急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)他汀安全性解讀課件

?急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)?

——他汀平安性解讀講者單位?共識(shí)?推薦ACS患者需全程強(qiáng)化他汀治療急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無(wú)論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者〔包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者〕入院后24h內(nèi)檢測(cè)血脂水平出院后：3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長(zhǎng)期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)[<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅>50%]ACS全程強(qiáng)化他汀治療的平安性如何？2021薈萃分析，評(píng)估強(qiáng)化他汀的療效和平安性入選2007年7月前發(fā)表的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共入選29,395名患者。這些研究均使用不同強(qiáng)度的他汀治療使用隨機(jī)效果模型進(jìn)行池?cái)?shù)據(jù)分析，比較不同強(qiáng)度他汀治療的療效和平安性CMAJ2021;178(5):576-84結(jié)果，強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比顯著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脈事件CMAJ2021;178(5):576-84-17%(OR0.83,95%CI0.77–0.91)強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比：

總體平安性良好CMAJ2021;178(5):576-84事件風(fēng)險(xiǎn)（OR）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)?共識(shí)?強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)化他汀治療

總體平安性良好，但針對(duì)不同個(gè)體應(yīng)區(qū)別考慮已有循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體平安性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)不同個(gè)體強(qiáng)化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用肝臟平安性?共識(shí)?對(duì)肝臟平安性的推薦不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶轉(zhuǎn)氨酶<3ⅹULN的升高不應(yīng)視為是他汀治療的禁忌證如果轉(zhuǎn)氨酶>3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動(dòng)性肝炎患者應(yīng)該慎重評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。他汀類肝臟不良事件：

主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生率低肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗(yàn)結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀治療引起的肝衰竭病例罕見(jiàn)〔發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：1例/每百萬(wàn)患者年,與普通人群相似〕他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀相關(guān)肝酶異常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過(guò)性肝酶異常)減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無(wú)證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無(wú)膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。

某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。”單純肝酶升高，不代表肝臟損傷2021年2月FDA聲明：

他汀治療者不需要常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶Labelshavebeenrevisedtoremovetheneedforroutineperiodicmonitoringofliverenzymesinpatientstakingstatins.Thelabelsnowrecommendthatliverenzymetestsshouldbeperformedbeforestartingstatintherapyandasclinicallyindicatedthereafter.FDAhasconcludedthatseriousliverinjurywithstatinsisrareandunpredictableinindividualpatients,andthatroutineperiodicmonitoringofliverenzymesdoesnotappeartobeeffectiveindetectingorpreventingseriousliverinjury.產(chǎn)品說(shuō)明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶〞現(xiàn)在的產(chǎn)品說(shuō)明書推薦：在開(kāi)始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時(shí)檢測(cè)肝酶FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)且不可預(yù)測(cè)，常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶對(duì)于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒(méi)有意義2021ESC年會(huì)公布IDEAL肝功能亞組分析

評(píng)估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療的影響IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782(87.8%)例ALT正常，1081(12.2%)例ALT高于正常上限評(píng)估基線ALT升高者強(qiáng)化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對(duì)主要CV事件的影響〔包括CHD死亡、非致死性MI、心跳驟停復(fù)蘇或卒中〕EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134IntJCardiol(2021),:///10.1016/j.ijcard.2021.06.024 結(jié)果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，

強(qiáng)化阿托伐他汀治療獲益更多EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134 結(jié)論：對(duì)于高?；颊撸€肝酶輕微升高不是強(qiáng)化他汀治療的障礙非酒精性脂肪肝、慢性肝病

不是他汀治療的禁忌癥AccordingtotheExpertLiverPanel,patientswithchronicliverdisease,nonalcoholicfattyliverdisease,ornonalcoholicsteatohepatitismaysafelyreceivestatintherapy.依據(jù)肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以平安使用他汀治療美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀平安性評(píng)估工作組：Recommendations30.GiventhelackofevidencetoshowthatpatientswithNAFLDandNASHareatincreasedriskforseriousdrug-inducedliverinjuryfromstatins,statinscanbeusedtotreatdyslipidemiainpatientswithNAFLDandNASH.(Strength–1,Quality–B) 由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴(yán)重藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質(zhì)異?！餐扑]強(qiáng)度-1，證據(jù)質(zhì)量-B〕2021美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)NAFLD診斷和管理指南AmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94CAmJGastroenterol2021;107:811–826;肌肉平安性?共識(shí)?對(duì)他汀肌肉平安性的推薦不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差異，但總體發(fā)生率低。無(wú)病癥的輕度肌酸激酶〔CK〕升高常見(jiàn)，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉病癥，如肌痛、肌無(wú)力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉病癥并伴CK>5ⅹULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。回憶性分析顯示高劑量舒降之〔辛伐他汀〕增加肌損害風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)慎用。他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見(jiàn)肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解

(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C他汀引起肌病原因不明，可能與以下因素有關(guān)患者因素（肌病易感）老年過(guò)量運(yùn)動(dòng)體重過(guò)低過(guò)量飲酒等遺傳變異（SLCO1B1基因、CYP酶系統(tǒng)、CoQ10酶等）……他汀藥物因素他汀藥代動(dòng)力學(xué)他汀與其他藥物相互作用……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]不同他汀肌肉平安性存在差異，

