生物制品注冊分類及申報資料要求

生物制品注冊分類及申報資料規(guī)定第一部分治療用生物制品一、注冊分類1、未在國內外上市銷售的生物制品。2、單克隆抗體。3、基因治療、體細胞治療及其制品。4、變態(tài)反映原制品。5、由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的含有生物活性的多組份制品。6、由已上市銷售生物制品構成新的復方制品。7、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。8、含未經同意菌種制備的微生態(tài)制品。9、與已上市銷售制品構造不完全相似且國內外均未上市銷售的制品（涉及氨基酸位點突變、缺失，因體現系統不同而產生、消除或者變化翻譯后修飾，對產物進行化學修飾等）。10、與已上市銷售制品制備辦法不同的制品（例如采用不同體現體系、宿主細胞等）。11、初次采用DNA重組技術制備的制品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發(fā)酵技術等）。12、國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13、變化已上市銷售制品的劑型但不變化給藥途徑的生物制品。14、變化給藥途徑的生物制品（不涉及上述12項）。15、已有國家藥品原則的生物制品。二、申報資料項目（一）綜述資料1、藥品名稱。2、證明性文獻。3、立題目的與根據。4、研究成果總結及評價。5、藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻。6、包裝、標簽設計樣稿。（二）藥學研究資料7、藥學研究資料綜述。8、生產用原材料研究資料：（1）生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等研究資料；（2）生產用細胞的來源、構建（或篩選）過程及鑒定等研究資料；（3）種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；（4）生產用其它原材料的來源及質量原則。9、原液或原料生產工藝的研究資料，擬定的理論和實驗根據及驗證資料。10、制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質量原則，及有關文獻資料。11、質量研究資料及有關文獻，涉及參考品或者對照品的制備及標定,以及與國內外已上市銷售的同類產品比較的資料。12、臨床實驗申請用樣品的制造和檢定統計。13、制造和檢定規(guī)程草案，附起草闡明及檢定辦法驗證資料。14、初步穩(wěn)定性研究資料。15、直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇根據及質量原則。（三）藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。17、重要藥效學實驗資料及文獻資料。18、普通藥理研究的實驗資料及文獻資料。19、急性毒性實驗資料及文獻資料。20、長久毒性實驗資料及文獻資料。21、動物藥代動力學實驗資料及文獻資料。22、致突變實驗資料及文獻資料。23、生殖毒性實驗資料及文獻資料。24、致癌實驗資料及文獻資料。25、免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。26、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等重要與局部、全身給藥有關的特殊安全性實驗研究和文獻資料。27、復方制劑中多個組份藥效、毒性、藥代動力學互相影響的實驗資料及文獻資料。28、依賴性實驗資料及文獻資料。（四）臨床實驗資料29、國內外有關的臨床實驗資料綜述。30、臨床實驗計劃及研究方案草案。31、知情同意書草案。32、臨床研究者手冊及倫理委員會同意件。33、臨床實驗報告（五）其它34、臨床前研究工作簡要總結。35、臨床實驗期間進行的有關改善工藝、完善質量原則和藥理毒理研究等方面的工作總結及實驗研究資料。36、對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內容及修改根據。37、穩(wěn)定性實驗研究資料。38、持續(xù)3批試產品制造及檢定統計。三、申報資料闡明1、申請臨床實驗報送資料項目1～31；完畢臨床實驗后報送資料項目1～6、15和29～38；申請新藥證書報送資料項目1～6和29～37。2、資料項目1藥品名稱，涉及：通用名、英文名、漢語拼音、分子量等。新制訂的名稱，應闡明根據。3、資料項目2證明性文獻涉及：（1）申請人機構正當登記證明文獻（營業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產許可證》及變更統計頁、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書復印件；（2）申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利狀況及其權屬狀態(tài)闡明，以及對別人的專利不構成侵權的聲明；（3）申請新生物制品生產時應當提供《藥品臨床研究批件》復印件及臨床實驗用藥的質量原則；（4）直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。