傳染病學(xué) 病毒性肝炎

病毒性肝炎1病毒性肝炎在我國(guó)危害極大我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.2億10%乙型肝炎患者近3千萬(wàn)每年近30萬(wàn)人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我國(guó)各類傳染病中發(fā)病率最高2第一部分肝炎總論及病因分類3肝炎，是指一類由各種病因引起的肝臟炎癥病變。其病因復(fù)雜多樣：病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；臨床十分常見(jiàn)藥物性肝炎：抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等自身免疫性肝炎遺傳代謝性疾病工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯、二惡英等其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等4病毒性肝炎的分類黃熱病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨細(xì)胞病毒（CMV）單純皰疹病毒（HSV）風(fēng)疹病毒(RV)能引起肝功能損害的病毒有很多：它們均非嗜肝病毒所致肝損害為繼發(fā)性5第二十二章肝炎病毒（HepatitsVirus）肝炎病毒是引起病毒性肝炎的病原體，這些病毒分別屬于不同病毒科，性狀顯著不同，但均以肝細(xì)胞為唯一復(fù)制場(chǎng)所，引起病毒肝炎6肝炎病毒甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者。乙型與丙型肝炎病毒主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)。丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒已型肝炎病毒（HFV）庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）7甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）消化道傳播，急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性及攜帶者血行傳播，急慢性肝炎，并與肝硬化、肝癌相關(guān)缺陷病毒，HBV為其輔助病毒8第二部分各型病毒性肝炎的特征9一、甲型病毒性肝炎甲肝●HAV為單股正鏈RNA病毒，歸類于小RNA病毒科肝炎病毒屬●病毒形態(tài)：1973年，F(xiàn)einstone等采用免疫電鏡首次觀察到該病毒。電鏡下兩種顆粒同時(shí)存在實(shí)心：有感染性，有抗原性空心：無(wú)感染性，有抗原性病毒直徑27nm，無(wú)囊膜，為正20面體球形顆粒10一、生物學(xué)性狀直徑27~32nm，球形，20面體立體對(duì)稱，無(wú)包膜。對(duì)理化因素有較強(qiáng)的抵抗力。但100℃5min可使之滅活，對(duì)甲醛和氯敏感。單正鏈RNA。結(jié)構(gòu)蛋白含VP1、VP2、VP3及VP4四種多肽。HAV僅有一個(gè)血清型。黑猩猩、狨猴等對(duì)HAV敏感，經(jīng)口或靜脈途徑均可感染。HAV可在多種細(xì)胞中增殖。111213hepatitisAvirus,HAV1415HAV的結(jié)構(gòu)16細(xì)胞培養(yǎng)：在人與猴肝、腎細(xì)胞內(nèi)增殖特點(diǎn)：增殖緩慢不釋放無(wú)CPE無(wú)血凝我國(guó)研制HAV減毒活疫苗（H2株）為宿主適應(yīng)性突變株，抗原性優(yōu)于國(guó)外F減毒株抵抗力:較強(qiáng)，對(duì)熱、消毒劑抵抗力強(qiáng)，對(duì)uv敏感4周，凍融，放免法測(cè)抗原17甲肝HAV體外抵抗力較強(qiáng)，低溫下可長(zhǎng)期存活HAV傳染性高于HEV，發(fā)病有家庭聚集現(xiàn)象100℃加熱5分鐘可使病毒滅活抵抗力：●病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)：HAV(衣殼蛋白抗原)僅有一個(gè)血清型抗HAV-IgM：診斷HAV急性感染的指標(biāo)抗HAV-IgG：保護(hù)性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志18HAV的致病性糞－口途徑傳播小腸淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過(guò)膽汁隨糞便排出體外19甲肝●傳染源：主要為急性患者和隱性感染者自潛伏期末至發(fā)病后10天傳染性強(qiáng)急性黃疸型患者，黃疸前期傳染性最強(qiáng)發(fā)病后3～4周，基本無(wú)傳染性20甲肝●傳播途徑：散發(fā)流行：以日常生活接觸為主，臨床較多見(jiàn)暴發(fā)流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蠣、牡蠣等水產(chǎn)品最易引起糞—口途徑：糞便排出病毒，經(jīng)口腔攝入而感染21

