中藥抗癲癇實驗研究進展

中藥抗癲癇實驗研究進展

癲癇（ep）是神經(jīng)系統(tǒng)疾病。由于其復雜的發(fā)病機制，抗癲癇藥物目前可以控制大約80%的癲癇發(fā)作，但20%的癲癇和抗癲癇藥物沒有得到有效控制。而中藥以其獨特的作用方式和穩(wěn)定的療效正越來越受到世人矚目。但中藥要真正走向世界,則需用現(xiàn)代提取工藝找出其有效成分,研究其藥理作用與成分之間的關系,并進一步用現(xiàn)代藥效學實驗方法來加以證明,從而為歷史悠久的中醫(yī)中藥治療提供有力的證據(jù)。本文收集了近年來中藥單藥抗癇作用的實驗研究進展并作一介紹,以供同道參考。1石材料roicacid,vpa對癲癇大鼠發(fā)作的影響中藥石菖蒲是天南星科多年生草本植物石菖蒲(Acorustatrinowiischott.)的干燥根莖?，F(xiàn)代藥理表明,石菖蒲的主要有效成分為a-細辛醚,它具有較強的抗電驚厥作用及中樞鎮(zhèn)靜作用。石菖蒲萃取揮發(fā)油為其有效提取物,陳俐等發(fā)現(xiàn),石菖蒲水煎劑10g/kg可顯著降低戊四唑(pentylenetetrazol,PTZ)和最大電休克(maximalelectroshock,MES)急性模型的驚厥發(fā)作率(P<0.01),與丙戊酸鈉(valproicacid,VPA)比較無顯著性差異,并降低PTZ慢性點燃大鼠的發(fā)作級別(P<0.01),說明石菖蒲水溶性部分(即水煎劑)具有顯著的抗癲癇作用。其發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油50mg/kg,可顯著延長PTZ急性驚厥潛伏期及降低MES驚厥發(fā)作率,同時降低PTZ慢性點燃大鼠的發(fā)作級別。認為石菖蒲萃取揮發(fā)油具有良好的抗癲癇作用。在以后的研究中又發(fā)現(xiàn),經(jīng)石菖蒲揮發(fā)油腹腔注射后的海人酸(kainicacid,KA)大鼠癲癇模型海馬的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)含量明顯升高,谷氨酸(glutamicacid,Glu)顯著降低(P<0.05)。從而證明石菖蒲揮發(fā)油可以維持腦內興奮性與抑制性氨基酸之間的平衡關系,減少因外來因素造成二者的失衡,從而抑制癲癇的發(fā)作。2抗驚厥作用研究柴胡為傘形科多年生草本植物柴胡(北柴胡)BupleurumchinensisDC.和狹葉柴胡(南柴胡)ScorzonerifoliumWilld.的根或全草。柴胡常被用于抗癲癇方劑,實驗研究也觀察到柴胡注射液有抗驚厥作用。柴胡的有效成分包括皂甙、甾醇、揮發(fā)油、多糖等。劉燕等發(fā)現(xiàn),柴胡揮發(fā)油與柴胡皂甙合理配伍后有較強的抗驚厥作用,并進一步探討了柴胡3種萃取物的抗驚厥作用。結果發(fā)現(xiàn),柴胡皂甙部分、揮發(fā)油部分均對MES模型有明顯拮抗作用,水溶性部分則有效對抗PTZ驚厥模型。并得出柴胡皂甙部分、揮發(fā)油部分可能有抗癲癇的強直陣攣發(fā)作作用,水溶性部分可能對失神發(fā)作起拮抗作用的結論。黃運生研究發(fā)現(xiàn),柴胡皂甙對癲癇大鼠腦電圖及癇性發(fā)作有明顯改善作用,并分析出柴胡皂甙可非競爭性地與Na+、K+-ATP酶結合而抑制Na+、K+-ATP酶活性的作用,可能正是由于其具有這種調節(jié)離子通道的功能,從而達到治療癲癇這種“離子通道病”的目的。