但總體發(fā)生率低2021FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析

匯總2百萬(wàn)不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)客觀評(píng)估他汀肌肉腎臟平安性基于2004—2021年FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，對(duì)四種他汀肌肉和腎臟平安性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評(píng)估方法：使用權(quán)威藥物主動(dòng)監(jiān)視工具定量測(cè)定藥物不良事件信號(hào)，包括不良事件報(bào)告率比例〔PRR〕、報(bào)告比值比〔POR〕、IC值、幾何平均數(shù)〔EBGM〕評(píng)估終點(diǎn)：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加結(jié)果：同樣發(fā)現(xiàn)他汀肌肉平安性存在差異PRR瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低研究顯示，

阿托伐他汀80mg肌肉平安性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的平安性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反響、肌肉、肝臟、腎臟方面的平安性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛發(fā)生率〔%〕(n=7258)(n=4798)腎臟平安性?共識(shí)?對(duì)腎臟平安性的推薦他汀在腎臟平安性方面存在異質(zhì)性腎功能良好的患者使用他汀是平安的估算腎小球?yàn)V過(guò)率〔eGFR〕<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時(shí)均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀2021中國(guó)慢性腎臟病〔CKD〕調(diào)查：

CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題平均每100個(gè)成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉LuxiaZhang,etal.Lancet2021;379:815–822回憶性分析顯示：ACS患者極易合并CKD霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629腎功能不全〔以MDRD方程估算GRF〕腎功能正常62.6％37.4％回憶性分析，入選3589名接受過(guò)介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率〔eGRF〕ACS患者應(yīng)謹(jǐn)防使用對(duì)腎臟有損害的藥物，否那么會(huì)雪上加霜！2021ESC年會(huì)最新報(bào)告：評(píng)估CKD患者PCI術(shù)后

阿托伐他汀vs.瑞舒伐他汀治療對(duì)腎臟的影響日本研究，入選61例存在CKD的ACS-PCI患者，術(shù)后先給予瑞舒伐他汀〔劑量3.1+1.1mg〕治療6個(gè)月以上，后給予阿托伐他汀〔劑量8.5+2.3mg〕治療6個(gè)月，確保兩治療組LDL-C水平均控制在100mg/dl以下評(píng)估指標(biāo)：eGFR、白蛋白尿、NAG〔早期腎損傷指標(biāo)〕、β2M〔評(píng)估腎小管重吸收功能〕和hs-CRP EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134 NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶；β2M：β2微球蛋白結(jié)果：各治療6個(gè)月，阿托伐他汀較瑞舒伐他汀

更好改善白蛋白尿，恢復(fù)腎小管功能EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134 尿白蛋白水平mg/gCrP<0.05NAG水平IU/gCrP<0.05NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶；β2M：β2微球蛋白β2M水平ug/gCrP<0.0531Alsheikh-AliAA,etal.Circulation.2005;111:3051-3057.報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬(wàn)處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀與瑞舒伐他汀相比P<0.001主要終點(diǎn)不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬(wàn)處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥?與瑞舒伐他汀相比P<0.001立普妥vs瑞舒伐他汀

------強(qiáng)大的平安性32評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者腎臟的影響2021年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會(huì)公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLANET研究基金來(lái)自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2021來(lái)自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：

探索瑞舒伐他汀對(duì)有腎損害患者腎臟的影響33尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40mg(n=124)阿托伐他汀

40/80mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的改變(%)P值<5%*NS<5%*NS?12.6%?0.033

尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=70)瑞舒伐他汀20/40mg(n=87)阿托伐他汀

40/80mg(n=80)

52周尿蛋白/肌酐的改變(%)P值<10%*NS<10%*NS?24.6%?0.003*未特別說(shuō)明改變是增加還是下降?P=0.02,?P=0.01vs瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg有效減少腎病患者的尿蛋白，

瑞舒伐他汀40mg未有顯著變化PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFR34腎病患者中，阿托伐他汀40/80mg組eGFR下降不顯著，

瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降52周eGFR改變(mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-6-4-20瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mgeGFR的改變(mL/min)*P0.03,?P=NSvs基線-2.71?-3.30*-1.74?-4-3-2-1012瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg52周PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFR35MedScape：“在保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日〞PLANETI,II結(jié)果引起廣泛關(guān)注各他汀產(chǎn)品說(shuō)明書中對(duì)CKD患者的使用說(shuō)明各他汀產(chǎn)品說(shuō)明書中對(duì)腎功能不全患者的使用說(shuō)明立普妥?1腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量辛伐他汀2

輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測(cè)瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.NKF指南：CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議其他平安性1.新發(fā)糖尿病——?共識(shí)?推薦他汀治療輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)但他汀治療的心血管獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，因此，無(wú)需改變現(xiàn)有的治療推薦對(duì)于空腹血糖受損或合并代謝綜合征的患者，建議在使用他汀類藥物時(shí)可考慮血糖水平的監(jiān)測(cè)2.新發(fā)腫瘤——?共識(shí)?推薦他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚未確定?？傮w他汀類藥物治療并未增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)3.亞洲人群平安性——?共識(shí)?推薦有關(guān)研究比較有限，但最新的回憶性分析顯示，在亞洲人群，阿托伐他汀10-80mgqd均具有良好的平安性，這與歐美患者相當(dāng)阿托伐他汀10-80