易感人群及免疫力：好發(fā)于兒童與青少年感染后免疫力持久我國(guó)40歲以上成人90%～98%抗HAV-IgG陽(yáng)性6個(gè)月以內(nèi)嬰兒母親抗體甲肝22甲肝發(fā)病機(jī)理以往認(rèn)為HAV對(duì)肝細(xì)胞有直接殺傷作用。HAV導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的機(jī)理以宿主免疫反應(yīng)為主。目前觀點(diǎn)甲肝23發(fā)病機(jī)制：尚不十分清楚根據(jù)HAV為非溶細(xì)胞型病毒排毒高峰先于轉(zhuǎn)氨酶高峰（增殖）（破壞肝細(xì)胞）證明HAV并不直接損傷肝細(xì)胞主要為免疫病理?yè)p傷24甲肝肝

臨床特點(diǎn)：1.潛伏期：2～6周2.流行季節(jié)●各型病毒性肝炎散發(fā)病例均無(wú)明顯季節(jié)性。甲肝、戊肝的暴發(fā)流行多見(jiàn)與秋冬季節(jié)或雨水多、洪水泛濫的季節(jié)。3.臨床特點(diǎn)●HAV隱性感染多于顯性感染●臨床病例無(wú)黃疸型多于黃疸型25常見(jiàn)癥狀流感樣癥狀厭食惡心黃疸（眼部及皮膚呈黃色）尿黃腹痛乏力26Jaundice2728臨床類型：急性黃疸性肝炎急性無(wú)黃疸性肝炎重型肝炎（急性肝壞死）少見(jiàn)病程4-8周，自限性，預(yù)后好，不轉(zhuǎn)為慢性，無(wú)肝硬化等

29●甲肝預(yù)后良好甲肝預(yù)后●無(wú)慢性化傾向●無(wú)演化成肝癌的危險(xiǎn)●發(fā)生肝衰竭者罕見(jiàn)甲肝30三、微生物學(xué)檢查與防治檢查測(cè)抗原——及早，發(fā)病1W后只有半數(shù)（+）測(cè)抗體——HAV-IgM——新近感染——HAV-IgG——既往感染及流行病學(xué)調(diào)查中和型抗HAV——疫苗效果防治一般預(yù)防減毒活疫苗丙球—緊急預(yù)防31甲肝的防治控制傳染源

隔離治療急性期病人所有廢棄物及日常用水均需嚴(yán)格消毒切斷傳播途徑

養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習(xí)慣水產(chǎn)品不宜生吃水果蔬菜要洗干凈3233二、乙型病毒性肝炎乙肝HBV屬嗜肝DNA病毒土撥鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒（DHBV）蒼鷺乙型肝炎病毒（HHBV）34概況：首先在澳大利亞土人中發(fā)現(xiàn)，屬嗜肝病毒科，特殊環(huán)狀不完全雙鏈DNA基因組（包括土撥鼠、地松鼠、鴨肝炎病毒等）我國(guó)HBV的高感染率問(wèn)題。35第二節(jié)乙型肝炎病毒HBV

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）屬嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae）。

HBV的發(fā)現(xiàn)源于表面抗原的研究。1963年Blumberg首先在澳大利亞土著人血清中發(fā)現(xiàn)一種新抗原，稱為澳大利亞抗原（Australiaantigen），澳抗，即HBsAg。直至1968年確定這種抗原與血清型肝炎密切相關(guān)，稱為肝炎相關(guān)抗原（hepatitisassociatedantigen，HAA）；1970年D.S.Dane在肝炎患者血清中發(fā)現(xiàn)具傳染性的顆粒，即Dane顆粒（Dane'sparticle）。從而HBV被確認(rèn)。

