生物化學-第十一章　核苷酸代謝

第十章核苷酸代謝核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶磷酸+核苷核苷磷酸化酶堿基+戊糖-1-磷酸核苷水解酶堿基+核糖第一節(jié)核苷酸分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤堿的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝過程一、核苷酸生物合成基本途徑嘧啶合成嘌呤合成從頭合成補救合成從頭合成補救合成第二節(jié)核苷酸的合成代謝主要發(fā)生在肝臟，常因各種抑制物甚至生理緊張導致其中的某些酶缺乏，影響細胞生長。“從頭合成〞途徑〔通常情況下占95%〕核糖、氨基酸、CO2、NH3、Pi核糖核苷酸輔酶RNA脫氧核糖核苷酸DNA“補救〞途徑(腦和骨髓)內外源核酸分解核苷堿基、Pi脫氧核苷核酸類補品原理所在可提高康復速度〔一〕從頭合成途徑1.概念：通過利用一些簡單的前體物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳單位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的過程稱為從頭合成途徑(denovosynthesis)。這一途徑主要見于肝臟，其次為小腸和胸腺，腦及骨髓無法利用此途徑合成核苷酸二、嘌呤核苷酸的合成2.嘌呤環(huán)上各原子的來源★3.從頭合成途徑的特點①參與從頭合成途徑的酶均在胞液中②以磷酸戊糖途徑中合成的5’-磷酸核糖〔5’-PR〕為原料，經11步反響生成次黃嘌呤核苷酸〔IMP〕。③在合成IMP的過程中，由氨基酸，CO2，一碳單位逐步提供元素或基團，在5’-磷酸核糖分子上完成嘌呤堿基的合成④從IMP出發(fā)再合成AMP和GMP。4.合成過程(1)5-磷酸核糖-1-焦磷酸〔PRPP〕合成5-磷酸核糖+ATP磷酸核糖焦磷酸合成酶/激酶5`-PRPP+AMP6-P-G(2).次黃嘌呤核苷酸〔IMP〕的合成5-磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖胺甘氨酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸5-氨基咪唑核苷酸5-氨基咪唑-4-羧核苷酸IMP的生物合成5-氨基咪唑-4-琥珀基-甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黃嘌呤核苷酸〔IMP〕甲酰THFA(3)IMP轉變?yōu)镚MP和AMP正性調節(jié)表現為前后兩端調節(jié)前端正性調節(jié)-----兩個關鍵酶的促進作用。

PRPPK和GPAT/PPAT

，底物ATP、5’-磷酸核糖促進其活性，增加IMP的合成。后端正性調節(jié)-----由ATP促進GMP合成酶由GTP促進腺苷酸代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。2〕負性調節(jié)主要為合成產物反響抑制性調節(jié)6個長反響調節(jié):由AMP，GMP和IMP分別反響抑制PRPPK和GPAT這兩關鍵酶的活性。2個短反響調節(jié):由AMP反響抑制ASS，由GMP反響抑制IMPD的活性所進行的反響抑制來調節(jié)嘌呤核苷酸的從頭合成。嘌呤從頭合成合成原料：AspGlyGlnCO2一碳單位重要中間產物：PRPP關鍵酶：PRPP合成/激酶酰胺轉移酶阻斷劑：氨基酸或一碳單位結構類似物過程：在磷酸核糖的分子上逐步合成嘌呤核苷酸合成的總結：

(三)嘧啶核苷酸的從頭合成1.原子來源★

2.合成部位：主要在肝細胞胞液中進行,3.合成特點：〔1〕先合成嘧啶環(huán)，再與PRPP連接；〔2〕先合成UMP，再轉變成其他嘧啶核苷酸?！?〕嘧啶核苷酸從頭合成的特點①合成所需要的酶系大多在胞液內，但二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體內②合成從CO2和谷氨酰胺開始，經6步反應先合成出尿嘧啶核苷酸〔UMP〕。③由UMP出發(fā)再合成其它的嘧啶核苷酸。4.尿嘧啶核苷酸的合成過程〔1〕UMP的合成〔2〕CTP的合成〔3〕dTMP的合成

氨基甲酰磷酸合成酶I、II的區(qū)別★CPSⅠCPSⅡ分布

線粒體（肝臟)

胞液(所有細胞)

氮源

NH3

Gln

別構激活劑

N-乙酰谷氨酸

無

反饋抑制劑

無

UMP(哺乳類動物)

