傳染病學(xué)課件：瘧疾

瘧疾關(guān)于瘧疾的6個(gè)故事女工程師故事瘧原蟲的人體之旅解密瘧疾之遷延不愈診斷不幸的韓國患者治療青蒿素發(fā)現(xiàn)之旅預(yù)防碩士生課題喜與悲瘧原蟲生活史間日瘧原蟲（休眠子）

卵圓瘧原蟲（休眠子）三日瘧原蟲（感染持續(xù)數(shù)十年）

惡性瘧原蟲（死亡率高）猴諾爾斯(氏)瘧原蟲：SinghB.Lancet.2004,363:1017–1024發(fā)病機(jī)理紅細(xì)胞破裂、裂殖子及代謝產(chǎn)物釋放導(dǎo)致臨床癥狀發(fā)作發(fā)作周期取決于紅細(xì)胞內(nèi)增殖周期，疾病嚴(yán)重程度主要取決于種株特性黑尿熱：血管內(nèi)溶血高血紅蛋白血癥血紅蛋白尿兇險(xiǎn)發(fā)作：惡性瘧紅細(xì)胞膜蛋白-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子-1及其他表面受體致含蟲紅細(xì)胞粘附成團(tuán)、附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成毛細(xì)血管官腔狹窄或阻塞，組織細(xì)胞缺氧，導(dǎo)致嚴(yán)重臟器損傷瘧原蟲種類與貧血貧血機(jī)制：瘧原蟲破壞、巨噬細(xì)胞吞噬作用、骨髓抑制、抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合補(bǔ)體免疫溶血惡性瘧:侵犯各個(gè)發(fā)育時(shí)期的紅細(xì)胞，感染細(xì)胞可占20%以上，紅細(xì)胞內(nèi)周期36－48小時(shí)，貧血較嚴(yán)重間日瘧、卵圓瘧:

侵犯網(wǎng)織紅細(xì)胞，帶蟲細(xì)胞約0.5-1.0%，紅細(xì)胞內(nèi)周期48小時(shí)，貧血輕三日瘧:侵犯衰老紅細(xì)胞，帶蟲細(xì)胞<0.2%，紅細(xì)胞內(nèi)周期72小時(shí)，貧血不明顯猴諾爾斯(氏)瘧原蟲：紅細(xì)胞內(nèi)周期24小時(shí)瘧原蟲持續(xù)存在巨大數(shù)量的子代，原蟲數(shù)量可高達(dá)萬億（1013），有效對(duì)抗宿主強(qiáng)大吞噬功能抗原的多樣性削弱機(jī)體特異性免疫帶蟲免疫：瘧原蟲感染未激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生足夠的細(xì)胞免疫，有效的體液免疫可以明顯減少原蟲血癥，但徹底地清除原蟲感染主要依靠細(xì)胞免疫臨床過程潛伏期寒戰(zhàn)期高熱期大汗期間歇期潛伏期肝內(nèi)發(fā)育時(shí)間+2～3個(gè)紅內(nèi)發(fā)育周期間日瘧、卵形瘧：

13-15日,間日瘧可達(dá)12月三日瘧：24-30日惡性瘧：7-12日輸血傳播或母嬰傳播者,潛伏期較短

(Why?)臨床特征寒戰(zhàn)期（紅細(xì)胞破裂）：突起畏寒、寒戰(zhàn)，面色蒼白、唇指發(fā)紺、雞皮樣皮膚。盛夏雖蓋棉被數(shù)層也感不暖。20min-1hr高熱期（裂殖子及代謝產(chǎn)物刺激）：體溫迅速上升，常達(dá)40℃以上。頭痛、全身酸痛，口渴，喜涼水，煩躁，惡心，嘔吐，呼吸和心率加快；無明顯中毒癥狀。持續(xù)約2-6小時(shí)臨床特征大汗期（病理刺激解除）：