36我國(guó)HBV感染流行現(xiàn)狀我國(guó)是HBV感染的高流行區(qū)。我國(guó)HBV感染率概況為：抗HBc及／或抗HBs陽(yáng)性：60％非感染人群：26％慢性乙型肝炎：2％表面抗原陽(yáng)性的慢性無(wú)癥狀HBV攜帶者：10％表面抗原陰性的慢性無(wú)癥狀HBV攜帶者：2％3738乙肝病毒感染的危害慢性乙型肝炎是世界上最常見(jiàn)的傳染病之一乙肝病毒的傳染性比引起艾滋病的HIV病毒強(qiáng)100倍乙肝病毒的持續(xù)感染造成乙肝慢性化，后者繼續(xù)發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌。乙型肝炎是世界上第九大致死原因。39一、生物學(xué)性狀形態(tài)與結(jié)構(gòu)大球型顆粒Dane顆粒。是有感染性的完整的HBV顆粒，球形，42nm，雙層衣殼。HBsAg鑲嵌于外衣殼的脂質(zhì)雙層中。核心結(jié)構(gòu)直徑為27nm，20面體，表面為內(nèi)衣殼，內(nèi)衣殼蛋白為HBcAg。經(jīng)酶或去垢劑作用后，可暴露出HBeAg。核酸為雙鏈DNA。小球形顆粒直徑22nm，一種中空顆粒，為HBsAg。無(wú)感染性。管形顆粒由小球形顆粒聚合組成。40Dane顆粒41HBV的小球形顆粒42HBV的管形顆粒43小球形顆粒：直徑22nm數(shù)量最多管形顆粒：22×40～400nm兩者均為過(guò)剩的病毒外殼，僅含HBsAg，無(wú)感染性?！翱招臏珗F(tuán)”乙肝44三種病毒顆粒45HBV三種形態(tài)模式圖46HBV形態(tài)結(jié)構(gòu)大球形顆粒（Dane顆粒）小球形顆粒管形顆粒47乙肝病毒的大球型顆粒、小球型顆粒及管型顆粒，EM48HBV結(jié)構(gòu)模式圖49乙肝病毒的結(jié)構(gòu)50HBV結(jié)構(gòu)示意圖(Gif)51Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài)HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣殼蛋白）52基因結(jié)構(gòu)與功能為不完全雙鏈環(huán)狀DNA，兩條鏈不等長(zhǎng)，長(zhǎng)鏈為負(fù)鏈，短鏈為正鏈。DR區(qū)是病毒DNA成環(huán)和病毒復(fù)制的關(guān)鍵序列。DNA聚合酶有雙重作用。HBV負(fù)鏈至少含4個(gè)ORF：S、C、P和X區(qū)。S區(qū)含S、PreS1和PreS2基因。(HBsAg)C區(qū)含PreC和C基因(HBeAg)(HBcAg)P區(qū)最長(zhǎng)，編碼DNA聚合酶。X區(qū)編碼HBxAg，與肝癌發(fā)生有關(guān)。一、生物學(xué)性狀53HBV基因結(jié)構(gòu)模式圖54乙肝病毒的基因組結(jié)構(gòu)HBV的基因結(jié)構(gòu)乙肝55基因結(jié)構(gòu)與復(fù)制方式基因結(jié)構(gòu)

HBV的DNA為不完全雙鏈環(huán)狀DNA（未閉合環(huán)狀雙鏈DNA）長(zhǎng)鏈——負(fù)鏈（L-）—為模板，編碼病毒蛋白，含有4個(gè)開(kāi)放讀碼框架（OPF）短鏈——正鏈（S+）562.HBV基因組結(jié)構(gòu)pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg編碼HBsAgpre-S2pre-S157復(fù)制方式HBV的DNAS+延長(zhǎng)修補(bǔ)DNA聚合酶完整雙股環(huán)狀DNA超螺旋環(huán)狀DNA以DNA-為模板RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄兩種RNA短mRNA轉(zhuǎn)譯外衣殼蛋白不同步、過(guò)剩結(jié)合成Dane長(zhǎng)mRNA轉(zhuǎn)譯內(nèi)衣殼蛋白DNA復(fù)制模板DNA聚合酶逆轉(zhuǎn)錄活性子代L-模板復(fù)制子代S+結(jié)合結(jié)合58HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制A(n)mRNAcccDNAHBsAg