功能

尿素合成

嘧啶合成

5.嘧啶核苷酸從頭合成的調節(jié)(1)正性調節(jié):ATP---磷酸核糖焦磷酸激酶PRPP---乳清酸磷酸核糖轉移酶嘌呤和嘧啶核苷酸從頭合成途徑有共同的正性調節(jié)。保證嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。(2〕嘧啶核苷酸負性調節(jié)---合成產物的反響抑制進行調節(jié)。主要集中在對4個關鍵酶的反響抑制上A:氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ〔CPSⅡ〕由UMP反響抑制。B:天冬氨酸轉氨基甲酰酶(CAT)由UMP和CTP反響抑制。C:乳清酸磷酸核糖轉移酶〔OPRT〕由ADP和GDP反響抑制。D:CTP合成酶(CTPS)，由CTP反響抑制。CTP對天冬氨酸轉氨酶的反響調節(jié)為變構調節(jié),CTP濃度升高時，CTP與調節(jié)亞基結合使調節(jié)亞基和催化亞基變構，酶由活性態(tài)轉為無活性態(tài)，實現反響抑制調節(jié)。嘧啶核苷酸從頭合成的調節(jié)(四)脫氧核糖核苷酸的合成脫氫一般通過核糖核苷酸復原酶★實現多在二磷酸核苷★的水平上發(fā)生有些原核生物在三磷酸核苷水平進行核糖核苷酸的復原反響核糖核苷酸復原酶NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白還原酶FADATP、Mg2+硫氧還蛋白（還原型）SHSH硫氧還蛋白（氧化型）SSOP-P-CH2NOHOH核糖核苷二磷酸NDPOP-P-CH2NOHH+H2O脫氧核糖核苷二磷酸dNDP硫/谷氧還蛋白核糖核酸復原酶系硫氧還蛋白/谷胱甘肽復原酶核糖核苷酸復原酶核糖核苷酸的復原反響FAD核糖核苷酸復原酶ATP、Mg2+硫氧還蛋白SHSH硫氧還蛋白SS硫氧還蛋白復原酶核糖核苷二磷酸+H2O脫氧核糖核苷二磷酸FADH2谷氧還蛋白SS谷氧還蛋白SHSHNADP+NADPH+H+谷氧還蛋白復原酶OP-P-CH2NOHOHOP-P-CH2NOHHGSSG2GSH谷胱甘肽復原酶核糖核苷酸復原酶示意圖底物特異性調節(jié)位點酶活性調節(jié)位點活性位點R1亞基R2亞基

激酶

激酶

A/U/GMPA/U/GDPA/U/GTP

ATPADPATPADP

NADPH+H+

核糖核苷酸還原酶

NADP++H2O

激酶

dA/T/GDPdA/T/GTP

ATPADP

(五)三磷酸核苷酸的合成

的合成TMPUMP+ATP尿嘧啶核苷酸激酶／Mg2+UDP+ADPUDP+ATP核苷二磷酸激酶／Mg2+UTP+ADPCTP合成酶UTP+Gln〔NH4+〕+ATP+H2OCTP+Glu+ADP+Pi1.CTP在尿嘧啶三磷酸★水平合成dTMP的合成：是在核苷一磷酸水平上進行的(六)核苷酸補救合成途徑尿苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP次黃嘌呤(鳥嘌呤)+5-PRPPH(G)PRTIMP(GMP)+PPi2.嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶核苷酸的補救合成主要有兩種方式?！?〕一步合成方式尿嘧啶+PRPP尿嘧啶磷酸核糖轉移酶UMP+Ppi〔2〕二步合成方式尿嘧啶+1-磷酸核糖尿苷磷酸化酶尿嘧啶核苷+Pi尿嘧啶核苷+ATP核苷激酶Mg2+UMP+ADP嘌呤核苷酸合成的總結：