突發(fā)大汗，體溫驟降至正常。除疲勞、口干外，頓感輕松舒服，安然入睡。持續(xù)3min-1hr間歇期(紅細(xì)胞內(nèi)增殖期)：兩次發(fā)作之間，無不適人感染猴諾爾斯瘧原蟲感染東南亞獼猴，由白踝按蚊傳播，局限于熱帶叢林動(dòng)物間傳播，人進(jìn)入熱帶叢林即處于被感染風(fēng)險(xiǎn)2004年始發(fā)現(xiàn)于馬來西亞婆羅洲沙撈越居民，馬來西亞地方瘧疾最常見類型岡比亞、印尼、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國、越南居民及由東南亞歸來的旅游者中均有陸續(xù)報(bào)道絕大多數(shù)為普通瘧疾，約10%為重癥病例，1%-2%預(yù)后不良紅細(xì)胞內(nèi)期周期為24小時(shí)，故每日發(fā)作，體溫中位值37.6°C治療:推薦青蒿琥酯靜脈用藥,氯喹聯(lián)合伯氨喹治療有效MillarSB.ClinMicrobiolInfect2015,21(7):640-648；DaneshvarC.MalariaJournal2010,9:238發(fā)作不規(guī)則惡性瘧原蟲感染初發(fā)病人第1周左右,部分病人可每日發(fā)作，至第2周開始典型發(fā)作兩重或以上的感染初期，擾亂了紅細(xì)胞的裂體生殖的周期性。不同種的瘧原蟲混合感染：如間日瘧和惡性瘧混合感染瘧疾后期免疫力增加復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)多較輕不充足的抗瘧治療瘧疾的兇險(xiǎn)型特別嚴(yán)重的、危險(xiǎn)的臨床表現(xiàn)。主要見于惡性瘧，偶可見于間日瘧。多見于缺乏免疫力的小兒和瘧區(qū)的外來人口腦型瘧疾高熱：90-95%體溫在39-41℃，約25%病例發(fā)熱前有寒戰(zhàn)譫妄、昏迷：80%高熱第1-5日,昏迷前有不同程度意識(shí)障礙；一般如3日不醒，病死率甚高抽搐：30-80%

呈全身性、半身性、單肢性或僅見于面部肌肉；可發(fā)生陣發(fā)性或強(qiáng)直性痙攣；部分病例出現(xiàn)癲癇大發(fā)作。其他：頭痛、嘔吐、全身肌肉酸痛、腦水腫、心力衰竭和胃腸道出血體征：以腦膜刺激征、失語、癱瘓、反射亢進(jìn)多見其他并發(fā)癥冷厥型：循環(huán)衰竭、休克表現(xiàn)胃腸型：類似急性胃腸炎呼吸窘迫或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)：呼吸困難、紫紺、血性泡沫痰代謝性酸中毒腎衰竭、血紅蛋白尿(“黑尿熱”)：先寒戰(zhàn)、發(fā)熱、伴腰痛，醬油樣尿肝功能衰竭凝血障礙伴或不伴有彌散性血管內(nèi)凝血重度貧血或大量血管內(nèi)溶血低血糖兒童與孕婦重型患兒：常見驚厥、昏迷、低血糖、代謝性酸中毒、重度貧血及認(rèn)知、其他神經(jīng)發(fā)育能力的缺陷。高流行且穩(wěn)定傳播地區(qū)的惡性瘧孕婦：趨于無癥狀，常見貧血。低流行且不穩(wěn)定傳播地區(qū)的惡性瘧孕婦：易發(fā)生高原蟲血癥伴貧血、低血糖和急性肺水腫。初次妊娠和二次孕婦：胎兒窘迫、早產(chǎn)、死產(chǎn)及低出生體重，多次妊娠更顯著HIV感染增加先天性瘧疾感染的可能性，加重與瘧疾相關(guān)的出生體重減少復(fù)發(fā)與再燃復(fù)發(fā)初發(fā)經(jīng)過治療，臨床癥狀及原蟲血癥均消失后又出現(xiàn)發(fā)作。90%以上的復(fù)發(fā)見于初發(fā)痊愈后3-6月惡性瘧、三日瘧、輸血后瘧疾無復(fù)發(fā)(Why?)再燃初發(fā)后免疫力不高，或未經(jīng)過徹底治療，臨床癥狀受到控制，但血中瘧原蟲未完全消失，一旦免疫力降低，原蟲再次增殖，引起臨床發(fā)作。多見于病愈后1-4周腎臟損害急性腎小球腎炎見于惡性瘧、間日瘧等瘧疾兇險(xiǎn)發(fā)作；少尿、蛋白尿、管型尿，抗瘧治療有效（原因？）腎病綜合癥