包膜負(fù)鏈DNA包裹后的前基因

mRNA傳染性HBV病毒顆粒傳染性HBV病毒顆粒部分雙鏈DNA逆轉(zhuǎn)錄酶DNA聚合酶肝細(xì)胞59抗原組成1.表面抗原（HBsAg）三種顆粒上均有大量存在于患者血中，是HBV感染的主要標(biāo)志具有抗原性（弱），其抗體HBsAb）為中和抗體，建立免疫標(biāo)志是制備疫苗的最主要成分2.核心抗原（HBcAg）存在于Dane顆粒上血中不能檢出（僅存在于肝細(xì)胞內(nèi)）抗原性強(qiáng)，其抗體HBcAb——無(wú)中和作用——IgM—提示HBV正在復(fù)制——IgG—持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)603.e抗原（HBeAg）存在于內(nèi)衣殼，為可溶性蛋白，可游離存在于血中與Dane顆粒出現(xiàn)平行其消長(zhǎng)與DNA聚合酶消長(zhǎng)一致有抗原性，抗體HBeAb無(wú)中和作用（與游離HBeAg結(jié)合，不能阻止吸附）與肝細(xì)胞表面HBeAg結(jié)合，破壞受感染細(xì)胞，建立部分免疫力Pre-C突變株，不被HBeAb識(shí)別故作為HBV復(fù)制及血清具有強(qiáng)感染性的標(biāo)志

61乙肝

HBV感染的常用研究模型●HBV人工培養(yǎng)尚未成功●HBV感染動(dòng)物模型：黑猩猩、樹(shù)鼩●HBV基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞株：G2.2.15細(xì)胞●轉(zhuǎn)基因動(dòng)物：轉(zhuǎn)基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的動(dòng)物模型62乙肝傳染源各種急性、慢性乙肝病人以及HBsAg攜帶者均為傳染源。HBV主要存在于病人的血液。在體液和分泌物（如唾液、精液、陰道分泌物等）中含量很微，故仍以經(jīng)血傳播為主。HBsAg攜帶者常無(wú)癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，是最重要的傳染源。傳染性的強(qiáng)弱與病毒的復(fù)制狀態(tài)有關(guān)。乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)HBeAg、HBV-DAN陽(yáng)性者傳染性強(qiáng)。63傳播途徑血液傳播、（輸血、血制品、醫(yī)療器械等）

日常生活（傷口、共用刀具、消化道粘膜破損或潰瘍等）

母嬰傳播性傳播乙肝病毒的傳播途徑主要有：垂直傳播是我國(guó)HBV感染的主要模式64

乙型肝炎主要是經(jīng)血液或注射途徑傳播即非胃腸道的感染(parenteralinfection)：1.血液、血制品傳播：有少數(shù)HBsAg陰性、而HBVDNA陽(yáng)性的血液仍可引起感染。2.醫(yī)源性傳播：通過(guò)注射、手術(shù)、采血、拔牙、內(nèi)窺鏡檢查、預(yù)防接種、針刺、紋身、各種醫(yī)療器具、甚至工作人員的手，均可傳播乙型肝炎。3.母嬰傳播主要是在圍產(chǎn)期，分娩時(shí)新生兒經(jīng)產(chǎn)道接觸或吸吞入含HBV的母血、羊水、或分泌物所致，少數(shù)可由于宮內(nèi)感染(＜10%)，也可通過(guò)母乳、體液或密切接觸而傳播。4.接觸傳播：日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃須刀等可引起HBV感染。通過(guò)唾液傳播的可能性也應(yīng)受到重視。性交，尤其男性同性戀亦可傳播HBV。因此，在西方國(guó)家將乙肝列為性傳播疾病(STD)之一。尿液、鼻液、汗液和糞-口傳播的可能性很小。致病性和免疫性傳播途徑65HBV并不經(jīng)口途徑傳播。依據(jù)是：HBV不隨糞便排出，除非有消化道出血者。試驗(yàn)證明：污染HBsAg陽(yáng)性血液的糞便保存數(shù)日后HBsAg即轉(zhuǎn)陰。未見(jiàn)有經(jīng)水、食物污染而引起的乙肝暴發(fā)流行。蚊、臭蟲(chóng)等吸血昆蟲(chóng)在HBV傳播中的作用尚無(wú)確實(shí)的證據(jù)。66乙肝易感人群的特點(diǎn)

