粗閱CT-Col-結直腸癌-臨床基因分子診斷專題(寶藤醫(yī)學)

結直腸癌-臨床基因分子診斷專題（寶藤醫(yī)學）上海寶藤醫(yī)學檢驗中心2016專題目錄結直腸癌-臨床現(xiàn)狀

定義/分類診斷（常規(guī)、特殊）治療（用藥、手術、放療）結直腸癌-臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）內(nèi)容

早期篩查遺傳性篩查化療/靶向用藥指導無創(chuàng)療效評估/負荷實時監(jiān)控預后評估繼發(fā)性耐藥檢測結直腸癌-臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）臨床應用及產(chǎn)品專題

如何輔助/配合現(xiàn)有的治療/診斷？提高癌癥診斷/治療有效率結直腸癌-臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）內(nèi)容回顧

化療藥物篇+靶向藥物篇+綜合篇檢測流程？結直腸癌-臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）檢測咨詢-申請、付費-接收樣本-檢測-報告發(fā)送-報告解讀-臨床應用-患者、醫(yī)生服務結直腸癌定義/分類結腸直腸癌-早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現(xiàn)排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀，晚期則表現(xiàn)貧血、體重減輕等全身癥狀。其發(fā)病率和病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發(fā)性肝癌?？梢园l(fā)生在結腸或直腸的任何部位,以直腸、乙狀結腸最為多見，其余依次見于盲腸、升結腸、降結腸及橫結腸。癌瘤大多數(shù)為腺癌，少數(shù)為鱗狀上皮癌及粘液癌。本病可以通過淋巴、血液循環(huán)及直接蔓延等途徑,播散到其他組織和臟器。治療的關鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、及時診斷和手術根治。本病的預后取決于早期診斷和及時手術治療。一般癌腫只限于腸壁者預后較好，浸潤到腸外者預后較差。直腸指診檢查是醫(yī)生用手指在患者肛門內(nèi)進行觸摸?？梢园l(fā)現(xiàn)腫物,確定腫塊的部位、大小、形態(tài)、手術方式。是初步診斷發(fā)現(xiàn)直腸癌的方法，80%以上的直腸癌均可以在直腸指診時觸及。痔瘡與直腸癌最突出的相似癥狀就是血便，而且往往便的都是新鮮血。特別是直腸息肉和直腸癌早期（晚期腫瘤出血壞死可能有膿血便），除血便外無其他不適，很容易誤以為是痔。（缺點：不能做病理確診，難分良/惡性）糞便隱血試驗是一種早期診斷的初篩方法,對消化道出血鑒別有一定意義，消化性潰瘍，陽性率為40%-70%，呈間歇陽性；消化道惡性腫瘤，如胃癌、結腸癌，陽性率可達95%，呈持續(xù)性陽性；急性胃粘膜病變、腸結核、潰瘍性結腸炎等，F(xiàn)OBT均常為陽性。（缺點：特異性差，受飲食影響大。含亞鐵離子的食物和藥物對結果有干擾，假陽性率30%。