藥理學(xué)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)及傳入神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)及傳入神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)第14章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥第15章抗癲癇藥和抗驚厥藥第16章抗精神失常藥第17章抗帕金森病藥第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第19章鎮(zhèn)痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)及

傳入神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物(自主)神經(jīng)系統(tǒng)

運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)(一)神經(jīng)元神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位，具有感受刺激和傳導(dǎo)興奮的功能。胞體：神經(jīng)元營養(yǎng)和代謝中心樹突：接受刺激軸突：傳導(dǎo)信息功能：接受、整合、傳導(dǎo)信息(二)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量為神經(jīng)元的10～50倍，無樹突和軸突之分。膠質(zhì)細(xì)胞主要對神經(jīng)元起到營養(yǎng)作用、絕緣作用、修復(fù)作用、屏障作用、支持作用和維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用等等。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能、疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是研究神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)藥的重要靶點。突觸突觸前膜：囊泡（遞質(zhì)）突觸間隙：遞質(zhì)突觸后膜：受體中樞神經(jīng)遞質(zhì)的種類膽堿類：ACh單胺類：DA、5-HT、

NA氨基酸類：GABA、Glu、Gly肽類：阿片肽其他：PG、P物質(zhì)、組胺、ATP、NO等。第14章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥

SedativeHypnoticandAnxiolytic

Drugs失眠的原因1環(huán)境因素2生活習(xí)慣因素3軀體因素4精神因素5藥物因素6年齡因素鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的概念理想的鎮(zhèn)靜催眠藥常用鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能夠引起鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物。能夠糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全相似的生理性睡眠。

苯二氮卓類（BDZ）

巴比妥類其它睡眠的分期

快眼動睡眠（REM，rapideyemovements）10-40min

非快眼動睡眠（NREM）淺睡眠深睡眠覺醒NREMREM交替4-5個周期覺醒50minⅠ入睡期

Ⅱ淺睡期20minⅢ中度睡眠期

Ⅳ深度睡眠期不同睡眠階段腦電波REM特點：眼球活動頻繁，多夢，呼吸、心跳快，血壓升高。骨骼肌極度松弛，與智力發(fā)育，學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。NREM特點（特別是深睡眠）：大腦皮層高度抑制，易出現(xiàn)遺尿、夜間驚恐和夜游癥。與大腦皮層休息，軀體生長發(fā)育，消耗物質(zhì)的補充有關(guān)。睡眠癱瘓表現(xiàn)：發(fā)生于剛?cè)胨驕?zhǔn)備覺醒時，可清楚感覺到周圍環(huán)境，但語言和運動功能異常，有時伴有相應(yīng)的夢境或幻覺。原因：壓力大，極度疲憊，焦慮，緊張，嚴(yán)重失眠，時差等問題造成大腦神經(jīng)中樞和運動中樞不同步，導(dǎo)致睡眠周期紊亂，常發(fā)生于快眼動階段。應(yīng)對辦法：40-50%的人一生中至少經(jīng)歷一次睡眠癱瘓。只要不影響正常生活，不必過于關(guān)注。鎮(zhèn)靜催眠藥分類第一代：巴比妥類1910s第二代：苯二氮卓類1960s第三代：丁螺環(huán)酮，佐匹克隆等苯二氮卓類地西泮（安定）Diazepam奧沙西泮Oxazepam三唑侖Triazolam常用苯二氮卓類藥物分類

作用時間藥物達(dá)峰時間（h）t1/2（h）代謝物活性短效類(2-3h)三唑侖（triazolam）

1

2-3-中效類（10-20h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）勞拉西泮（lorazepam）奧沙西泮（oxazepam