感染者年齡高峰：低發(fā)病區(qū)：20～40歲高發(fā)病區(qū)：4～8歲

男女感染率相近，但發(fā)病者男多于女

感染時(shí)年齡越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）。

感染后對(duì)相同HBsAg亞型的HBV再感染有持久免疫力，但對(duì)不同亞型的保護(hù)力不完全。67高危人群母親是HBV感染者的嬰兒乙肝患者的家庭成員吸毒者監(jiān)獄犯人性傳播疾病病人血液透析病人醫(yī)護(hù)人員68乙肝

HBV在體內(nèi)的復(fù)制過(guò)程是一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程HBVDNAcccDNA前基因組RNA

HBV損傷肝細(xì)胞的機(jī)理三類淋巴細(xì)胞參與NK細(xì)胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原為肝細(xì)胞膜上HBcAg抗體依賴性淋巴細(xì)胞（ADCC）自身免疫以細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損傷為主，HBV本身無(wú)細(xì)胞致病性69乙肝

臨床特點(diǎn)

潛伏期：2～6個(gè)月急性感染

慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性攜帶者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

靜止性肝硬化

臨床類型：70乙型肝炎的特點(diǎn)我國(guó)約有40%-60%人群曾受到過(guò)HBV的感染表現(xiàn)急性乙肝的僅占0.1%-1%，亞臨床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒攜帶7%-20%)急性乙肝如治療不徹底，10%患者可轉(zhuǎn)為慢性乙肝71

HBV對(duì)肝細(xì)胞無(wú)直接損傷作用，肝細(xì)胞損傷是由于免疫病理?yè)p傷所致，程度與免疫應(yīng)答強(qiáng)度有關(guān)，故乙肝的臨床表現(xiàn)多樣化1.病毒感染波及肝細(xì)胞數(shù)少，免疫功能正常（急性肝炎）2.病毒感染波及肝細(xì)胞數(shù)多，細(xì)胞免疫過(guò)程（重癥肝炎）3.免疫功能低下（慢性肝炎、肝硬化）4.對(duì)HBV形成免疫耐受（攜帶者）72臨床類型潛伏期：60-180天病毒潛伏期1-2W

臨床潛伏期60-180天隱性感染急性肝炎重癥肝炎慢性遷延性肝炎慢性活動(dòng)性肝炎攜帶者說(shuō)明免疫病理肝細(xì)胞損傷73急性肝炎潛伏期前驅(qū)期—1-2周，疲乏不適，低熱，胃腸道癥狀，右腹部不適，疼痛，肝大黃疸期—以上癥狀加重，但發(fā)熱減退，黃疸（鞏膜黃染、濃茶樣尿），可持續(xù)1個(gè)月，轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功異?；謴?fù)期—癥狀減退，肝功正常重癥肝炎：急性肝炎發(fā)展而來(lái)，急性肝壞死慢性遷延性肝炎—急性肝炎的持續(xù)性，一般在12個(gè)月慢性活動(dòng)性肝炎—慢性進(jìn)行性損害，或時(shí)好時(shí)壞，經(jīng)?；顒?dòng)，可發(fā)展成壞死性肝硬化74HBV與原發(fā)性肝癌的關(guān)系1.HBV患者及攜帶者肝癌發(fā)生率比未感染人群高217倍2.肝癌患者HBV感染標(biāo)志比自然人群高3.HBV-DNA與肝癌細(xì)胞DNA分子雜交（+）4.土撥鼠試驗(yàn)出生即感染肝炎病毒——3年100%肝癌未感染者——無(wú)一只發(fā)生5.HBxAg與肝癌發(fā)生有關(guān)75局灶性肝壞死76肝硬化77肝硬化、壞死78乙肝●慢性HBsAg攜帶者：無(wú)臨床癥狀，HBeAg亦可陽(yáng)性。大部分肝組織有病理變化。預(yù)后●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”79三、微生物檢查法HBV抗原，抗體檢測(cè)（兩對(duì)半）及結(jié)果分析80乙肝HBsAg●出現(xiàn)時(shí)間：HBV感染后2～6個(gè)月（潛伏期）●持續(xù)時(shí)間：急性自限性肝炎：6個(gè)月內(nèi)可消失慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽(yáng)性曾用名：HA、澳抗HBV血清標(biāo)志物及其臨床意義乙肝81?表面抗原（HBsAg）

?

