第42章抗瘧藥分析

第42章抗瘧藥簡介

在舊中國寄生蟲病是常見病由于經(jīng)濟發(fā)展，人民生活水平提高，我國寄生蟲病發(fā)病率已經(jīng)明顯下降藥物的市場份額占比例愈來愈小1998年14個大城市，19個中、小城市居民患寄生蟲并死亡率為0.31，位次17位；農(nóng)村居民分別為1.17和16位。寄生蟲病分類

原蟲病蠕蟲病瘧疾利什曼病阿米巴病吸蟲病絲蟲病線蟲病概述抗瘧藥（antimalarialdrugs）是用于預(yù)防或治療瘧疾的藥物。瘧疾是瘧原蟲所引起的寄生蟲病,由按蚊傳播.臨床上以反復(fù)發(fā)作的寒戰(zhàn)、高熱、出汗、脾臟腫大、貧血為主要特點。惡性瘧亦可侵犯大腦,引起頭痛、譫妄、昏迷、抽搐等危險發(fā)作，嚴(yán)重者可危及生命（腦型）。

傳播瘧疾的黑斑蚊第一節(jié)瘧原蟲生活史與

抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)

致病瘧原蟲主要有間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和惡性瘧原蟲，他們分別引起間日瘧、三日瘧和惡性瘧。不同生長階段的瘧原蟲對抗瘧藥敏感性不同，因此了解瘧原蟲的生活史以及抗瘧藥作用環(huán)節(jié)，將能更好地發(fā)揮抗瘧藥的作用。

瘧原蟲的生活史可分為：雌性按蚊體內(nèi)進行的有性生殖階段人體內(nèi)進行的無性生殖階段1.按蚊體內(nèi)的有性生殖階段當(dāng)雌性按蚊叮咬帶有瘧原蟲配子體的人血后,把病人血中雌雄配子體吸入蚊胃,二者經(jīng)成熟分裂變?yōu)榇菩圩?二者結(jié)合形成合子,繼續(xù)發(fā)育為中合子,后分裂為子孢子,進入蚊唾液腺內(nèi),成為感染性按蚊,這種蚊再度叮咬人體,就可將子孢子注入體內(nèi),進行無性生殖.2.人體內(nèi)無性生殖階段(1)原發(fā)性紅細(xì)胞外期(原發(fā)性紅外期)子孢子進入人體,在血液中停留半小時后,即迅速侵入肝細(xì)胞,進行裂體增殖,形成大量裂殖子,最后肝細(xì)胞破裂,放出裂殖子,進入紅細(xì)胞,為原發(fā)性紅細(xì)胞外期,這一時期是瘧疾感染的病因,為潛伏期.乙胺嘧啶對此瘧原蟲有效，可作為病因性預(yù)防藥。2.人體內(nèi)無性生殖階段(2)繼發(fā)性紅細(xì)胞外期(繼發(fā)性紅外期)近期研究證明，繼發(fā)性紅外期是由于遺傳學(xué)上遲發(fā)型子孢子所致，在原發(fā)性紅外期，遺傳學(xué)上的速發(fā)型子孢子很快完成裂體增殖，從肝細(xì)胞釋放，進入紅細(xì)胞內(nèi)期，而遲發(fā)型子孢子則在相當(dāng)長的時間內(nèi)處于休眠狀態(tài)（稱休眠子），然后才完成裂體增殖，進入紅細(xì)胞內(nèi)，引起間日瘧復(fù)發(fā)。能殺滅繼發(fā)性紅外期的藥物如伯氨奎，有根治間日瘧的作用。2.人體內(nèi)無性生殖階段(3)紅細(xì)胞內(nèi)期(紅內(nèi)期)從肝細(xì)胞釋放的裂殖子,入紅細(xì)胞后發(fā)育為小滋養(yǎng)體(環(huán)狀體)、大滋養(yǎng)體、裂殖體,最后紅細(xì)胞破裂,釋放出裂殖子,后者又可重復(fù)侵入其它紅細(xì)胞,重復(fù)增殖過程.經(jīng)過數(shù)次增殖以后,和具有一定數(shù)目的裂殖子紅細(xì)胞大量破裂,產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物和紅細(xì)胞碎片能刺激機體引起寒戰(zhàn),高熱,出汗等癥狀,既引起瘧疾的發(fā)作.對此期瘧原蟲有殺滅作用的藥物如氯奎,奎寧,青蒿素等,可控制癥狀發(fā)作.雌雄配子體:瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi),經(jīng)過若干裂體增殖后,由于體內(nèi)免疫力的增加或藥物治療不利其生殖,部分紅細(xì)胞裂殖子不再發(fā)育為裂殖體,而分化為雌雄配子體.這期并無癥狀,但若被叮咬吸入蚊胃則可進行有性生殖,使瘧原蟲得以傳代,成為瘧疾流行傳播的根源.乙氨嘧啶伯氨奎氯奎,奎寧伯氨奎LifeCycle第二節(jié)常用抗瘧藥及其分類常用抗瘧藥