）氯硝西泮（clonazepam）1-2222-4112-1510-2410-2010-2024-48無活性無活性無活性無活性弱活性長效類（24-72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chlordiazepoxide)夸西泮（quazepam）1-21-22-4220-8040-10015-4030-100有活性有活性有活性有活性抗焦慮2.5mg鎮(zhèn)靜催眠5.0mg抗癲癇驚厥7.5mg中樞性肌松10.0mg地西泮藥理作用-劑量依賴性大小劑量1.抗焦慮：焦慮患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠等癥狀，并伴有心悸、出汗、震顫。

小劑量地西泮對各種原因引起的焦慮均有顯著療效。地西泮-藥理作用大鼠獎懲沖突實驗（焦慮模型）大白鼠、燈光、竹桿、食物、電柵欄

?條件反射：閃光→踩桿→食物（獎賞）

?破壞條件反射：閃光→踩桿→電擊足部（懲罰）→食物閃光→→→？（焦慮）

?小劑量地西泮：閃光→踩桿→電擊→食物→抗焦慮2.鎮(zhèn)靜催眠REM：縮短（影響?。㎞REM淺睡眠：延長

深睡眠：縮短NREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時間延長?？s短入睡潛伏期（難入睡）減少夜間覺醒次數(shù)（易醒）延長睡眠時間（早醒）用于夜游癥、夜間驚恐。地西泮-藥理作用2.鎮(zhèn)靜催眠-暫時性記憶缺失心臟電擊復(fù)律，內(nèi)窺鏡檢查等手術(shù)前給藥，使患者忘掉不愉快的檢查。地西泮-藥理作用手術(shù)前用藥的目的消除緊張、恐懼的情緒和記憶，配合手術(shù)。（地西泮）提高痛閾，減少疼痛刺激。（嗎啡）抑制呼吸道腺體的分泌。（阿托品）抑制因激動疼痛引起的交感神經(jīng)興奮。抑制因麻醉引起的迷走神經(jīng)興奮。3.抗驚厥抗癲癇用于破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱、藥物中毒引起的驚厥等。靜注治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，是首選藥！苯二氮桌類中的硝西泮和氯硝西泮也常用于抗癲癇。地西泮-藥理作用4.

中樞性肌松作用用于緩解關(guān)節(jié)病變，腰肌勞損所致肌肉痙攣。用于大腦麻痹患者，腦血管意外或脊髓損傷引起的中樞性肌肉僵直。

地西泮-藥理作用去大腦僵直貓實驗在中腦上丘與下丘之間及紅核的下方水平面上將麻醉動物腦干切斷，稱為去大腦動物。手術(shù)后動物立即出現(xiàn)全身肌緊張加強、四肢強直、脊柱反張后挺現(xiàn)象，稱為去大腦僵直。地西泮可緩解這種僵直作用。地西泮-作用機理地西泮通過GABA（γ氨基丁酸）發(fā)揮作用。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性遞質(zhì)。地西泮加強了GABA對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。GABA結(jié)構(gòu)式地西泮-作用機理GABA受體（GABA-R）分為兩個亞型：

GABAA-R：與Clˉ通道偶聯(lián)

GABAB-R：與G蛋白偶聯(lián)地西泮通過與GABAA-R結(jié)合發(fā)揮作用，與GABAB-R無關(guān)。作用機理

作用機理

1.BDZ與BDZ結(jié)合位點結(jié)合，2.易化GABA與GABAA-R結(jié)合，蛋白構(gòu)象改變。3.Clˉ離子通道開放頻率增加，Clˉ內(nèi)流，4.突觸后膜電位超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。

BDZ類：增加Clˉ通道開放頻率。

巴比妥類：延長Clˉ通道開放時間。地西泮-作用機理口服吸收迅速而完全，1h達(dá)峰濃度。肌注吸收緩慢不規(guī)則，急癥應(yīng)靜注。脂溶性高，易透過血腦和胎盤屏障。肝代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性。最后的活性代謝產(chǎn)物由尿排出。地西泮-體內(nèi)過程頭昏、嗜睡、乏力，影響技巧性操作。長期大劑量：共濟(jì)失調(diào)、耐受性、依賴性。突然停藥：戒斷癥狀、反跳。過敏：偶有核黃疸，粒細(xì)胞降低。急性中毒：循環(huán)、呼吸功能抑制。解毒藥：氟馬西尼地西泮-不良反應(yīng)地西泮-禁忌癥肝腎功能不全者慎用。呼吸功能不全，重癥肌無力者慎用。駕駛員，高空作業(yè)人員禁用。產(chǎn)前及哺乳期婦女禁用。