4、資料項目3立題目的與根據，涉及：國內外有關該制品研究、上市銷售現狀及有關文獻資料或者生產、使用狀況的綜述；對該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料。5、資料項目4研究成果總結及評價，涉及：研究成果總結，安全、有效、質量可控等方面的綜合評價。6、資料項目5藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻，涉及：按照有關規(guī)定起草的藥品闡明書樣稿、闡明書各項內容的起草闡明，有關文獻或者原發(fā)廠最新版的闡明書原文及譯文。7、生產用原材料涉及牛源性物質的，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關規(guī)定提供對應的資料。8、由人的、動物的組織或者體液提取的制品、單克隆抗體及真核細胞體現的重組制品，尚需增加病毒滅活工藝驗證資料。9、生產過程中加入對人有潛在毒性的物質，應提供生產工藝去除效果的驗證資料，制訂產品中的限量原則并提供根據。10、資料項目11質量研究資料：生產工藝擬定后來，根據多批試制產品的檢定成果，用統計學辦法分析擬定。涉及：制品的理化特性分析、構造確證、鑒別實驗、純度測定、含量測定和活性測定等資料，對純化制品還應提供雜質分析的研究資料。11、人體組織或者體液中提取或者分離的物質，使用劑量不超出生理允許劑量范疇，且未進行特殊工藝的解決和未使用特殊溶劑的生物制品（不涉及復方制品），在提出有關資料或證明后，可免報安全性研究資料（資料項目19～28）。12、生物制品臨床前研究，應選擇有關的動物種屬（指受試物在這類動物體內能通過體現的受體或抗原表位產生藥理活性等）進行體內、體外實驗；某些常規(guī)的毒理研究辦法（如遺傳毒性、致癌性、過敏性實驗）如果不合用于所申報的制品，應予闡明，必要時可提供其它有關的研究資料。13、由于生物制品的多樣性和復雜性，在涉及具體品種時，應結合生物制品本身的特點，參考對應的技術指導原則，從科學、合理的角度進行研究，以滿足對藥品評價的規(guī)定。14、體內診療用生物制品按治療用生物制品對應類別規(guī)定申報。四、申報資料規(guī)定（一）治療用生物制品申報資料項目表（資料項目1～15，29～38）資料分類資料項目注冊分類及資料項目規(guī)定123456789101112131415綜述資料1++參考對應指導原則參考對應指導原則+++++++++++2+++++++++++++3+++++++++++++4+++++++++++++5+++++++++++++6+++++++++++++藥學研究資料7+++++++++－+－+8+++－+++++－－－+9+++－+++++－－－+10+++++++++－+－+11+++++++++－+－+12+++++++++－+－+13+++++++++－+－+14+++++++++－+－+15+++++++++－+－+臨床實驗資料29+++++++++++++30+++++++++++++31+++++++++++++32+++++++++++++33+++++++++++++其它34+++++++++++++35+++++++++++++36+++++++++－+－+37+++++++++－+－+38+++++++++－+－+注：1．+：指必須報送的資料；2．－：指能夠免報的資料；（二）治療用生物制品藥理毒理研究資料項目規(guī)定（資料項目16～28）分類項目注冊分類及資料項目規(guī)定123456789101112131415藥理毒理研究資料16++參考對應指導原則參考對應指導原則+++++++++++17+++++++++++++18+++++++++++++19++++++++++++±20+±+++++++++++21+±±±±－+±++++±22+－±±±－+±±+－±－23+－±±±－+±±+－±－24+－±±±－+±±+－±－25+++++－++++－+±26+++++－++++++±27－－－+－－－－－－－－－28+－－－－－+－－±－－－（三）申報資料項目表闡明1、對于注冊分類7、10和15的制品，應從比較研究角度證明其制備工藝、質量研究和生物學活性（必要時涉及藥代動力學特性）與已上市銷售制品基本相似。毒理方面普通僅需采用一種有關動物進行實驗研究，長毒實驗方面普通僅規(guī)定進行給藥一種月的研究，普通藥理研究可結合在長毒實驗中進行，重要藥效學研究應結合質量研究中的活性檢測實驗成果來綜合考慮。必要時應當根據其分子構造的復雜性、藥學方面與已上市銷售制品存在差別的可能性和程度、適應癥等具體狀況，提供與已上市銷售制品比較研究資料或者其它比較研究資料。若能充足確證其與已上市銷售制品的一致性，也可申請減免對應的藥理毒理研究。