主要為三日瘧反復(fù)發(fā)作后，也見于惡性瘧，抗原抗體復(fù)合物沉積腎基底膜所致；進(jìn)行性蛋白尿，貧血與水腫。早期治療可有效，晚期無效（原因？）診斷依據(jù)流行病學(xué)資料＋典型臨床表現(xiàn)＋確診依據(jù)診斷性治療查找瘧原蟲厚血片吉姆薩染色找瘧原蟲，薄血片甲醇固定后吉姆薩染色確定瘧原蟲種類發(fā)冷期及發(fā)作6小時(shí)內(nèi)血內(nèi)瘧原蟲最多骨髓涂片檢查陽性率更高反復(fù)多次血涂片、骨髓涂片查找瘧原蟲，一次血片陰性不能排除診斷環(huán)狀體或裂殖子

GAMETOCYTE惡

性

瘧

原

蟲諾

爾

斯

瘧

原

蟲實(shí)驗(yàn)室檢查血象白細(xì)胞、粒細(xì)胞增加；多次發(fā)作后貧血，大單核比例上升PCR法：敏感度－１０個(gè)瘧原蟲／mL血液血清免疫學(xué)檢查：快速診斷試驗(yàn)檢測(cè)抗原早期診斷間接免疫熒光或ELISA檢測(cè)抗體——流行病學(xué)調(diào)查預(yù)后間日瘧、三日瘧、卵形瘧預(yù)后較好惡性瘧死亡率較高嬰幼兒、診治延誤、多重耐藥死亡率高腦型瘧疾死亡率9％－31％治療治療原則抗瘧藥物控制復(fù)發(fā)傳播兇險(xiǎn)發(fā)作黑尿熱治療治療原則盡早使用抗瘧藥控制發(fā)作，防止兇險(xiǎn)型發(fā)作徹底治療，防止復(fù)發(fā)或慢性化（疫區(qū)病人?）有溶血病史或G-6-PD缺乏者忌用伯氨喹啉惡性瘧疾建議兩類藥物聯(lián)合治療明確五個(gè)問題：瘧原蟲種類、原蟲血密度、疫區(qū)耐藥類型、是否有兇險(xiǎn)發(fā)作征象、能否耐受口服治療控制發(fā)作—?dú)缂t內(nèi)期裂殖體磷酸氯喹：非耐藥株首選藥物青蒿素及其衍生物：采用聯(lián)合方案，包括蒿甲醚-本芴醇、青蒿琥酯-阿莫地喹、青蒿琥酯-甲氟喹、青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶和雙氫青蒿素-哌喹腦型瘧疾及惡性瘧疾治療首選藥物，適用于兇險(xiǎn)發(fā)作搶救青蒿琥酯尤其適用于孕婦及腦型瘧疾青蒿素聯(lián)合磷酸咯萘啶、磷酸萘酚喹啉(不宜用于腦型瘧疾，可引起血尿)磷酸哌喹及羥基哌喹：氯喹耐藥者鹽酸甲氟喹：耐氯喹惡性瘧，可用于中、晚孕期核蛋白合成抑制物：多西環(huán)素、克林霉素、四環(huán)素抗葉酸類：磺胺多辛、乙胺嘧啶青蒿素研發(fā)歷史公元340年間東晉醫(yī)學(xué)家及煉丹化學(xué)家葛洪《肘后備急方》美國越南戰(zhàn)爭、1967年國務(wù)院“5.23”辦公室，數(shù)十個(gè)單位、500多名科研人員參與“523項(xiàng)目”研究1969年，衛(wèi)生部中醫(yī)研究院《抗瘧單驗(yàn)方集》，包含640多種草藥，其中青蒿提取物對(duì)瘧疾的抑制率很差。青蒿素在溫度高于60度時(shí)完全分解《肘后備急方》：“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服，可治久瘧”，屠呦呦用沸點(diǎn)較低的乙醚進(jìn)行青蒿素提取。1971年10月4日，第191次實(shí)驗(yàn)青蒿提取物對(duì)瘧原蟲抑制率100%，取名“191”青蒿素研發(fā)歷史