隱血檢查前，避免服用、動物血、肝類、瘦肉以及大量綠葉蔬菜3天，如有牙齦出血，勿咽下血性唾液，以防糞便隱血檢查呈假陽性。）癌胚抗原(CEA)被認為與惡性腫瘤有關，但對大腸癌無特異性，是一個廣譜性腫瘤標志物，它能向人們反映出多種腫瘤的存在，可以作為診斷的輔助手段之一,由于癌腫切除后血清CEA逐漸下降，當有復發(fā)時會再次增高，因此可以用來判斷本病的預后或有無復發(fā)。鋇劑灌腸X線檢查使用不溶于水的硫酸鋇和水混合后，灌入結腸，利用鋇劑的X射線不能穿透的原理檢查腸道疾病的一種手段?？梢詸z測出潰瘍、息肉，炎癥,有時因病情較輕可能檢測不出。（全消化道鋇劑造影優(yōu)點在于受檢者痛苦小、費用少。缺點是不能做病理檢查）。結腸鏡檢查可以直接觀察到全結腸及直腸粘膜形態(tài)，對可疑病灶能夠在直視下采取活體組織檢查，對提高診斷的準確率，尤其對微小病灶的早期診斷很有價值。可以進行活體的病理學和細胞學檢查。（缺點：檢查前準備復雜、存在檢查后的并發(fā)癥、患者較痛苦）結直腸癌臨床診斷結直腸癌臨床治療新輔助治療手術治療（1）直腸癌（距肛門＜12cm）化療：5-FU，或者5-FU/LV，或者卡培他濱單藥（2）結直腸癌肝和/或肺轉(zhuǎn)移化療:可選擇FOLFOX、FOLFIRI、CapeOx、FOLFOXIRI化療聯(lián)合靶向藥物治療：西妥昔單抗或聯(lián)合貝伐珠單抗。（1）T1N0M0：局部切除（2）T2-4N0-2M0：結腸切除+淋巴結清掃（3）肝轉(zhuǎn)移：完全切除轉(zhuǎn)移灶（4）肺轉(zhuǎn)移：完全切除原發(fā)灶輔助治療（1）II期結直腸癌：①無高危因素者：隨訪觀察，或者單藥氟尿嘧啶類藥物化療。②有高危因素者：化療推薦選用5-FU/LV、卡培他濱、5-FU/LV/奧沙利鉑或CapeOx方案。③建議有條件者檢測組織標本MMR或MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)，如為dMMR.（錯配修復缺陷）或MSI-H（微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療（2）Ⅲ期結直腸癌：化療方案推薦選用5-FU/CF、卡培他濱、FOLFOX或FLOX或CapeOx方案化療時限：2-3個月化療時限≤6個月復發(fā)/轉(zhuǎn)移性患者化療1．一、二線治療：FOLFOX/.FOLFIRI±西妥昔單抗，F(xiàn)OLFOX/.FOLFIRI/CapeOx±貝伐珠單抗。2．三線以上：試用靶向藥物或參加開展的臨床試驗。在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合靶向藥物治療。3．不能耐受聯(lián)合化療的患者，推薦方案5-FU/LV±靶向藥物，或5-FU持續(xù)灌注，或卡培他濱單藥。不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結直腸癌患者可考慮雷替曲塞單藥治療。放射治療參考放射治療原則結直腸癌-臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）內(nèi)容目錄早期篩查腫瘤（超）早期檢測-CTC/ctDNA風險評估