1.主要用于控制癥狀的抗瘧藥氯喹（chloroquine）奎寧（quinine）甲氟喹（mefloquine）青蒿素（artemisinin）蒿甲醚（artemether）青蒿琥酯（artesunate）雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）咯萘啶（pyronaridine）苯芴醇（benflumetol）2.主要用于阻止復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥

伯氨喹（primaquine）

3.主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥

乙胺嘧啶（pyrimethamine）

磺胺類和砜類常用抗瘧藥

一.主要用于控制癥狀的抗瘧藥此類藥物是主要殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲的藥物氯喹（chloroquine）

【體內(nèi)過程】吸收:口服吸收快而完全3～5h血藥濃度達高峰。分布:廣泛分布于肝、脾、腎、肺等組織，腦和脊髓相對較少。在紅細(xì)胞內(nèi)濃度比血漿濃度高10～20倍，而感染瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)濃度又比正常紅細(xì)胞內(nèi)高出約25倍。代謝:大部分藥物經(jīng)肝代謝。代謝產(chǎn)物去乙基氯奎仍有抗瘧作用排泄:10％～25％以原形藥經(jīng)腎排泄；氯化銨酸化尿液可加速藥物排泄?！咀饔门c用途】1.抗瘧作用:對紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有強大的殺滅作用-控制癥狀特點:作用快、效力強、作用持久、排泄慢臨床上用于良性瘧的急性發(fā)作,控制癥狀,對于良性瘧不能根治,但由于作用持久,故能延遲良性瘧的復(fù)發(fā),能根治惡性瘧.【作用機理】(1)主要是與DNA結(jié)合,抑制DNA復(fù)制及RNA的轉(zhuǎn)錄,并使RNA斷裂:氯喹啉環(huán)上帶負(fù)電的7-氨基與DNA的鳥嘌呤上的2-氨基之向產(chǎn)生靜電吸引,把氯喹插入DNA雙螺旋之間,形成穩(wěn)定而不易解聚的DNA-氯喹復(fù)合物,抑制DNA復(fù)制與RNA的轉(zhuǎn)錄,并使RNA斷裂,干擾瘧原蟲的繁殖.【作用機理】(2)氨基酸供應(yīng)缺乏:瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi),主要依靠其蛋白分解酶,將宿主的血紅蛋白分解獲得所需的氨基酸.氯喹為堿性藥物,進入瘧原蟲體內(nèi)后則改變紅細(xì)胞內(nèi)pH使pH增大,造成對瘧原蟲蛋白分解酶的不利環(huán)境,血紅蛋白分解減少,氨基酸供應(yīng)缺乏,瘧原蟲生長受抑,干擾攝食機制.【作用與用途】2.對其他寄生蟲的作用:殺滅溶組織阿米巴滋養(yǎng)體治療腸外阿米巴病.可用于甲硝唑治療無效或禁忌的阿米巴肝炎或肝膿腫。3.免疫抑制作用:對自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、腎病綜合癥有一定作用.由于用藥量大，易引起毒性反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)】1.治療量可引起惡心、嘔吐、腹瀉及頭昏、頭痛、皮膚瘙癢、皮疹等反應(yīng)，停藥后可消失。2.長期大劑量用藥可引起視力模糊、白細(xì)胞減少、心律失常等，嚴(yán)重者可因急性中毒呼吸衰竭而致死。3.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏患者可產(chǎn)生溶血和精神癥狀。4.本品有致畸作用，孕婦忌用?？鼘帲╭uinine）奎寧是一種植物金雞納樹皮中提出的生物堿,是古老的治瘧藥,現(xiàn)主要用于腦型瘧疾[抗瘧作用及臨床應(yīng)用]對各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用.(作用弱,效果差,毒性大)

