喹諾酮類抗菌藥物-ckk

喹諾酮類抗菌藥物的概述概述1藥代動力學(xué)2臨床應(yīng)用3臨床監(jiān)護4匯報提綱喹諾酮類藥物開展歷程構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系革蘭氏陽性菌作用機制喹諾酮類藥物—耐藥性耐藥機制DNA基因突變〔主要機制〕DNA盤旋酶或拓撲異構(gòu)酶活性位點的改變，降低了與氟喹諾酮類的親和力。細胞膜通透性的改變細胞外膜Porin轉(zhuǎn)運蛋白減少，使其對藥物通透性降低，產(chǎn)生耐藥性。至今未見由于產(chǎn)酶降解或修飾喹諾酮類而造成細菌耐藥的報道。喹諾酮類藥物—耐藥特點高濃下，細菌DNA盤旋酶染色體突變低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低喹諾酮類藥物間有交叉耐藥，與其他抗菌藥間無交叉耐藥性概述1藥代動力學(xué)2臨床應(yīng)用3臨床監(jiān)護4藥代動力學(xué)吸收：口服吸收良好，但可螯合多價陽離子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F↓。分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁〔環(huán)丙沙星〕、前列腺組織中濃度>血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度<血濃，除莫西沙星〔腦膜炎時：腦脊液/血藥濃度=750%，其余小于50%〕。代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形腎排；其他藥物肝腎去除均很重要。藥代動力學(xué)抗菌作用的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的抗生素后效應(yīng)，其體內(nèi)細菌去除率和臨床有效率與AUC[(血清藥物濃度-時間)曲線下面積]0-24h/MIC或者Cmax(最大藥物濃度或藥物峰濃度)/MIC呈正相關(guān)。考慮到由于藥物半衰期和毒性的限制，某些喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星不宜采用一日劑量單次給藥的方法來提高Cmax/MIC，因此，目前更傾向于采用AUC0-24h/MIC來評估和預(yù)測喹諾酮類藥物的細菌學(xué)療效和臨床療效?？咕饔玫腜K/PD特征不同致病菌:肺炎鏈球菌感染時理想的AUC/MIC應(yīng)到達30-40；革蘭陰性腸道桿菌或銅綠假單胞菌感染時理想的那么應(yīng)到達100以上。感染嚴重程度:輕中度感染患者或無免疫功能缺陷的感染患者，AUC/MIC至少應(yīng)到達25；重癥感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，對致病菌那么需要保持在100以上才能取得理想療效。概述1藥代動力學(xué)2臨床應(yīng)用3臨床監(jiān)護4臨床適應(yīng)癥主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等。腸道感染和傷寒志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎。沙門菌引起的傷寒和副傷寒。臨床適應(yīng)癥泌尿生殖系統(tǒng)感染單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎銅綠假單胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團菌由于對結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，用于耐鏈霉素、異煙肼的結(jié)核桿菌,可作第二線藥物治療結(jié)核病。首選環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-內(nèi)酰胺類首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，或莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類藥理學(xué)特點革蘭氏陰性桿菌：流感嗜血桿菌，腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌革蘭陽性球菌：在目前臨床常用的氟哇諾酮類藥物中，對肺炎鏈球菌的體外抗菌活性由強到弱依次為：

吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。厭氧菌：克林沙星的抗厭氧菌活性最強。但在氟喹諾酮類藥物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(僅限于復(fù)雜腹腔感染)曾經(jīng)獲得過美國FDA的批準(zhǔn)可用于厭氧菌感染的治療。非典型致病原：在早期上市的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星和氧氟沙星對非典型致病原也有較好的抗菌活性，但對肺炎支原體和衣原體屬的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。喹諾酮類抗菌藥物選藥原那么肺炎鏈球菌，應(yīng)優(yōu)先選用莫西沙星、加替沙星等藥物，以降低細菌出現(xiàn)耐藥性的幾率；流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌引起的感染時，可選用左氧氟沙星等；致病菌為銅綠假單胞菌時，首選環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；4.大腸桿菌所致感染，除非有藥敏試驗支持，否那么不首選喹諾酮類藥物。禁忌癥及慎用對氟喹諾酮類藥物過敏者孕婦及哺乳婦女18歲以下患者〔慎用〕有癲癇史者防止用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(如腦動脈硬化)肝、腎功能不全，老齡患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者概述1藥代動力學(xué)2臨床應(yīng)用3臨床監(jiān)護4全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物