1972年3月，屠呦呦發(fā)表“毛澤東思想指導(dǎo)發(fā)掘抗瘧中草藥”1972年8-10月赴海南昌江地區(qū)試用，首次取得30例青蒿抗瘧成功

1973年，首次試用中性青蒿素單體(青蒿素II)，抗瘧療效優(yōu)于氯喹，但對(duì)惡性瘧療效欠佳，且存在明顯心臟毒性1973年，云南省藥物研究所羅澤淵在黃花蒿中用溶劑汽油提取到有效單體，正式命名為“青蒿素”1974年9月惡性瘧疫區(qū)云南耿馬臨床試驗(yàn)21例：黃衡、李國橋貢獻(xiàn)：提煉青蒿素的屠呦呦；黃花蒿提取青蒿素的羅澤淵，臨床驗(yàn)證的李國橋；合成蒿甲醚的李英；率先研制復(fù)方蒿甲醚的周義清耐藥蟲株抗瘧治療（聯(lián)合用藥）甲氟喹＋磺胺多辛乙胺嘧啶＋磺胺多辛蒿甲醚＋鹵泛群青蒿琥酯＋苯芴醇咯萘啶＋乙胺嘧啶

耐藥蟲株抗瘧治療耐氯喹間日瘧及多重耐藥惡性瘧奎寧＋強(qiáng)力霉素或克林霉素5－7天奎寧＋單劑周效磺胺（磺胺多辛

乙胺嘧啶）氯喹或周效磺胺耐藥的非重癥惡性瘧：甲氟喹＋蒿甲醚或青蒿琥酯；蒿甲醚+苯芴醇蒿甲醚或青蒿琥酯＋強(qiáng)力霉素或克林霉素5－7天阿托伐醌＋氯胍3天二氫青蒿素＋哌喹優(yōu)于青蒿琥酯＋阿莫地喹.防止復(fù)發(fā)—?dú)绺蝺?nèi)遲發(fā)型子孢子防止傳播與復(fù)發(fā)伯氨喹：應(yīng)用前常規(guī)檢查G-6-PD缺乏他非諾喹（tafenoquine）：

伯氨喹衍生物，葛蘭素史克研發(fā)，2B臨床試驗(yàn)，單劑300mgAlejandroLlanos-Cuentas,etal.Lancet2014;383:1049–58防止傳播—?dú)缗渥芋w氯喹、奎寧間日瘧、卵型瘧、三日瘧伯氨喹、青蒿素各型瘧原蟲腦型瘧疾抗瘧治療：肌肉注射、靜脈用藥蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹、奎寧（僅耐氯喹者）、磷酸咯萘啶腎上腺皮質(zhì)激素：氫化考地松300mg/日或地塞米松20mg/日，連用3-5天其他：脫水、鎮(zhèn)靜、降溫、低分子右旋糖酐（慎用）改善微循環(huán)、己酮可可堿擴(kuò)血管等

抗瘧藥肝細(xì)胞內(nèi)

紅細(xì)胞內(nèi)蚊體內(nèi)