HBsAg的檢出是HBV感染的標(biāo)志

?

HBsAg具有抗原性可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-

HBs保護(hù)性抗體

?

PreS1、PreS2抗原性更強(qiáng)，抗-Pre

S1和抗-PreS2抗體有很強(qiáng)的保護(hù)作用

乙肝82乙肝抗-HBs●出現(xiàn)時(shí)間：急性感染后期或HBsAg消失后（空白期或窗口期）其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期●抗-HBs對(duì)相同HBsAg亞型的HBV再感染有免疫力，但對(duì)不同亞型的HBV保護(hù)力不完全。抗-HBs為保護(hù)性抗體（中和抗體）83?

核心抗原（HBcAg）

?HBcAg存在于核心結(jié)構(gòu)的表面，被

HBsAg覆蓋，血循環(huán)中不易檢出

?

HBcAg抗原性強(qiáng)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HBc

抗-HBcIgM的檢出是HBV復(fù)制的標(biāo)志

乙肝84

HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝細(xì)胞內(nèi)或DANE顆粒核心中，到血液中即被降解為HBeAg。一般血清學(xué)方法檢測(cè)不到HBcAg，而只能檢測(cè)到抗-HBc

抗-HBcHBcAg的免疫原性最強(qiáng)可終身陽(yáng)性抗HBc-IgM：近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)的標(biāo)志抗HBc-IgG：凡“有過(guò)”

HBV感染者均可陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間：6～18個(gè)月85乙肝

HBeAgHBeAg是HBcAg的降解產(chǎn)物HBVC基因前C區(qū)C區(qū)前C/C蛋白HBeAgHBcAg表達(dá)切割、加工分泌到細(xì)胞外HBeAg只存在于血清中86乙肝抗-HBe●出現(xiàn)時(shí)間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn)●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低抗-HBe陽(yáng)性者中，16.3%～30%左右HBVDNA陽(yáng)性可能與前C基因變異有關(guān)

易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?干擾素療效亦較差87?

e抗原（HBeAg）

?HBeAg由PreC編碼，可游離在血液中

?

HBeAg的檢出可作為HBV復(fù)制和強(qiáng)傳染性的標(biāo)志

?

HBeAg具有抗原性，抗-HBe的出現(xiàn)是預(yù)后良好的象征

乙肝血清HBeAg陽(yáng)性者中，HBVDNA陽(yáng)性率為92%左右88抗HBc抗HBs——中和抗體患者—已痊愈疫苗接種—獲得免疫力（成功）抗HBc—IgM——HBV正在復(fù)制，其下降速度與預(yù)后有關(guān)HBeAg——HBV在體內(nèi)復(fù)制，有強(qiáng)傳染性，轉(zhuǎn)陰則表明復(fù) 制停止抗HBe——機(jī)體獲一定免疫力，但不具有中和作用，不代表復(fù)制停止HBsAg——特異性感染標(biāo)志8990

HBVDNA檢測(cè)方法：斑點(diǎn)雜交法、PCR法

DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一乙肝

HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對(duì)宿主癌基因可能有激活作用。是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù)91

丙型病毒性肝炎丙肝經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家病毒性肝炎的主要類型

病原學(xué)HCV是第一個(gè)利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的病毒原稱“腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒”

1989年Chiron公司利用逆轉(zhuǎn)錄酶隨機(jī)引物從受染的黑猩猩血清中成功克隆出與HCVRNA互補(bǔ)的cDNA。HCV為單股正鏈RNA病毒，可能屬黃病毒屬92丙肝HCV形態(tài)特征

血清中病毒含量少，直到1991年阿部賢治才在免疫電鏡下觀察到HCV顆粒。病毒直徑36～62nm，球形，與黃病毒相似

HCV基因組結(jié)構(gòu)HCVRNA全長(zhǎng)約10kb含三個(gè)編碼區(qū)C區(qū)M區(qū)E區(qū)核心蛋白“C”基質(zhì)蛋白“M”外膜蛋白“M”（高度保守）（易變）93●HCV基因型：>10個(gè)我國(guó)主要為Ⅱ型丙肝

