊芬凈和米卡芬凈的劑量為50mgivqd。兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注有關(guān)反映和腎毒性，故普通不適合應(yīng)用于防止治療。有研究顯示了小劑量的兩性霉素B（0.2mg/kg/d）有益的防止作用?，F(xiàn)在常以兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代。研究表明危重肝移植患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體可減少曲霉感染的發(fā)生率，累積劑量為1～1.5g，如果同時接受腎臟替代治療，劑量可用到5mg/kg/d

。近年西班牙學(xué)者匯總了五項兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于肝移植患者的研究，成果顯示防止真菌感染的用藥劑量普通為5mg/kg/d，有較好的療效。氟胞嘧啶的抗菌譜相對狹窄，同時它有明顯的毒副作用，且單藥使用易出現(xiàn)耐藥,不作為防止藥品推薦使用。六、重癥患者IFI的治療（一）抗真菌治療原則由于真菌感染的復(fù)雜性，現(xiàn)在多倡導(dǎo)分層治療，涉及防止性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目的性治療。1、經(jīng)驗性治療針對的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)成果之前，可考慮進(jìn)行經(jīng)驗性治療。藥品的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者防止用藥的種類及藥品的廣譜、有效、安全性和效價比等因素。有關(guān)經(jīng)驗性治療的研究現(xiàn)在重要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者。對于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥品，臨床癥狀改善明顯。推薦意見5：對于擬診IFI的重癥患者，應(yīng)進(jìn)行經(jīng)驗性抗真菌治療。（E級）2、搶先治療針對的是臨床診療IFI的患者。對有高危因素的患者開展持續(xù)監(jiān)測，涉及每七天2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性成果，立刻開始抗真菌治療，即搶先治療。它的重要意義在于盡量減少不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療所造成的抗真菌藥品的不必要使用，減少真菌耐藥及醫(yī)療耗費增加的可能性?，F(xiàn)有的有關(guān)搶先治療與經(jīng)驗性治療比較的研究顯示，患者存活率無差別，經(jīng)驗性治療的耗費和應(yīng)用的抗真菌藥品相對更多。搶先治療有賴于臨床醫(yī)生的警惕性及實驗室診療技術(shù)的進(jìn)步。現(xiàn)在建立在非培養(yǎng)基礎(chǔ)上的微生物學(xué)辦法處在最前沿。新的血清學(xué)診療辦法，涉及半乳甘露聚糖檢測、β-D-葡聚糖檢測以及對于真菌特異DNA的PCR技術(shù)，與臨床征象、微生物培養(yǎng)，特別是CT掃描一起，為開始搶先治療、監(jiān)測疾病的病程和評價治療的反映提供了更多的參考價值。搶先治療藥品選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。推薦意見6：對于ICU中臨床診療IFI的患者建議進(jìn)行搶先治療，同時進(jìn)一步尋找病原學(xué)證據(jù)。（E級）推薦意見7：對于ICU中侵襲性真菌感染的高?；颊?，應(yīng)開展持續(xù)監(jiān)測，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療，盡量實施搶先治療。（C級）3、目的治療針對的是確診IFI的患者。針對真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏成果為根據(jù)，采用有針對性的治療，也可適宜根據(jù)經(jīng)驗治療的療效結(jié)合藥敏成果來調(diào)節(jié)給藥。藥品選擇要參考藥品抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。對于微生物學(xué)證明的侵襲性念珠菌感染，重要應(yīng)結(jié)合藥敏成果進(jìn)行用藥。白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，同時也能夠選擇其它唑類、棘白菌素類等藥品；光滑念珠菌和克柔念珠菌由于對氟康唑有不同程度的耐藥，治療時不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈和兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診療，少數(shù)患者能確診。有關(guān)治療藥品的研究多集中在初始治療和對難治性患者的治療方面，尚有聯(lián)合治療。（二）器官功效障礙與抗真菌治療ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功效障礙或衰竭，而臨床慣用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。在抗真菌治療過程中，如何對的選擇和合理使用抗真菌藥品，盡量避免或減少器官損害，是ICU醫(yī)生必須面對的難題。1、慣用抗真菌藥品對器官功效的影響兩性霉素B脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣泛，但毒副作用多。使用過程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功效損害等毒性反映。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，兩性霉素B含脂制劑注射有關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯減少，肝毒性無明顯差別。其中兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性及注射有關(guān)并發(fā)癥最少，但兩性霉素B膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射有關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素B脂質(zhì)體。幾乎全部的唑類抗真菌藥都有肝臟毒性，但現(xiàn)在尚缺少ICU患者使用唑類藥品發(fā)生肝功效損害的大規(guī)模臨床調(diào)查。氟康唑?qū)Ω文I功效的影響相對較小，是現(xiàn)在臨床最慣用的抗真菌藥。伊曲康唑?qū)Ω文I等器官的功效有一定影響，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，其引發(fā)肝損害多體現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)重新評價使用該藥的必要性。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性含有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，普通停藥后多可恢復(fù)。