（可透過胎盤，也可從乳汁分泌，致新生兒低體重，低體溫，輕度呼吸抑制。）藥物相互作用1.地西泮可增加其它中樞抑制藥的作用，加重嗜睡，昏睡，呼吸抑制，嚴(yán)重可致死，應(yīng)降低用量，并密切監(jiān)護(hù)病人。2.肝藥酶誘導(dǎo)劑利福平，苯妥英鈉，卡馬西平，苯巴比妥可加快地西泮代謝。3.肝藥酶抑制劑西米替丁，氯霉素可抑制地西泮代謝。

安全，治療指數(shù)高。（LD50/ED50）有特異性拮抗藥-氟馬西尼。增加劑量亦不易引起麻醉作用。嗜睡，運動失調(diào)等不良反應(yīng)輕。夜間驚恐、夜游癥少。（縮短深睡眠）

反跳、戒斷癥狀輕。（失眠，焦慮，心動過速）長期應(yīng)用有輕度耐受性、依賴性、成癮性。無肝藥酶誘導(dǎo)作用。BDZ的優(yōu)點與不足BDZ拮抗劑-氟馬西尼1.用于BDZ過量的解救。氟馬西尼作用時間短，30-60min，應(yīng)反復(fù)用藥對抗長效的地西泮。2.用于BDZ過量的判斷。給藥5mg仍無反應(yīng)，則昏迷并非由BDZ引起。3.改善酒精性肝硬化病人的記憶缺失癥狀。4.乙醇中毒的解酒藥。BDZ受體激動劑與拮抗劑激動劑：地西泮拮抗劑：氟馬西尼反向激動劑：卡波林

卡波林可拮抗地西泮作用并產(chǎn)生相反的活性，如焦慮、驚厥。

卡波林用于尋找內(nèi)源性致焦慮物質(zhì)相關(guān)實驗，尚未進(jìn)入臨床。BDZ反向激動劑-卡波林（P117）氯氮卓（chlordiazepoxide)利眠寧最早合成應(yīng)用，長效，久用易蓄積。治療焦慮癥，神經(jīng)官能癥和失眠，控制戒酒后癥狀。奧沙西泮（oxazepam）舒寧是地西泮、氯氮卓的活性代謝產(chǎn)物。在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后失活，由尿排出。

中效，還用于焦慮、戒酒、癲癇等。

地西泮的同類藥物氯硝西泮（clonazepam）

利福全肝代謝，中效。主要用于治療癲癇和驚厥，還用于不寧腿、恐懼癥、多動癥、僵人綜合征和神經(jīng)痛等。三唑侖（triazolam）酣樂欣

特點：代謝最快，短效，作用最強，極少蓄積

。

增加深睡眠，主要不良反應(yīng)為嗜睡。注意：無色無味，口服，可被用于麻醉搶劫。

地西泮的同類藥物巴比妥類

barbiturates長效：苯巴比妥（phenobarbital）作用維持6~8h中效：異戊巴比妥（amobarbital）

3~6h短效：司可巴比妥（secobarbital）2~3h超短效：硫噴妥（thiopental）

0.25h藥理作用-劑量依賴性鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇麻醉小大劑量巴比妥類巴比妥類

-臨床應(yīng)用1.