遺傳性結直腸癌分子篩查預后評估

微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測用藥指導療效評估/負荷實時監(jiān)控化療/靶向用藥指導；繼發(fā)性耐藥檢測

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測

循環(huán)腫瘤細胞計數(shù)（CTC）輔助化療直接手術新輔助放化療手術療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）預后及用藥指導：微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測用藥指導：直腸癌/轉(zhuǎn)移性結直腸癌術后3周化療時限2-3個月療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）用藥后1個月及2-3個月術后3周療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）用藥指導：常規(guī)化療方案預后及用藥指導：微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測轉(zhuǎn)移性患者：靶向用藥檢測-RAS基因檢測-BRAF基因檢測療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）復發(fā)/轉(zhuǎn)移性化療療效監(jiān)控（CTC/ctDNA）用藥指導：常規(guī)化療方案用藥指導：靶向用藥檢測-RAS基因檢測-BRAF基因檢測臨床/病理分期結直腸癌診療路徑及分子診斷產(chǎn)品輔助應用分布分子診斷產(chǎn)品輔助應用指導結直腸癌-臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）內(nèi)容

個體化醫(yī)學---化療藥物篇+靶向藥物篇+綜合篇化療藥物名稱檢測項目（醫(yī)囑名稱）臨床意義奧沙利鉑ERCC1基因表達藥物敏感性判讀BRCA1基因表達XRCC1基因多態(tài)性ERCC1基因多態(tài)性ERCC2基因多態(tài)性GSTP1基因多態(tài)性GSTT1基因多態(tài)性5-FU卡培他濱TYMS基因表達藥物敏感性判讀TYMS基因多態(tài)性MTHFR基因多態(tài)性DPYD基因多態(tài)性（2A;5A;9A）藥物毒副作用判讀藥物敏感性判讀GSTP1基因多態(tài)性5-FU微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）Ⅱ期患者術后化療獲益預測伊立替康UGT1A1*6基因多態(tài)性藥物毒副作用判讀UGT1A1*28基因多態(tài)性靶向藥物名稱檢測項目（醫(yī)囑名稱）臨床意義西妥昔單抗商品名：愛必妥帕尼單抗商品名：維克替比KRAS基因突變（外顯子2/3）篩選抗EGFR單抗治療優(yōu)勢人群NRAS基因突變（外顯子2/3）BRAF基因突變貝伐珠單抗商品名：安維汀VEGFR基因表達篩選抗血管生成藥物治療優(yōu)勢人群醫(yī)囑名稱檢測內(nèi)容臨床意義結直腸癌超早期基因定量與定性綜合檢測BRAF/KRAS/PIK3CA/PTEN/SMAD4基因熱點突變高精度檢測腫瘤超早期篩查（早發(fā)現(xiàn)、早治療）結直腸癌早期篩查KRAS基因檢測結合血紅蛋白檢測腫瘤超早期篩查（早發(fā)現(xiàn)、早治療）遺傳性結直腸癌篩查APC、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6、PTEN、SMAD4、STK11、TP53、等基因組合測序FAP/HNPCC鑒別診斷結直腸癌預后（MSI）檢測MSI不穩(wěn)定多位點檢測（需要血液樣本作對照）判斷腫瘤預后；指導5-FU用藥；指導是否進行錯配基因（MMR）檢測循環(huán)腫瘤細胞（CTC）檢測(高精度）循環(huán)腫瘤細胞（CTC）計數(shù)療效評估/負荷實時監(jiān)控結直腸癌負荷實時監(jiān)控BRAF/KRAS/PIK3CA/PTEN/SMAD4基因熱點突變高精度檢測腫瘤負荷實時監(jiān)控西妥昔單抗/帕尼單抗繼發(fā)性耐藥檢測針對所有服用西妥昔單抗/帕尼單抗患者血漿中KRAS基因的多位點無創(chuàng)檢測西妥昔單抗/帕尼單抗的繼發(fā)性耐藥檢測臨床現(xiàn)有診斷方法：直腸指診（缺點：不能做病理確診，難分良/惡性；優(yōu)點：簡單、初篩、痛苦小）糞便隱血試驗（缺點：特異性差，受飲食影響大。含亞鐵離子的食物和藥物對結果有干擾，假陽性率30%。隱血檢查前，避免服用、動物血、肝類、瘦肉以及大量綠葉蔬菜3天，如有牙齦出血，勿咽下血性唾液，以防糞便隱血檢查呈假陽性；優(yōu)點：簡單、初篩、痛苦小、費用少。）癌胚抗原(CEA)（缺點：對大腸癌無特異性，是一個廣譜性腫瘤標志物；優(yōu)點：簡單、初篩、痛苦?。╀^劑灌腸X線檢查（優(yōu)點：受檢者痛苦小、費用少。缺點：不能做病理檢查）。結腸鏡檢查（優(yōu)點：可以進行活體的病理學和細胞學檢查；缺點：檢查前準備復雜、存在檢查后的并發(fā)癥、患者較痛苦）寶藤醫(yī)學臨床分子診斷產(chǎn)品：