以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類重要在肝臟代謝，可引發(fā)肝功效的異常，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。米卡芬凈的不良反映與卡泊芬凈類似，可造成血膽紅素增高，但幾乎不影響腎功效。推薦意見8：抗真菌藥品治療應(yīng)充足考慮基礎(chǔ)肝腎功效狀態(tài)以及藥品對肝腎功效的影響。(E級)2、肝腎功效損害時抗真菌藥品的選擇（1）肝功效不全時藥品的選擇和劑量調(diào)節(jié)肝功效不全患者應(yīng)用唑類藥品應(yīng)親密監(jiān)測肝功效。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無明顯肝功效不全的臨床體現(xiàn)時，可在親密監(jiān)測肝功效的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功效不全的臨床體現(xiàn)時，應(yīng)考慮停藥，并應(yīng)親密監(jiān)測肝功效。伊曲康唑應(yīng)用于肝硬化患者時，其去除半衰期會延長，應(yīng)考慮調(diào)節(jié)劑量。對轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、有活動性肝病或出現(xiàn)過藥品性肝損傷的患者應(yīng)慎用伊曲康唑。在輕度或中度的肝功效不全患者中，可在親密監(jiān)測肝功效的狀況下使用伏立康唑，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半。現(xiàn)在尚無伏立康唑應(yīng)用于嚴(yán)重肝功效障礙患者的研究?？ú捶覂粼谳p度肝功效障礙(Child-Pugh評分5～6)時不需減量，中度肝功效障礙(Child-Pugh評分7～9)時需減量至35mg/d?，F(xiàn)在尚無重度肝功效障礙(Child-Pugh評分>9分)患者的用藥研究，若存在重度肝功效障礙應(yīng)考慮進(jìn)一步減量或停藥。（2）腎功效障礙或衰竭時藥品的選擇和劑量調(diào)節(jié)氟康唑80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐去除率>50ml/min，不需調(diào)節(jié)，<50ml/min劑量減半。伊曲康唑其賦形劑羥丙基-β-環(huán)糊精從腎臟代謝，故肌酐去除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥。口服液的生物運用度較膠囊有所提高，達(dá)53%以上，若患者腸道吸取功效尚可時可考慮改為口服用藥，空腹服用可提高生物運用度。伏立康唑其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐去除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥?？诜苿┥镞\用度達(dá)95%以上，若患者腸道吸取功效尚可，可考慮改為口服用藥?？ú捶覂糁匾诟闻K代謝，腎功效障礙患者無需調(diào)節(jié)劑量。3、器官功效障礙時兩性霉素B的使用延長兩性霉素B的輸注時間可減少其腎毒性和有關(guān)的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反映。研究證明24小時持續(xù)靜脈注射或延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽的輸注時間，可增加患者對其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并減少腎毒性。另外，兩性霉素B脫氧膽酸鹽價格便宜，因此，24小時持續(xù)靜脈注射兩性霉素B脫氧膽酸鹽仍可作為治療IFI的手段。推薦意見9：延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽注射時間可增加患者對藥品的耐受性，減少腎毒性。(C級)應(yīng)用兩性霉素B時，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥品。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素A、他克莫司等含有明顯的腎毒性，與其合用時，可增加腎損害的危險性。另外，應(yīng)盡量避免兩性霉素B與可能存在肝功效影響的藥品同時使用，以免增加肝細(xì)胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害。在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過程中，如出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進(jìn)行性升高(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥品仍出現(xiàn)難以耐受的注射有關(guān)副作用；使用藥品總量＞500mg仍無效時，應(yīng)考慮換藥。使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功效損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后可逐步恢復(fù)，永久性的腎功效衰竭少見。兩性霉素B的腎毒性與兩性霉素B給藥劑量呈正有關(guān)。腎功效損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素B后(總劑量不不大于4g)。多項研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無明顯差別，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功效損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。普通認(rèn)為兩性霉素B脂質(zhì)體3～5mg/kg/d較為適宜，不適宜進(jìn)一步增加用藥劑量。4、血液透析和血液濾過時抗真菌藥品劑量的調(diào)節(jié)血液透析和血液濾過時藥品代謝及藥效動力學(xué)的影響因素復(fù)雜多樣，重要影響因素有藥品分子量、分布容積、血漿蛋白結(jié)合率、篩過系數(shù)、室間轉(zhuǎn)運速率常數(shù)和藥品代謝途徑(經(jīng)腎臟去除的比例)、超濾率等。藥品分子量越小、血漿蛋白結(jié)合率越低，則血液透析和血液濾過時去除越多；若藥品篩過系數(shù)低，則血液透析和血液濾過時去除較少。兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過時不需調(diào)節(jié)劑量。氟康唑蛋白結(jié)合率低，血液透析和血液濾過時能夠去除，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次。伊曲康唑的蛋白結(jié)合率99%，血液透析不影響靜脈或口服伊曲康唑的半衰期和去除率，但β-環(huán)糊精能夠經(jīng)血液透析去除，故血液透析時伊曲康唑給藥劑量不變，只需在血液透析前給藥，方便去除β-環(huán)糊精。伏立康唑重要在肝臟代謝，血液透析和血液濾過時不需調(diào)節(jié)劑量?？ú捶覂糁匾诟闻K代謝，血液濾過和血液透析時亦無需調(diào)節(jié)劑量。表1.CVVH、CVVHD及CVVHDF時抗真菌藥品劑量調(diào)節(jié)藥品名稱CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h