嘧啶核苷酸合成的總結：

各種核苷酸合成的關系(七)從頭合成抗代謝物★葉酸類似物嘌呤類似物嘧啶類似物GlnAsp類似物核苷類似物核糖核苷酸復原酶的代謝類似物

核苷酸代謝類似物功能人工合成核苷酸代謝類似物大都是核苷酸代謝過程中必需的代謝中間體的類似物。它們的化學結構與代謝中間體相類似。因此，它們可以“冒名頂替〞，“以假亂真〞，干擾、抑制或阻斷核苷酸合成，進而干擾、抑制或阻斷核酸及蛋白質的合成，使細胞的分裂和增殖無法進行。這些核苷酸代謝類似物不僅是進行生化代謝途徑研究的工具，也是治療疾病的有效物藥。許多核苷酸代謝類似物作為抗代謝藥物已經在臨床上廣泛使用1.葉酸類似物氨蝶呤(aminopterin，AP〕甲氨蝶呤〔methotrexate，MTX〕使dUMP不能利用一碳單位甲基化成dTMP。2.嘌呤核苷酸代謝類物6-巰基鳥嘌呤〔6-thioguanine，6-TG〕6-巰基嘌呤〔6-mercaptopurine，6-MP〕8-氮雜鳥嘌呤〔8-azaguanine，8-AG〕氮雜硫嘌呤〔azathiopurine，AZTP〕別嘌呤醇〔allopurinol，APO〕等嘌呤核苷酸的代謝類似物3.嘧啶核苷酸代謝類似物5-氟尿嘧啶〔5-fluorouracil，5-FU〕5-碘-2-脫氧尿嘧啶5-iodo-2-deoxyuridine，5-IDU6-氮雜尿嘧啶〔6-azauridine，6-AU〕嘧啶核苷酸的代謝類似物4.氨基酸類似物主要有氮雜絲氨酸〔azaserine，AS〕，6-重氮-5-氧正亮氨酸〔diazonorleucine，DAL〕，磷乙天冬氨酸〔N-phosphoacetyl-l-asparate，PALA〕等。阿糖胞苷等抑制CDP復原成dCDP，而影響DNA的合成。5.核苷類似物

6.作用于核糖核苷酸復原酶的代謝類似物羥基脲〔hydroxyurea，HU〕羥基胍〔hydroxyguanidine，HG〕胍唑〔guanazole，GZ〕。核糖核苷酸復原酶的代謝類似物嘌呤和嘧啶合成過程比較試從合成原料及合成過程方面比較嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸從頭合成的異同點。

核苷酸代謝障礙引起的疾病

臨床疾病缺陷的酶原因臨床特點遺傳類型1．嘌呤核苷酸代謝障礙痛風①PRPP合成酶調節(jié)失常嘌呤產生和x-染色體連②HGPRT酶排謝過多鎖，隱性遺傳Lesch-Nyhan綜合征HGPRT酶遺傳缺陷嘌呤產生排泄x-染色體連多,腦性癱瘓,鎖，隱性遺傳自毀容貌癥免疫缺陷癥①腺苷脫氨酶遺傳缺陷B細胞免疫缺陷,常染色體隱性遺傳(ADA)缺乏脫氧腺苷尿癥②嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)腎結石APRT酶遺傳缺陷2，8-二羥基腺常染色體隱性遺傳嘌呤腎結石黃嘌呤尿黃嘌呤氧化酶遺傳缺陷黃嘌呤腎結石，常染色體隱性遺傳低尿酸血癥2．嘧啶核苷酸代謝障礙先天性乳清乳清酸磷酸遺傳缺陷乳清酸排泄多常染色體隱性遺傳酸尿癥核糖轉移酶紅細胞性貧血乳清酸核苷酸遺傳缺陷乳清酸排泄較多常染色體隱性遺傳脫羧酶一些抗代謝藥物的功能藥物名稱6-巰基嘌呤(6MP)正常代謝物嘌呤核苷酸治療的疾病①白血?、谧陨砻庖咝圆、廴焉镒甜B(yǎng)細胞腫瘤等主要作用的酶①IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸合成酶作用的代謝途徑嘌呤核核苷酸合成藥物名稱別嘌呤醇(APO)正常代謝物黃嘌呤、烏嘌呤、次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶治療的疾病痛風主要作用的酶黃嘌呤氧化酶作用的代謝途嘌呤核苷酸分解藥物名稱利巴韋林〔病毒唑〕，5-氮基咪唑-4-羧酸核苷酸正常代謝物5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸治療的疾病廣譜抗病毒藥①呼吸道合胞病毒②流感病毒③甲肝病毒④腺病毒等主要作用的酶5-磷酸核糖-5-氨基咪唑-4-N-琥珀基甲酰胺合成酶〔SAICARS〕作用的代謝途徑嘌呤核苷酸合成藥物名稱5-氟尿嘧啶尿嘧啶正常代謝物尿嘧啶治療的疾病①胃癌②大腸癌③食管癌④肝癌⑤乳腺癌⑥皮膚癌等主要作用的酶胸苷酸合成酶作用的代謝途徑嘧啶核苷酸合成藥物名稱重氮脫氧胸苷〔AZT〕正常代謝物胸嘧啶核苷治療的疾病艾滋病主要作用的酶不詳作用的代謝途徑嘧啶核苷酸合成藥物名稱氮雜絲氨酸和6重氮-5-氧正亮氨酸正常代謝物谷胺酰胺治療的疾病多種腫瘤主要作用的酶①谷氨酰胺PRPP氨基轉移酶②甲酰甘氨酰胺核苷酸合成酶③GMP合成酶④二磷酸核苷激酶胸苷酸合成酶作用的代謝途徑嘌呤核苷酸合成和嘧啶核苷酸合成藥物名稱