腫瘤（超）早期檢測-CTC/ctDNA

配優(yōu)？

遺傳性結直腸癌分子篩查

補缺？補充現(xiàn)有臨床方法的不足？結直腸癌臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）臨床應用

（如何輔助/配合現(xiàn)有的治療/診斷？提高癌癥診斷/治療有效率）結直腸癌臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）臨床應用

（如何輔助/配合現(xiàn)有的治療/診斷？提高癌癥診斷/治療有效率）新輔助治療手術治療（1）直腸癌（距肛門＜12cm）化療：5-FU，或者5-FU/.LV，或者卡培他濱單藥（2）結直腸癌肝和/或肺轉(zhuǎn)移

化療:可選擇FOLFOX、FOLFIRI、CapeOx、FOLFOXIRI

化療聯(lián)合靶向藥物治療：西妥昔單抗（推薦用于Ras基因狀態(tài)野生型患者），或聯(lián)合貝伐珠單抗。（1）T1N0M0：局部切除（2）T2-4N0-2M0：結腸切除+淋巴結清掃（3）肝轉(zhuǎn)移：完全切除轉(zhuǎn)移灶（4）肺轉(zhuǎn)移：完全切除原發(fā)灶輔助治療（1）II期結直腸癌①無高危因素者：隨訪觀察，或者單藥氟尿嘧啶類藥物化療。②有高危因素者：化療推薦選用5-FU/LV、卡培他濱、5-FU/LV/奧沙利鉑或CapeOx方案。③建議有條件者檢測組織標本MMR或MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)，如為dMMR.（錯配修復缺陷）或MSI-H（微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療（2）Ⅲ期結直腸癌：化療方案推薦選用5-FU/CF、卡培他濱、FOLFOX或FLOX或CapeOx方案復發(fā)/轉(zhuǎn)移性患者化療1．治療前推薦檢測腫瘤Ras基因狀態(tài)。2．一、二線治療：FOLFOX/.FOLFIRI±西妥昔單抗(推薦用于Ras基因野生型患者).，F(xiàn)OLFOX/.FOLFIRI/CapeOx±貝伐珠單抗。3．三線以上：試用靶向藥物或參加開展的臨床試驗。在一、二線治療中沒有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合靶向藥物治療。4．不能耐受聯(lián)合化療的患者，推薦方案5-FU/LV±靶向藥物，或5-FU持續(xù)灌注，或卡培他濱單藥。不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結直腸癌患者可考慮雷替曲塞單藥治

靶向藥物敏感/耐藥性基因位點檢測化療藥物敏感/毒副作用基因位點檢測

療效評估/負荷實時監(jiān)控：CTC/ctDNA

靶向藥物敏感/耐藥性基因位點檢測化療藥物敏感/毒副作用基因位點檢測繼發(fā)性耐藥檢測

療效評估/負荷實時監(jiān)控：CTC/ctDNA

靶向藥物敏感/耐藥性基因位點檢測化療藥物敏感/毒副作用基因位點檢測繼發(fā)性耐藥檢測

療效評估/負荷實時監(jiān)控：CTC/ctDNA結直腸癌臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）對臨床實際問題的解決II期結腸癌是否需要輔助化療？哪些人群不能從5-FU單藥中獲益？在常規(guī)標準治療方案中，優(yōu)先選擇FOLFOX方案還是FOLFIRI方案？靶向治療時，需要進行哪些基因檢測？為什么部分KRAS、NRAS野生型對EGFR抑制劑無效？多線化療失敗后，對轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者還有什么選擇方案？微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）化療藥物敏感性及毒副作用檢測靶向藥物伴隨診斷用藥綜合指導結直腸癌臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）專題之