2、對于注冊分類2的制品，在設計藥理毒理實驗時，應考慮下列狀況：（1）當有抗原結合資料表明，靈長類為最有關種屬時，未偶聯的單克隆抗體的實驗應考慮采用這類動物進行重要藥效學和藥代動力學研究；（2）涉及毒理和藥代動力學實驗時，應當選擇與人有相似靶抗原的動物模型進行實驗，無適宜的動物模型或無攜帶有關抗原的動物，且與人組織交叉反映性實驗呈明顯陰性，則能夠免報毒理研究資料；（3）對單克隆抗體普通不規(guī)定進行動物重復劑量給藥的毒性實驗和常規(guī)的遺傳毒性實驗；（4）對擬給育齡人群重復或長久使用的產品，應當用適宜的動物模型進行生殖毒性實驗；（5）免疫毒性研究應當考察與非靶組織結合的潛在毒性反映，如與人組織或者細胞的交叉反映性或者與非靶組織的結合狀況等。如有適宜的模型，交叉反映實驗除了體外實驗，還應在動物體內進行，特別是對含有溶細胞性的免疫結合物或者含有抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）的抗體，還應考慮進行一種以上動物超劑量及重復劑量的動物毒性實驗。3、對于注冊分類8的制品，應當提供擬定使用劑量的研究資料和對正常菌群影響的研究資料。申請免做某些項目，應當提供有關根據和闡明。4、對于注冊分類13的制品，應當根據劑型變化的特點及可能涉及的有關藥學和臨床等方面的狀況綜合考慮，選擇對應的實驗項目。申請免做某些項目，應提出充足的理由。下列狀況可考慮減免：（1）藥學符合規(guī)定，并提供臨床用藥安全性根據的狀況下，可免報藥理毒理研究資料；（2）對于不變化原劑型的臨床使用辦法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的互相變化，可僅提供局部耐受性研究資料；（3）對于速釋、緩釋、控釋制劑及脂質體等其它特殊劑型，應結合生物制品本身的性質、安全范疇、體內代謝特性、臨床適應癥、用藥人群等，考慮該類制劑對患者的安全性的影響。普通重要從安全性角度考慮，應在臨床前提供單次給藥的動物藥代動力學比較實驗研究資料，以反映制劑特殊釋放的特性。如有充足的理由能夠闡明其安全性，也可免此項研究。有關闡明資料可在申請臨床時一并提交國家食品藥品監(jiān)督管理局審核。5、對于注冊分類14的制品，如果有充足的實驗和/或文獻根據證明與變化給藥途徑前的生物制品在體內代謝特性和安全性方面相似，則可提出減免該類制品所規(guī)定的某些其它項目。五、有關臨床實驗的闡明1、申請新藥應當進行臨床實驗。2、臨床實驗的病例數應當符合統計學規(guī)定和最低病例數規(guī)定。最低病例數涉及實驗組和對照組。3、臨床實驗的最低病例數規(guī)定為：Ⅰ期：20－30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。4、注冊分類1～12的制品應當按新藥規(guī)定進行臨床實驗。5、注冊分類13～15的制品普通僅需進行Ⅲ期臨床實驗，臨床實驗例數不少于200例。6、對創(chuàng)新的緩控釋制劑，應進行人體藥代動力學的對比研究和臨床實驗。六、進口治療用生物制品申報資料和規(guī)定（一）申報資料項目規(guī)定申報資料按照《注冊申報資料項目》規(guī)定報送。申請未在國內外上市銷售的制品，按照注冊分類1的規(guī)定報送資料；其它品種均按照注冊分類7的規(guī)定報送資料。（二）資料項目2證明性文獻的規(guī)定和闡明1、資料項目2證明性文獻涉及下列資料：（1）生產國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產公司符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的證明文獻、公證文書及其中文譯本。申請未在國內外獲準上市銷售的制品，本證明文獻可于完畢在中國進行的臨床實驗后，與臨床實驗報告一并報送；（2）由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的，應當提供《外國公司常駐中國代表機構登記證》復印件。境外制藥廠商委托中國代理機構代理申報的，應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構的《營業(yè)執(zhí)照》復印件；（3）申請的制品或者使用的處方、工藝等專利狀況及其權屬狀態(tài)闡明，以及對別人的專利不構成侵權的確保書。2、闡明（1）生產國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產公司符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的證明文獻，須經所在國公證機關公證及駐所在國中國使領館認證；（2）在一地完畢制劑生產由另一地完畢包裝的，應當提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的該藥品生產公司符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的證明文獻；（3）未在生產國家或者地區(qū)獲準上市銷售的制品，能夠提供在其它國家或者地區(qū)上市銷售的證明文獻，并須經國家食品藥品監(jiān)督管理局承認。但該藥品生產公司符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的證明文獻須由生產國家或者地區(qū)藥品主管機構出具。