3tmp對癲癇大鼠海馬內神經(jīng)元c-fos的影響川芎為傘形科多年生草本植物川芎(LigusticumchuanxiongHort.)的根莖。川芎嗪為川芎的有效成分之一,化學結構為四甲吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)。目前有研究提示,川芎嗪能保護急性腦出血組織內的Nat-Kt-ATP酶活動,改善腦循環(huán)障礙,對神經(jīng)元和線粒體有保護作用,并對心、腎、肝等多種組織缺血損傷具有保護作用。朱曉琴等發(fā)現(xiàn),TMP能使青霉素致癇后大腦皮層神經(jīng)元尼氏小體平均光密度顯著升高,并推測TMP可能是通過使尼氏體結構恢復正常影響GABA這種遞質的合成而起到抗癇作用。進一步實驗結果顯示,TMP能夠對癲癇大鼠海馬內環(huán)核苷酸(cyclicamp,cAMP、cyclicguanylicacid,cGMP)含量有一定調節(jié)作用,可使cGMP含量明顯下降,而cAMP含量進一步增加,從而抑制大鼠癲癇放電。其還研究了TMP對青霉素致癇大鼠神經(jīng)元內即刻早期基因c-fos表達的影響,認為TMP能阻斷神經(jīng)細胞膜上鈣離子通道,抑制鈣離子內流,從而抑制大腦皮層外顆粒層及外錐體細胞層神經(jīng)元胞核內c-fos表達。雷水生發(fā)現(xiàn),川芎嗪可使大鼠癲癇放電頻率減慢,并且隨著頻率的減慢,大腦皮層神經(jīng)元超微結構形態(tài)也恢復正常。劉廣益采用川芎嗪治癲癇病發(fā)作60min后的大鼠,連續(xù)3d后,治療組大鼠弓狀核神經(jīng)元各種細胞和分泌顆粒在形態(tài)結構和形態(tài)定量資料顯示與對照組沒有明顯差異,提示川芎嗪具有減輕急性癲癇腦損傷的作用。4微生態(tài)抑制劑和使用海馬固定劑對癲癇大鼠海馬mrna表達的影響全蝎為鉗蝎科動物東亞鉗蝎(ButhusmartensiiKarsch)的干燥蟲體,可熄風鎮(zhèn)痙、攻毒散結、通絡止痛。已證明,全蝎蝎毒是抗癲癇的主要有效部位,從中提純的抗癲癇肽作用更強。有人證實,全蝎有明顯降低海馬神經(jīng)元興奮性及抗癲癇發(fā)作敏感性形成的作用,并提示這很可能與其抑制海馬腦啡肽原(proenkephalin,PENK)mRNA表達增加有關。有研究表明,蝎毒粗提液可明顯抑制動物癲癇敏感性的形成,同時可防止海馬硬化的形成。趙杰等認為,微生態(tài)調節(jié)劑和蝎毒粗提液均可明顯抑制動物癲癇敏感性和防止海馬硬化的形成。姜春玲研究發(fā)現(xiàn),蝎毒能選擇性地增加癲癇敏感大鼠海馬門區(qū)強啡肽原(prodynorphin,PDYN)mRNA、海馬內膽囊收縮素原(cholecystokinin,CCK)mRNA表達。后來研究提示,蝎毒可通過下調腦內膠質原纖維酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)基因表達的轉錄因子,抑制GFAP的表達,防止膠質化的形成,但其確切的作用途徑還有待進一步研究。周華等提示,蝎毒素對癲癇發(fā)作時的神經(jīng)細胞同步放電,及放電的傳播有較強的抑制作用。5增加了小鼠睡眠時間,提高了睡眠質量丹參為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根及根莖,有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩作用,含有丹參酮、異丹參酮、隱丹參酮、原兒茶醛、原兒茶酸、丹參素、維生素E等。