遺傳性結直腸癌基因檢測（NGS）

1.《NCCN臨床實踐指南》：結直腸癌中約15%-30%的比例為家族性病例，所有結直腸癌患者都應該詢問家族史，疑似遺傳性結直腸癌的應當進行相應的遺傳學檢測，做到早發(fā)現(xiàn)早預防、早診斷早治療。分類：主要分為遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）、家族腺瘤性息肉病（FAP）診斷標準：通過高通量測序（NGS）技術檢測遺傳性結直腸癌相關基因，結合遺傳數(shù)據(jù)庫中對突變位點風險定義（致病突變、臨床意義未知、無害突變），評估受檢者的患癌風險。

APC、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6、PTEN、SMAD4、STK11、TP53、等基因組合測序（NGS）

2.適用人群：針對腫瘤患者：有結直腸癌家族史、發(fā)病年齡低、發(fā)生多處結腸息肉、MMR蛋白異?；騇SI檢測結果為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定等。針對正常人：直系親屬中有兩個及以上的結直腸癌患者、直系親屬中多發(fā)包括結直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤、直系親屬確定攜帶遺傳性結直腸癌腫瘤基因致病突變。美國消化內(nèi)鏡學會（ASGE）建議：確定為HNPCC但未患結直腸癌者從20～25歲開始，或較家庭成員中最早患者的患病年齡提早10年進行結腸鏡檢查，篩查間隔為1～2年。對于＞40歲的患者，每年1次結腸鏡檢查，切除檢查中發(fā)現(xiàn)的結腸腺瘤。對于已經(jīng)確診為結腸癌的患者，建議進行全結腸切除術并回腸直腸吻合。每年一次結腸鏡檢查預防性切除結腸腺瘤4.臨床干預3.臨床意義為受檢者及其家庭成員提供遺傳信息，預測患癌癥的風險；

早期發(fā)現(xiàn)致病基因，及早采取干預措施，可以顯著降低發(fā)病率；

協(xié)助臨床醫(yī)生制定有效的個體化治療方案，降低醫(yī)療費用。

結直腸癌臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）專題之

遺傳性結直腸癌基因檢測（NGS）結直腸癌臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）專題之

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）/錯配修復基因（MMR）檢測

定義：錯配修復基因（MMR）是在遺傳性非息肉性大腸癌（HNPPC）中分離到的一組遺傳易感基因，該系統(tǒng)任一基因突變，都會導致細胞錯配修復功能缺陷，結果產(chǎn)生遺傳不穩(wěn)定，表現(xiàn)為復制錯誤或微衛(wèi)星不穩(wěn)定，因而容易發(fā)生腫瘤。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。分類：根據(jù)MSI的程度，可將腫瘤分為三類：MSI低頻型（MSI-L）;微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）;MSI高頻型（MSI-H）MSI出現(xiàn)在家族遺傳性結直腸癌患者（80%，MMR基因種系突變引起）和部分散發(fā)性結直腸癌患者（20%，MMR基因甲基化引起）中，是結直腸癌的特殊分子標記。臨床意義：NCCN指南指出：MSI-H的Ⅱ期結直腸癌患者預后較好，不會從5-FU輔助治療中獲益。NCCN指南指出：MSI也是檢測和篩選HNPCC（遺傳性非息肉病性結直腸癌，林奇綜合征）的重要方法之一。確診HNPCC需進行MMR基因種系突變檢測。檢測適宜人群：所有結直腸癌患者符合林奇綜合征臨床篩查標準的胃癌患者所有子宮內(nèi)膜癌的患者結直腸癌臨床分子診斷產(chǎn)品（寶藤醫(yī)學）專題之

KRAS/NRAS/BRAF突變檢測（1%-ARMS/0.001%-ddPCR）NCCN指南2015版更新：轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者應對原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤檢測RAS、BRAF。早期建立RAS狀態(tài)對保證治療的連續(xù)性有益，如果存在突變則考慮其他治療。RAS突變的病人不應該接受含西妥昔單抗和帕尼單抗的治療。研究表明BRAF突變伴有特別高危的臨床病理特征，專家組推薦對KRAS/NRAS基因野生型的Ⅳ