（三）其它資料項目的規(guī)定1、資料項目29應當報送該制品在生產國家或者地區(qū)為申請上市銷售而進行的全部臨床實驗的資料。2、全部申報資料應當使用中文并附原文，且中文譯文應當與原文內容一致。3、生物制品原則的中文本，必須符合中國國家藥品原則的格式。（四）在中國進行臨床實驗的規(guī)定1、申請未在國內外上市銷售的生物制品，應當按照注冊分類1的規(guī)定申請臨床實驗。2、申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品，應當按照注冊分類7的規(guī)定申請臨床實驗。3、申請已有國家藥品原則的生物制品，應當按照注冊分類15的規(guī)定申請臨床實驗。第二部分防止用生物制品一、注冊分類1、未在國內外上市銷售的疫苗。2、DNA疫苗。3、已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。4、由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。5、采用未經國內同意的菌毒種生產的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。6、已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗。7、采用國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯合疫苗。8、與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。9、更換其它已同意體現體系或者已同意細胞基質生產的疫苗；采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產品安全性和有效性明顯提高的疫苗。10、變化滅活劑（辦法）或者脫毒劑（辦法）的疫苗。11、變化給藥途徑的疫苗。12、變化國內已上市銷售疫苗的劑型，但不變化給藥途徑的疫苗。13、變化免疫劑量或者免疫程序的疫苗。14、擴大使用人群（增加年紀組）的疫苗。15、已有國家藥品原則的疫苗。二、申報資料項目1、綜述資料。（1）新制品名稱；（2）證明性文獻；（3）選題目的和根據；（4）藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻；（5）包裝、標簽設計樣稿。2、研究成果總結及評價資料。3、生產用菌（毒）種研究資料。（1）來源和特性：生產用菌（毒）種的來源、可用于生產的研究資料或者證明文獻、歷史（涉及分離、鑒定和減毒等），特性和型別、對細胞基質的適應性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護力實驗等研究；（2）種子批：生產用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫的有關資料，涉及多個子批的代次、制備、保存，對種子庫進行全方面檢定，檢定項目涉及外源因子檢測、鑒別實驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進行基因序列測定；（3）傳代穩(wěn)定性：擬定限定代次的研究資料，檢定項目參見種子批的檢定項目；（4）中國藥品生物制品檢定所對生產用工作種子批的檢定報告。4、生產用細胞基質研究資料。（1）來源和特性：生產用細胞基質的來源、可用于生產的研究資料或者證明文獻、歷史（涉及建立細胞系、鑒定和傳代等），生物學特性、核型分析、外源因子檢查及致腫瘤實驗等研究；（2）細胞庫：生產用細胞基質原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫建庫的有關資料，涉及各細胞庫的代次、制備、保存，對細胞庫進行全方面檢定，檢定項目涉及生物學特性、核型分析及外源因子檢查等；（3）傳代穩(wěn)定性：擬定使用的限定代次，檢定項目參見細胞庫的檢定項目，并增加致腫瘤實驗；（4）中國藥品生物制品檢定所對生產用細胞基質工作細胞庫的檢定報告；（5）培養(yǎng)液及添加成分的來源、質量原則等。涉及牛源性物質的，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關規(guī)定提供對應的資料。5、生產工藝研究資料。（1）疫苗原液生產工藝的研究：擬定的理論和實驗根據及驗證資料。涉及優(yōu)化生產工藝的重要技術參數，細菌（或者病毒）的接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝的條件、活性物質的提取和純化、對人體有潛在毒性物質的去除、偶合疫苗中抗原與載體的活化、偶合和純化工藝、聯合疫苗中各活性成分的配比和抗原相容性研究資料等，提供投料量、各中間體以及終產品的收獲量與質量等有關的研究資料；（2）制劑的處方和工藝，并提供擬定根據；輔料的來源及質量原則。6、質量研究資料：生產工藝擬定后來，根據多批試制產品的檢定成果，用統計學辦法分析擬定。