實驗發(fā)現(xiàn),給小鼠腹腔注射丹參液后可使小鼠的自發(fā)性活動力減少,延長小鼠注射藥物后睡眠時間,并提高缺氧環(huán)境下的生存期,說明丹參對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用。尚偉等發(fā)現(xiàn),應用丹參治療后,大腦皮質及海馬區(qū)的熱休克蛋白(heat-shockprotein,HSP)70免疫反應陽性神經(jīng)元較對照組明顯增多,陽性強度亦增強,同時同一區(qū)域內異常神經(jīng)元的數(shù)目明顯減少,提示丹參可能通過增加HSP70合成發(fā)揮神經(jīng)元保護作用。6抗驚治理作用牡丹皮為毛茛科植物牡丹(PaeoniasuffruticosaAndr.)的根皮,具有清熱涼血、活血散瘀的作用?，F(xiàn)代藥理研究證明,其具有解熱鎮(zhèn)痛、降溫、抗炎免疫、抑制血小板聚集、保護紅細胞膜等廣泛藥理作用。有報道丹皮酚、丹皮總甙、白芍總甙均有抗驚厥作用。王瑜等觀察發(fā)現(xiàn),丹皮總甙(totalglucosideofmoutancorter,TGM)呈劑量依賴性對抗小鼠MES及戊四唑、士的寧、氨基脲所致小鼠化學性驚厥,并可增強苯巴比妥抗驚厥作用。又研究牡丹皮流浸膏(Extractofmontoncortex,EMC)對癲癇模型均有對抗作用,可對抗谷氨酸脫羧酶抑制劑氨基脲的致驚作用,并提示EMC可能影響腦內GABA代謝。7治癲癇藥物以養(yǎng)腦屏障洋金花原名“曼陀羅花”,為茄科植物白曼陀羅(datarametelL,DL)的干燥花。DL各部分都含生物堿,但以花中含量為最高達0.4%。生物堿以M-膽堿受體阻斷劑-東莨菪堿為主,莨菪堿次之。其花入藥,具有定喘、祛風、麻醉止痛之功效。因其屬有毒中草藥,既往對其熄風止痙作用研究很少。現(xiàn)已證實,東莨菪堿易通過血腦屏障,其對中樞有顯著的鎮(zhèn)靜作用,大劑量可以用于催眠,同時還有興奮呼吸中樞、解除支氣管平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、解除小血管痙攣、改善微循環(huán)等作用,故可改善腦組織局部缺血、缺氧狀態(tài),這些作用是其他抗癲癇藥物所不具備的。牛爭平等觀察洋金花原藥對電刺激大鼠皮層驚厥閾值的影響,發(fā)現(xiàn)洋金花可能通過其所含生物堿-東莨菪堿的M-膽堿能受體阻斷作用來發(fā)揮抗驚厥作用,其抗驚厥作用弱于卡馬西平,但峰值持續(xù)時間長,這為中西醫(yī)結合治療癲癇提供了一個新的方法。8青少植物對青年參抗癇作用的影響青陽參為蘿摩科多年生藤本植物青陽參的根。陳陽美等提出青陽參具有明顯的抗癇作用,且有作用持久、無鎮(zhèn)靜作用、副作用少并與其他抗驚厥藥聯(lián)用無明顯不良反應的特點,青陽參抗癇作用的主要成分是青陽參甙甲和乙。其發(fā)現(xiàn),青陽參使點燃癲癇鼠皮層與海馬的即刻早期基因c-fos、c-jun表達減弱,陽性細胞數(shù)減少,其抗癇機制可能與此有關。9揮發(fā)油-1-手術油莪術為姜科多年生宿根草本植物蓬莪術、廣西莪術或溫郁金的根莖,其揮發(fā)油-莪術油亦有抗癇作用。王硯觀察,莪術油可明顯延長小鼠氨基脲驚厥的潛伏期,提示其可能通過影響腦干的神經(jīng)功能使皮層興奮性閾值提高,而達到對抗癲癇作用。10havil.鉤藤為茜草科植物鉤藤Uncariarhynchophyla(Miq.)Jacks或華鉤藤Uncariasinensis(Oliv.)Havil.