鎮(zhèn)靜催眠安全性低，易發(fā)生依賴性，現(xiàn)已很少用于鎮(zhèn)靜催眠。

抗驚厥小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)及藥物中毒引起的驚厥。3.抗癲癇

苯巴比妥廣泛用于抗癲癇及癲癇持續(xù)狀態(tài)。4.麻醉和麻醉前給藥硫噴妥靜注用于麻醉、誘導(dǎo)麻醉及手術(shù)前鎮(zhèn)靜。

與GABAA受體特殊位點結(jié)合，延長Cl-通道開放時間。麻醉濃度抑制Na+通道。選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)。巴比妥類

-作用機理后遺效應(yīng)：宿醉（頭昏、乏力、困倦）耐受性：誘導(dǎo)肝藥酶產(chǎn)生成癮性：與GABA相關(guān)過敏反應(yīng)：皮炎、皮疹肝功能損害巴比妥類

-不良反應(yīng)巴比妥類

-中毒解救巴比妥類藥物安全劑量比BDZ類小得多，10倍劑量引起呼吸中樞麻醉致死。而地西泮100倍劑量一般不會死亡。1.維持呼吸與循環(huán)功能，吸氧或人工呼吸。2.應(yīng)用中樞興奮藥。3.加速代謝。用NaHCO3堿化尿液，嚴(yán)重者透析。水合氯醛chloralhydrate

三氯乙醇具有類似巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。作用迅速溫和、維持時間長。不良反應(yīng)肝內(nèi)水合氯醛三氯乙醇

味難聞，強烈刺激粘膜，加重潰瘍。有心、肝、腎毒性。久用有耐受性和成癮性。焦慮：缺乏明顯客觀原因的內(nèi)心不安或無根據(jù)的恐懼，預(yù)期即將面臨不良處境的一種緊張情緒。焦慮是興奮性增強還是抑制性增強？Mr.Anxiety

抗焦慮藥1.持續(xù)性精神緊張緊張，擔(dān)憂，不安。2.發(fā)作性驚恐狀態(tài)運動性不安，坐臥不寧，激動哭泣。3.植物神經(jīng)功能紊亂失調(diào)口干、胸悶、心悸、出冷汗、厭食、尿頻、便秘。注：患者的焦慮并非由實際威脅引起，或其緊張程度與現(xiàn)實情況很不對稱。焦慮癥的表現(xiàn)焦慮癥分類焦慮癥持續(xù)癥狀：廣泛焦慮癥陣發(fā)癥狀1.恐懼焦慮癥（恐懼時發(fā)生）

①社交恐懼癥

②廣場恐懼癥2.強迫觀念和強迫行為（強迫癥）社交恐懼癥對任何社交或公開場合感到強烈恐懼或憂慮的精神疾病?；颊咴谀吧嗣媲案械斤@著而持久的恐懼。害怕自己的行為引起羞辱和難堪。廣場恐懼癥在無法緊急逃避別人視線的地方或無法靠自己意志停頓的環(huán)境感到非常不安，如商場、街道、飛機、火車。強迫癥

患者反復(fù)進(jìn)入自己的意識領(lǐng)域，但這些想法或意向是沒有意義的或多余的，患者想擺脫但又無能為力，明知沒有意義但還要去做。強迫癥自測去餐館或自習(xí)室總是要求坐固定位置。常常無所謂地憂慮，同學(xué)晚回來一會就擔(dān)心出現(xiàn)意外。如果某工作需幾天才能完成，腦海中經(jīng)常想起，心煩意亂，直到全部結(jié)束后才放心?？吹讲辉敢庖姷臇|西，如顯微鏡下的細(xì)菌，覺得很惡心，但無法控制，總是反復(fù)想起。心情低落時常有極端想法，雖然并不會去那么做?？菇箲]藥

抗焦慮藥：不明顯影響中樞的其它功能，選擇性地消除焦慮的藥物。

苯二氮卓類：地西泮，奧沙西泮丁螺環(huán)酮、佐匹克隆唑吡坦、扎來普隆抗焦慮藥（P116）苯二氮桌類除氯硝西泮外，僅對廣泛焦慮癥有效。其他焦慮癥的治療主要應(yīng)用