（1）聯合疫苗、偶合疫苗和多價疫苗中各單組份的質量原則和檢定成果；（2）檢定辦法的研究以及驗證資料；（3）產品抗原性、免疫原性和動物實驗保護性的分析資料；（4）生產過程中加入對人有潛在毒性的物質，應提供生產工藝去除效果的驗證資料，制訂產品中的限量原則并提供根據；（5）動物過敏實驗研究資料；（6）與同類制品比較研究資料；（7）抗原組份、含量、分子量、純度的測定，特異性鑒別，以及非有效成分含量（或者殘留量）等的檢測等；（8）動物安全性評價資料；（9）采用DNA重組技術生產的疫苗，應參考治療用生物制品規(guī)定。7、制造及檢定規(guī)程草案，附起草闡明和有關文獻。8、臨床實驗申請用樣品的制造檢定統計。9、初步穩(wěn)定性實驗資料。10、生產、研究和檢定用實驗動物合格證明。11、臨床實驗計劃、研究方案及知情同意書草案。12、臨床前研究工作總結。13、國內外有關的臨床實驗綜述資料。14、臨床實驗總結報告，涉及知情同意書樣稿、倫理委員會同意件。15、臨床實驗期間進行的有關改善工藝、完善質量原則等方面的工作總結及實驗研究資料。16、擬定疫苗保存條件和使用期的穩(wěn)定性研究資料。17、對審定的制造和檢定規(guī)程的修改內容及其修改根據。18、持續(xù)三批試產品的制造及檢定統計。三、申報資料項目的闡明1、申請臨床實驗報送資料項目1～11；完畢臨床實驗后報送資料項目1、2和12～18；申請新藥證書報送資料項目1、2和12～17。2、綜述資料：（1）新制品名稱：涉及通用名、英文名、漢語拼音、命名根據等。新制訂的名稱，應闡明根據；（2）證明性文獻涉及：①申請人機構正當登記證明文獻（營業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產許可證》及變更統計頁、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書復印件；②申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利狀況及其權屬狀態(tài)的闡明，以及對別人的專利不構成侵權的聲明；③申請新生物制品生產時應當提供《藥品臨床研究批件》復印件及臨床實驗用藥的質量原則；④直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件；（3）立題目的與根據：涉及國內外有關該制品研究、上市銷售現狀及有關文獻資料或者生產、接種使用狀況的綜述；對該品種的創(chuàng)新性、可行性等的分析資料；（4）藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻，涉及：按照有關規(guī)定起草的藥品闡明書樣稿、闡明書各項內容的起草闡明，有關文獻或者原發(fā)廠最新版的闡明書原文及譯文。3、有關資料項目11、12臨床實驗計劃和臨床實驗方案內容，參考對應的技術指導原則。4、細菌疫苗普通可免報資料項目4。5、資料項目6（6）涉及：與原疫苗的比較研究；與已上市銷售疫苗的比較研究；聯合疫苗與各單獨疫苗的比較研究。6、純化疫苗等應提供資料項目6（7）的資料。7、資料項目6（8）的闡明：（1）對類毒素疫苗或者類毒素作為載體的疫苗應提供毒性逆轉實驗研究資料；（2）根據疫苗的使用人群、疫苗特點、免疫劑量、免疫程序等，提供有關的毒性實驗研究資料。8、按照疫苗管理的體內診療用生物制品按照防止用生物制品對應類別規(guī)定申報。四、申報資料項目表資料項目注冊分類及資料項目規(guī)定1234567891011121314151+++++++++++++++2+++++++++++++++3++－－++++±－－－－－+4++－－++++±－－－－－+5（1）++++++++++－－－－+5（2）++++++++++++－－+6+++++++++++++++7+++++++++++++++8+++++++++++++++9+++++++++++++++10+++++++++++++++11+++++++++++++++12+++++++++++++++13+++++++++++++++14+++++++++++++++15+++++++++++++++16+++++++++++++++17++++++++++++++±18+++++++++++++++注：1、＋指必須報送的資料；2、－指毋須報送的資料；3、±根據申報品種的具體狀況規(guī)定或不規(guī)定；五、有關臨床實驗的闡明1、臨床實驗的受試者（病例）數應符合統計學規(guī)定和最低受試者（病例）數的規(guī)定；最低受試者例數涉及實驗組和對照組。2、臨床實驗的最低受試者（病例）數規(guī)定：Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。3、注冊分類1～9和14的疫苗按新藥規(guī)定進行臨床實驗。4、注冊分類10的疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后的安全性和有效性未發(fā)生變化的研究資料，可免做臨床實驗。5、注冊分類11的疫苗，普通應按新藥規(guī)定進行臨床實驗，但由注射途徑給藥改為非注射途徑的疫苗可免做Ⅰ期臨床實驗。6、注冊分類12和15的疫苗，普通僅需進行Ⅲ期臨床實驗。7、注冊分類13中變化免疫程序的疫苗，可免做Ⅰ期臨床實驗。8、應用于嬰幼兒的