裂殖體休眠子裂殖體配子體配子體氯喹--+++--甲氟喹--+++--青蒿素--++--乙胺嘧啶++-+-++伯氨喹++++

+++-初級(jí)預(yù)防防止復(fù)發(fā)控制發(fā)作根治治療防止傳播用藥選擇抗瘧治療方案間日瘧、卵形瘧：氯喹或青蒿琥酯（控制發(fā)作）磷酸伯氨喹（8天，防止復(fù)發(fā)、傳播）惡性瘧、三日瘧氯喹或青蒿琥酯（控制發(fā)作）磷酸伯氨喹（2-4天，防止傳播）黑尿熱治療絕對(duì)臥床休息激素：地塞米松靜滴控制溶血利尿劑及碳酸氫鈉堿化尿液透析：腎衰病人抗瘧治療：胃腸外用藥流行特征地區(qū)分布：以熱帶、亞熱帶最多，其次為溫帶流行區(qū)以間日瘧最廣，惡性瘧主要流行于熱帶，云南、海南為間日瘧、惡性瘧混合流行除寒冷的西南高原、西北及北部沙漠區(qū)外，均有流行，其中海南、福建、黃淮江河平原流行較重季節(jié)分布全年發(fā)病，夏秋季為多;熱帶、亞熱帶不受季節(jié)影響流行病學(xué)與預(yù)防傳染源：傳染性與發(fā)作次數(shù)、血中配子體數(shù)量有關(guān)病人無癥狀帶蟲者間日瘧：3-5年三日瘧：數(shù)十年惡性瘧：3年以內(nèi)控制傳染源：早期發(fā)現(xiàn)休止期根治阻斷母嬰傳播瘧疾患者休止期根治方案藥物名稱劑型總量用法磷酸氯喹磷酸伯氨喹啉含基質(zhì)0.15g含基質(zhì)7.5mg0.6g180mg第1日頓服4片每日頓服3片,連服8天乙胺嘧啶磷酸伯氨喹啉含基質(zhì)6.25mg含基質(zhì)7.5mg100mg180mg第1、2日每日頓服8片每日頓服3片,連服8天流行病學(xué)與預(yù)防雌性按蚊中華按蚊:平原地區(qū)傳播間日瘧微小按蚊：南方山區(qū)嗜人按蚊：長江中下游與南方低山丘陵地區(qū)大劣按蚊：海南島山林地區(qū)輸入帶瘧原蟲的血或使用被瘧原蟲污染的注射器母嬰傳播切斷傳播途徑防蚊滅蚊流行病學(xué)與預(yù)防易感人群普遍易感瘧區(qū)居民易感性相對(duì)降低兒童和外來人口發(fā)病率較高抗瘧原蟲免疫產(chǎn)生緩慢，維持時(shí)間短(2年內(nèi))，有種株特異性，多次復(fù)發(fā)或重復(fù)感染后，再感染癥狀減輕或無癥狀高風(fēng)險(xiǎn)人群：

出生于瘧疾流行區(qū)而移居流行區(qū)外，之后返回探親訪友的旅行者、妊娠婦女和軍人疫苗：

抗原多樣性造成疫苗研究困難

重組融合疫苗(III臨床試驗(yàn)）藥物預(yù)防藥物預(yù)防原則目的地僅散發(fā)性病例：采取防蚊措施目的地存在抗氯喹惡性瘧：采取防蚊措施聯(lián)合化學(xué)預(yù)防。選擇包括阿托伐醌/氯胍、甲氟喹和多西環(huán)素：短期旅行傾向于阿托伐醌/氯胍，長期旅行者青睞每周1次的甲氟喹，多西環(huán)素所需療程長，須每日服用，可致陽光致敏作用旅行目的地存在氯喹敏感性惡性瘧：聯(lián)合采用化學(xué)預(yù)防和防蚊措施。選擇氯喹、阿托伐醌/氯胍、甲氟喹和多西環(huán)素旅行目的地的主要瘧原蟲種類為間日瘧原蟲：采用化學(xué)預(yù)防聯(lián)合防蚊措施。選擇氯喹、阿托伐醌/氯胍、甲氟喹和多西環(huán)素，無G-6-PD缺乏癥者可使用伯氨喹。旅行目的地存在對(duì)氯喹、甲氟喹和磺胺類藥物耐藥的惡性瘧：采用化學(xué)預(yù)防聯(lián)合防蚊措施。選擇阿托伐醌/氯胍或多西環(huán)素妊娠女性預(yù)防和治療中-高度瘧疾傳播地區(qū)：推薦3劑磺胺多辛-乙胺嘧啶(不是2劑)，乙胺嘧啶在妊娠24-26周、32周、以及36-38周給藥氯喹-敏感性地區(qū)：建議氯喹作為一線治療妊娠早期無并發(fā)癥的氯喹耐藥瘧疾：建議使用奎寧聯(lián)合克林霉素，中、晚期妊娠選擇青蒿素聯(lián)合療法或