常見及罕見的藥物不良反響胃腸道不良反響表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹部隱痛機制：喹酸對消化道的化學(xué)性刺激所致排序：發(fā)生機率〔＞10%〕，其他〔2%~8%〕：氟羅沙星>莫西沙星>司帕沙星>培氟沙星>環(huán)丙沙星、左氧氟沙星>諾氟沙星>氧氟沙星，氟羅沙星，格帕沙星處理：防止空腹服用喹諾酮類藥物中樞神經(jīng)毒性表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐、驚厥等。機制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GABA與受體結(jié)合，使神經(jīng)興奮閾值降低，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮高危：老年人同時使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群，癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。排序:莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>諾氟沙星>司帕沙星〔4.2%〕>環(huán)丙沙星(1.6%)>依諾沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)處理：出現(xiàn)抽搐等立即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧，可靜脈給予地西泮,甘露醇等對癥處理。肝毒性表現(xiàn):肝酶（AST、ALT、ALP）一過性升高機制:N1位取代基2、4二氟苯基是導(dǎo)致肝毒性的一個重要因素排序：對CYP450抑制能力的強弱排序依次為：依諾沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星>洛美沙星>氧氟沙星>氟羅沙星>左氧氟沙星>司帕沙星>加替沙星、莫西沙星嚴重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18個月），莫西沙星（8例/10年）

預(yù)防：及時監(jiān)測肝功能。血糖紊亂低血糖：加替沙星〔1.7%〕，克林沙星〔4%〕，左氧氟沙星〔1.9%〕，莫西沙星〔0.65%〕高血糖：加替沙星〔0.1%~0.6%，1%~3.3%〕，吉米沙星〔1.4%〕過敏反響血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。皮膚光敏反響與軟骨毒性機制：喹諾酮類藥物光照后生成的單純態(tài)氧和自由基導(dǎo)致細胞DNA斷裂，超螺旋開環(huán)。光毒性強弱排序：洛美沙星>氟羅沙星>司帕沙星>克林沙星>曲伐沙星>依諾沙星>氧氟沙星>環(huán)丙沙星>莫西沙星、加替沙星，其中司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星〔＞10%〕，除此之外的品種〔＜2.5%〕處理：避光、停藥皮疹：克林沙星〔4%〕，吉米沙星〔2.8%〕軟骨毒性：培氟沙星〔14%〕，除此之外的品種〔1.5%〕。在無害的陽光照射劑量下產(chǎn)生的異常皮膚損害反響〔皮膚潮紅和腫痛〕，通常發(fā)生在裸露皮膚，但有時覆蓋部位也可發(fā)生類似反響在未成年動物中應(yīng)用可致關(guān)節(jié)軟骨病變發(fā)生，故18歲以下者應(yīng)防止使用。肌腱炎表現(xiàn)：單側(cè)或雙側(cè)跟腱疼痛、充血、炎性水腫機制：C4的羰基與C3的羧基能與Mg2+形成螯合物，且易沉積關(guān)節(jié)軟骨，局部缺Mg2+可致導(dǎo)致跟腱炎；另一方面喹諾酮可直接破壞腱細胞結(jié)構(gòu)排序：培氟沙星〔2.7%〕，除此之外的品種〔0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星>環(huán)丙沙星>其他〕危險人群：年齡>60歲的老年人，接受糖皮質(zhì)激素治療者，接受腎、心臟或肺移植者，運發(fā)動或從事劇烈活動者，既往曾有肌腿問題者(如有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史)，腎功能不全患者。2021年7月美國FDA要求所有上市的全身應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物增加黑框警告，提示肌鍵炎和肌腱斷裂的風(fēng)險，在用藥過程中，一旦發(fā)生肌腱炎或者肌腱斷裂，須立即停藥，嚴禁運動。處理：立即停用喹諾酮類藥物，絕對臥床休息，防止患側(cè)肢體活動。必要時給予抗感染治療，可減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹和疼痛及防止繼發(fā)感染；局部熱敷促進炎癥吸收等！藥物相互作用相互作用相互作用氨基糖甙類：這兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA盤旋酶并阻礙細胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時藥效增加，同時聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。β-內(nèi)酰胺類：β-內(nèi)酰胺類可阻礙細胞壁黏肽的合成,造成細胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。相互作用其他抗菌藥類合用對療效的影響①與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細胞膜的通透性，可明顯增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。②莫西沙星、左氧氟沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌別離株敏感,28%有協(xié)同抑制作用。③抗厭氧菌方面：喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用。相互作用合用使毒副反響增加的有:①喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導(dǎo)致毒性增加,出現(xiàn)腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒病癥;②喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低,同時,對肝、腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反響可能進一步加重;③環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對腎功能不全者損害更大。④與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單藥使用即可導(dǎo)致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險，不推薦聯(lián)合使用。用藥期間本卷須知1.躲著太陽走：光敏反響是喹諾酮類藥物最常見的不良反響。臨床病癥主要為光暴露局部皮膚出現(xiàn)癢性紅斑、水腫、水泡，嚴重者可引起皮膚脫落、糜爛。2.多喝水：喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結(jié)晶析出，引起結(jié)晶尿、血尿，嚴重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進水量應(yīng)在1200ml以上，防止與有尿堿化作用的藥物〔如