及其同屬多種植物的干燥帶鉤莖枝,具有熄風止痙、清熱平肝之功效。其主要成分是吲哚類生物堿-鉤藤堿。有研究表明鉤藤能降低致癇大鼠海馬腦片CA1區(qū)順向誘發(fā)群峰電位(populationspike,PS)幅度,提示鉤藤堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞過程有明顯的抑制效應,機制可能與其鈣拮抗作用及通過對一氧化氮(nitricoxide,NO)生成的抑制進而抑制其促進鈣內流和谷氨酸釋放的作用有關。11突出揮發(fā)油的作用桂枝為樟科常綠喬木肉桂(CinnamomumcassiaPresl)的嫩枝。桂枝的主要有效成分為揮發(fā)油,油中主成分為桂皮醛,具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用。徐淑梅探討了桂枝對癲癇模型海馬腦片誘發(fā)場電位的影響,發(fā)現(xiàn)桂枝對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞過程有明顯的抑制效應,能降低致癇大鼠海馬腦片CA1區(qū)PS幅度,作用可能與對Ca2+通道直接阻滯機制或GABA受體有關。12下氣消痰之功胡椒為胡椒科常綠藤本植物胡椒(PipernigrumL.)的接近成熟或成熟果實,有溫中止痛、下氣消痰之功,可用于治療痰氣郁滯,蒙蔽清竅之癲癇。所含成分胡椒堿有較強的抗驚厥作用,其機制可能與其增加動物腦內5-羥色胺(5-TH)和降低Glu及天門冬氨酸(asparticacid,Asp)的含量和阻斷KA受體有關。13要素、功效成分寬葉纈草(Valerianaofficinalisvar.Latifolia,VOL)為敗醬科纈草屬植物,含纈草三脂、揮發(fā)油、黃酮等,具有鎮(zhèn)靜安神、解痙止痛的功效。羅國君采用寬葉纈草提取物能有效對抗戊四氮的點燃作用,且有劑量依賴性,其機理可能是通過抑制GABA轉運體(GAT-1)mRNA表達而增加GABA的抑制效應而起作用。14調味劑對癲癇大鼠的免疫作用靈芝為多孔菌科真菌赤芝Ganodermalucidum(Leyss.exFr.)Karst.或紫芝GanodermasinenseZhao,XuetZhang的干燥子實體,是傳統(tǒng)滋補壯陽、扶正固本的珍貴藥材。現(xiàn)代科學證明,具有鎮(zhèn)靜、止咳、平喘、強心及提高機體耐氧能力和免疫機能的作用。有研究以戊四氮致癲癇鼠為研究對象,觀察靈芝對其免疫功能的影響。結果發(fā)現(xiàn),靈芝能有效阻斷補體C3途徑的激活,從而減少其對機體的損害,對癲癇有很好的治療作用。15藥物有機溶劑瑞香狼毒(StellerachamaejasmeL.)為瑞香科植物,藥用其根?；A研究發(fā)現(xiàn),瑞香狼毒具有抗驚厥、抗癲癇活性。張美妮等提出,瑞香狼毒丙酮提取物(AESC)對多種動物驚厥模型有效,是一種作用持續(xù)時間長、抗癇譜廣的抗癲癇物質,其作用性質與丙戊酸鎂相似。其還對瑞香狼毒6種提取物(依次為瑞香狼毒水、生離物、丙酮、石油醚、乙醚、乙醇提取物)進行藥效學及毒性比較研究,結果丙酮、石油醚、乙醚、乙醇4種提取物對小鼠最大電休克發(fā)作實驗(MES)、戊四唑驚厥實驗(metrazolseizuretest,MET)和電刺激大鼠皮層驚厥閾值(TLS)模型均具有較強的對抗作用。其中丙酮提取物毒性較低,治療指數(shù)高達14.9,提示瑞香狼毒丙酮提取物是一種抗驚厥作用較強而毒性小的有希望的抗癲癇化合物。綜