抗-HCV目前尚無(wú)法檢測(cè)HCV的抗原成份。抗-HCV為非保護(hù)性抗體，陽(yáng)性為病毒感染標(biāo)志94

流行病學(xué)丙肝

傳染源：主要為急、慢性丙肝患者和慢性HCV攜帶者傳播途徑：主要通過(guò)血液/體液傳播：輸血、血透、注射、針刺等其他：性傳播、垂直傳播

易感人群：人群普遍易感。HCV感染的母親所生嬰兒感染率高95丙肝

發(fā)病機(jī)理與乙肝類似，也以免疫介導(dǎo)的肝損傷為主

臨床特點(diǎn)潛伏期：2～26周，平均8周特點(diǎn)①隱性感染者及慢性無(wú)癥狀HCV攜帶者多見(jiàn)②急性丙肝較少見(jiàn)③慢性丙肝表現(xiàn)酷似慢性乙肝，但起病較隱匿，臨床癥狀及ALT升高水平較乙肝輕。96丙型肝炎我國(guó)丙肝病毒攜帶者的比例在2%-5%隨著年齡的增長(zhǎng)，丙肝病毒攜帶率亦增高易感人群感染HCV后，慢性化的比例高達(dá)50%以上乙肝患者容易重疊HCV感染97一、生物學(xué)特性球形，有包膜。主要在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。人類是HCV的天然宿主，黑猩猩敏感。+ssRNA，僅有一個(gè)ORF。E1和E2/NS1區(qū)具有高度變異性，導(dǎo)致包膜蛋白抗原性快速變異，引起免疫逃逸。98HCV99

HCV,EM100HCV結(jié)構(gòu)示意圖1101HCV結(jié)構(gòu)示意圖2102二、致病性與免疫性HCV感染引起的臨床過(guò)程輕重不一，可表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎或無(wú)癥狀攜帶者。其感染極易慢性化。其感染與肝癌的發(fā)生密切關(guān)系。目前認(rèn)為，其致病機(jī)制與病毒的直接致病作用和免疫病理?yè)p傷有關(guān)。HCV感染慢性化機(jī)制：基因易變異；病毒低水平復(fù)制；病毒也可存在于肝外組織。HCV感染后不能誘導(dǎo)有效的免疫保護(hù)反應(yīng)。103HCV感染途徑104丙肝傳染源：主要為急、慢性丙肝患者和慢性HCV攜帶者傳播途徑：主要通過(guò)血液/體液傳播（80-90%）

：輸血、血透、注射、針刺等其他：性傳播、垂直傳播易感人群：人群普遍易感。HCV感染的母親所生嬰兒感染率高105丙肝發(fā)病機(jī)理與乙肝類似，也以免疫介導(dǎo)的肝損傷為主臨床特點(diǎn)潛伏期：2～26周，平均8周特點(diǎn)①隱性感染者及慢性無(wú)癥狀HCV攜帶者多見(jiàn)②急性丙肝較少見(jiàn)③慢性丙肝表現(xiàn)酷似慢性乙肝，但起病較隱匿，臨床癥狀及ALT升高水平較乙肝輕。106丙肝HCV感染極易轉(zhuǎn)為慢性HCV感染慢性化率為40%～50%，有報(bào)道高達(dá)87.5%30%～50%的慢性HCV感染者發(fā)展為肝硬化HCV感染者肝癌（歐美50-70%，我國(guó)10%）發(fā)生率也明顯高于乙肝免疫力不牢固，疫苗制備困難107肝硬化108109110三、微生物學(xué)檢查法檢查病毒RNA檢查抗體111丙肝

預(yù)后HCV感染極易轉(zhuǎn)為慢性HCV感染慢性化率為40%～50%，有報(bào)道高達(dá)87.5%30%～50%的慢性HCV感染者發(fā)展為肝硬化HCV感染者肝癌發(fā)生率也明顯高于乙肝112丁型肝炎病毒（HDV）為缺損病毒，其輔助病毒為HBV球形，核心為RNA與HDAg，其衣殼為HBV外衣殼（HBsAg）傳播方式與HBV相似與HBV共同感染或重疊感染，易發(fā)生重癥肝炎，死亡率高如能抑制HBV，HDV則不能復(fù)制113丁肝