主要用于耐藥惡性瘧,尤其嚴(yán)重腦型瘧疾.[不良反應(yīng)]1.金雞納反應(yīng):惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、視力減退、暫時性耳鳴2.心肌抑制作用:降低心肌收縮力,減慢傳導(dǎo)和延長心肌不應(yīng)期,靜注血壓下降和致死性心律失常3.特異質(zhì)反應(yīng):少數(shù)惡性瘧用小量奎寧產(chǎn)生急性溶血,發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嘔吐、背痛、黑尿、急性腎功能衰竭4.子宮興奮作用:奎寧對妊娠子宮有興奮作用,可加強節(jié)律性收縮,孕婦忌用5.中樞神經(jīng)抑制:微弱的解熱鎮(zhèn)痛,也可引起頭暈、精神不振.青蒿素（artemisinin）是菊科植物黃花蒿全草中提取分離的一種倍半萜內(nèi)酯化合物,是一種新型的高敏、速效、低毒的抗瘧藥.對紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用.用于治療間日瘧和惡性瘧,可透入血腦屏障,臨床用于治療間日瘧和惡性瘧,尤其對抗氯喹的惡性瘧及腦型惡性瘧均有顯著效果.最大缺點是復(fù)發(fā)率高.黃花蒿青蒿

蒿甲醚（artemether）為青蒿素的12-β-甲基二氫衍生物,為澄明的油針劑,作用強于青蒿素,近期復(fù)發(fā)率較青蒿素低.不良反應(yīng)少見,偶見四肢麻木和心動過速二.主要用于控制復(fù)發(fā)和

傳播的抗瘧藥

伯氨喹（primaquine）

伯氨奎是控制復(fù)發(fā)和傳播的首選藥【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.對良性瘧繼發(fā)性紅外期的瘧原蟲有殺滅作用，用于控制良性瘧的復(fù)發(fā)，與氯喹合用可根治良性瘧。2.殺滅人體血液中的各種瘧原蟲配子體，用于控制瘧疾的傳播。作用特點：因代謝速度快，故作用維持時間短。對紅內(nèi)期無效，不能控制瘧疾臨床癥狀的發(fā)作。作用機理伯氨喹在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有代謝活性的喹啉二醌，其結(jié)構(gòu)與輔酶Q相似，能抑制輔酶Q的活性，阻斷瘧原蟲線粒體內(nèi)的電子傳遞，從而抑制瘧原蟲的氧化磷酸化過程。另外伯氨喹的代謝產(chǎn)物有很強的氧化作用，可干擾NADP還原，從而影響紅細(xì)胞外期瘧原蟲的代謝【體內(nèi)過程】口服吸收快，2h內(nèi)血藥濃度達高峰，分布廣泛，以肝中濃度較高。藥物在體內(nèi)代謝完全，代謝產(chǎn)物由尿中排出，t1/2為3～6h。有效血藥濃度維持時間短，需每天給藥。不良反應(yīng)不良反應(yīng)嚴(yán)重，治療量可引起頭昏、惡心、嘔吐、腹痛等反應(yīng)；先天性紅細(xì)胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺乏的特異質(zhì)病人可發(fā)生急性溶血性貧血及高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)紫紺、胸悶、缺氧等嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。原因是伯氨喹在體內(nèi)代謝成氧化性較強的喹啉醌衍生物能與紅細(xì)胞膜或某些巰基酶發(fā)生氧化作用而出現(xiàn)溶血。正常情況下NADP在G6PD作用下生成NADPH，后者與谷胱甘肽還原酶的共同作用下使氧化型的谷胱甘肽（GSSH）轉(zhuǎn)變成還原型谷胱甘肽（GSH）。不良反應(yīng)GSH對紅細(xì)胞膜、血紅蛋白及某些含巰基的酶基有保護作用，使紅細(xì)胞免受氧化物的氧化而破壞。而先天性G6PD缺乏的病人不能迅速補充NADPH，導(dǎo)致GSH缺乏,不能保護紅細(xì)胞膜而溶血。另一方面伯氨喹使高鐵血紅蛋白不能還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。三.主要用于預(yù)防的抗瘧藥

乙胺嘧啶（pyrimethamine）

乙胺嘧啶是病因性預(yù)防的首選藥【藥動學(xué)】口服吸收緩慢而完全，4～6h血藥濃度達高峰，主要分布在腎、肺、肝和脾等組織。消除緩慢，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，t1/2為3～5天。殺滅速發(fā)型子孢子，作用持久

病因性預(yù)防抑制蚊體內(nèi)的孢子增殖

阻斷傳播抑制未成熟裂殖體對成熟裂殖體無效機制：抑制二氫葉酸還原酶不良反應(yīng)：皮疹、巨細(xì)胞性貧血、致畸

磺胺類和砜類：抑制二氫葉酸合成酶

癥狀控制起效慢

抗瘧藥應(yīng)用原則?發(fā)作期：氯喹+伯氯喹?休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹?病因性預(yù)防：乙胺嘧啶?癥狀抑制性預(yù)防：氯喹?腦型瘧：磷酸氯喹/二鹽酸奎寧/青蒿素類+糖皮質(zhì)激素（注射給藥）?耐氯喹惡性瘧：奎寧/甲氟喹/青蒿素類復(fù)習(xí)思考題1.常用抗瘧藥分類及其代表藥物。2.