伊曲康唑－－血液透析前給藥卡泊芬凈無需調(diào)節(jié)劑量兩性霉素B兩性霉素B脫氧膽酸鹽兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)體0.4～1.0mg/kgq12h0.4～1.0mg/kgq12h

3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h

3～5mg/kgq24h

注：CVVH、CVVHD及CVVHDF時，置換液、透析液均為1L/h推薦意見10：接受血液凈化的重癥患者進(jìn)行抗真菌治療時，應(yīng)根據(jù)藥品的去除率來調(diào)節(jié)藥品劑量。(D級)（三）免疫調(diào)節(jié)治療對于IFI的治療還涉及免疫調(diào)節(jié)治療。重要涉及胸腺肽α1（thymosinα1）、白細(xì)胞介素（Interleukins）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞輸注等。免疫調(diào)節(jié)治療的目的是增加中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的數(shù)量，激活中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的殺真菌活性，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，縮短中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時間等。有研究表明，免疫治療能夠改善中性粒細(xì)胞減少癥的IFI患者的預(yù)后，但尚缺少大規(guī)模隨機(jī)對照研究?，F(xiàn)在有關(guān)免疫調(diào)節(jié)治療的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，大部分來自于體外動物模型研究或個案報道，故尚不被推薦作為常規(guī)治療。（四）外科治療有些IFI的狀況需要進(jìn)行外科手術(shù)治療，例如對于曲霉腫，外科摘除是明確的治療辦法；對于鼻竇感染，治療應(yīng)當(dāng)聯(lián)合藥品和外科辦法，外科清創(chuàng)術(shù)和引流在大多數(shù)病例中就足以治療；對于心內(nèi)膜炎患者應(yīng)進(jìn)行心臟瓣膜置換手術(shù)，并且術(shù)后要實施藥品治療。固然對于IFI患者需要實施外科治療的狀況尚有諸多，如骨髓炎、心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引發(fā)的顱內(nèi)膿腫的某些病例等。附錄：IFI的治療藥品簡述與其它抗感染藥品不同，現(xiàn)在抗真菌藥品在中國市場可選擇范疇相稱有限，并且受限于經(jīng)濟(jì)、實驗測定條件和醫(yī)生對真菌感染的認(rèn)識。具體應(yīng)用還要結(jié)合患者個人狀況，并參考藥品闡明書。（一）多烯類1、兩性霉素B：①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引發(fā)的IFI患者；②藥代動力學(xué)：幾乎不被腸道吸取，靜脈給藥較為抱負(fù)。血漿結(jié)合率高，可通過胎盤屏障、血漿半衰期為24小時。腎臟去除很慢。③使用方法與用量：靜脈給藥，每天0.5-1.0mg/kg.④注意事項：傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑含有嚴(yán)重的腎毒性，需對患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功效及血鉀水平監(jiān)測。在腎功效明顯下降的狀況下應(yīng)予以減量、并應(yīng)避免與其它腎毒性藥品合用。2、兩性霉素B含脂制劑：現(xiàn)在有3種制劑,涉及兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(ABLC)、兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)和兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB),因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織,減少了在腎組織的濃度,故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽減少。抗真菌譜同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備,價格較昂貴。①適應(yīng)證:可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引發(fā)的IFI患者；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功效嚴(yán)重?fù)p害,不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。②藥代動力學(xué):非線性動力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃集,腎臟中則較少蓄積。③使用方法與用量:推薦劑量ABLC為5mg/kg,ABCD為3-4mg/kg,L-AmB為3-5mg/kg。起始劑量為每天1mg/kg,經(jīng)驗治療的推薦劑量為每天3mg/kg,確診治療為每天3或5mg/kg,靜脈輸注的時間不應(yīng)少于1h。④注意事項:腎毒性明顯減少,輸液反映也大大減少,但仍需監(jiān)測腎功效。（二）唑類1、