氯喹與乙胺嘧啶抗瘧作用機制?3.奎寧的主要不良反應(yīng)有哪些？第43章抗阿米巴病藥與

抗滴蟲病藥

蔣建敏博士

中山大學(xué)藥學(xué)院藥理與毒理學(xué)實驗室第一節(jié)抗阿米巴病藥

Amebicides一.痢疾阿米巴生活史簡介阿米巴病是由溶組織內(nèi)阿米巴原蟲感染所致.阿米巴生活史包括:包囊、小滋養(yǎng)體、大滋養(yǎng)體三過程.包囊隨糞便排出,污染水源和食物,人經(jīng)口吞食包囊,經(jīng)胃到達小腸,在小腸下段經(jīng)胰酶作用脫囊形成小滋養(yǎng)體,在結(jié)腸內(nèi)與腸道菌叢共生.當(dāng)機體抵抗力下降時,小滋養(yǎng)體可借其偽足和溶組織酶的作用,浸入腸壁形成大滋養(yǎng)體,破壞腸壁形成潰瘍,引起急性阿米巴痢疾,如不及時治療可變?yōu)槁?腸內(nèi)大滋養(yǎng)體還可侵入腸粘膜下層血管經(jīng)門靜脈到肝,引起肝膿瘍或隨血流轉(zhuǎn)移到肺、腦,引起肺、腦膿瘍.發(fā)病原理包囊入口小腸下段脫囊小滋養(yǎng)體包囊排出體外（直腸）大滋養(yǎng)體（盲腸、升結(jié)腸或乙狀結(jié)腸、直腸）腸阿米巴病腸外阿米巴病大滋養(yǎng)體直徑為20×60mm，偶可達60～90mm，內(nèi)外質(zhì)分界明顯，活動力增強，形成偽足，有吞噬功能flask-shapedulcer肝阿米巴：鹽水中活體阿米巴滋養(yǎng)體。（HE×1000）。肝膿腫棘阿米巴性角膜潰瘍

從溶組織阿米巴的生活史可知,包囊是傳播的根源,滋養(yǎng)體是引起急性發(fā)作和腸外阿米巴病的禍根.

抗阿米巴病藥分類：

1.腸內(nèi)抗阿米巴病藥:

鹵化喹啉、抗菌素

2.腸外抗阿米巴病藥:

氯喹

3.腸內(nèi)、外抗阿米巴病藥:

甲硝唑(滅滴靈)、吐根堿哈門氏內(nèi)阿米巴結(jié)腸內(nèi)阿米巴微小內(nèi)蜒阿米巴布氏嗜碘阿米巴齒齦阿米巴阿米巴病特點

與阿米巴生活史NNCH3CH2CH2OHNO2甲硝唑metronidazole

（

滅滴靈，flagyl）

藥理作用與臨床用途

抗阿米巴作用腸內(nèi)、腸外阿米巴病首選藥抗厭氧菌作用防治腹腔、盆腔術(shù)后混合感染敏感菌有G-桿菌、G+厭氧芽孢桿菌、G+厭氧球菌抗陰道滴蟲病作用滴蟲滋養(yǎng)體抗賈第鞭毛蟲作用最有效替硝唑(tinidazole)、哌硝噻唑(pipernitrozole)不良反應(yīng)不良反應(yīng)少粒細(xì)胞減少、抑制酒精代謝、致畸注意事項：用藥期間禁酒；急性CNS疾病患者和孕婦禁用?抗阿米巴作用：同甲硝唑?機制：抑制肽酰基tRNA移位

肽鏈延伸

蛋白質(zhì)合成

?特點：選擇性低，亦能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，且易蓄積，毒性大?不良反應(yīng)：心臟毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用局部刺激性、胃腸道反應(yīng)依米丁(emetine,吐根堿)和

去氫依米丁(dehydro-)是二氯乙?；难苌?