傳染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV

攜帶者。

傳播途徑：同HBV

我國(guó)似以密切接觸傳播為主。易感人群co-infection

未受HBV感染的人群super-infection已受HBV感染的人群114丁肝發(fā)病機(jī)理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)臨床表現(xiàn)及預(yù)后HBV感染者混合或重疊感染HDV后易加重病情易慢性化易演變?yōu)楦斡不装l(fā)展為肝癌115116117戊型肝炎病毒（HEV）曾稱為腸道傳播非甲非乙型肝炎，1989年命名為HEVHEV球形，緬甸株（我國(guó)）和墨西哥株傳播途徑，臨床表現(xiàn)及流行特點(diǎn)與甲肝相似，易污染水源——水性爆發(fā)病毒直接損傷及免疫病理共同損傷肝細(xì)胞潛伏期2-9W，多見(jiàn)成人，急性肝炎，6周好轉(zhuǎn)，不轉(zhuǎn)慢性孕婦（6-9月）感染病情嚴(yán)重流產(chǎn)、死胎孕婦病死率10-20%118肝炎相關(guān)病毒（HGV）RNA病毒，有包膜傳播途徑與HBV、HCV相似，常與二者合并感染致病機(jī)制尚在研究119輸血傳播肝炎病毒（TTV）單負(fù)鏈環(huán)形DNA病毒，球形，無(wú)包膜經(jīng)輸血，血液制品傳播致病性尚在研究TTVDNA輸血員肝硬化腫瘤血友病慢性重癥12％48％39％46％46％47％急性肝炎急重肝亞急重肝慢性活動(dòng)肝硬變慢重肝癌30.8％12.5％42.9％33.3％22.2％25％25％120五種肝炎病毒比較HAVHBVHCVHDVHEV病毒結(jié)構(gòu)+ssRNAdsDNA+ssRNA-ssRNA+ssRNA傳播途徑

糞-口血液、性、垂直傳播糞-口病情輕偶爾嚴(yán)重亞臨床,慢性多見(jiàn)需HBV協(xié)助孕婦重慢性及攜帶者無(wú)有無(wú)實(shí)驗(yàn)室檢查抗HAVIgMHBsAg-AbHBcAbHBeAg-Ab

抗HCVHCV-RNA抗HDVIgM抗HEVIgM預(yù)防疫苗疫苗無(wú)同HBV預(yù)防為主121第三部分病毒性肝炎臨床表現(xiàn)122病毒性肝炎的臨床類型2000年西安第十次全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)急性肝炎急性無(wú)黃疸型急性黃疸型慢性肝炎輕度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤膽型肝炎肝炎肝硬化123急性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)

病原體：HAV和HEV多見(jiàn)（發(fā)熱、黃疸亦多見(jiàn)）

HBV、HCV和HDV較少見(jiàn)急性病毒性肝炎多為自限性，自然病程2～3個(gè)月急性肝炎1.急性黃疸型肝炎（acuteicterichepatitis）特征：發(fā)熱、乏力、納差、厭油、黃疸及肝功異常臨床分三期：黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期124125126急性無(wú)黃疸型肝炎臨床無(wú)黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點(diǎn)：●

整個(gè)病程無(wú)黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型；●臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕127慢性病毒性肝炎定義：肝炎病毒感染后，癥狀遷延或反復(fù)發(fā)作，病程超過(guò)6個(gè)月病原體：主要見(jiàn)于HBV、HCV和HDV感染尚無(wú)HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù)★許多病人以慢性肝炎為首發(fā)表現(xiàn)128慢性肝炎慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗；慢性肝病面容●病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；●可有肝脾腫大；●少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關(guān)節(jié)痛、乙肝相關(guān)性腎炎、乙肝相關(guān)性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽(yáng)性；●化驗(yàn)：ALT反復(fù)輕～中度升高，球蛋白持續(xù)升高，嚴(yán)重者白蛋白減少（可分為輕、中、重度）輕度者表現(xiàn)可不典型活動(dòng)期主要表現(xiàn)為129第四部分實(shí)驗(yàn)室檢查130一、血像急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴細(xì)胞相對(duì)

慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可減少二、肝功能檢查1.血清酶測(cè)定2.膽紅素測(cè)定3.甲胎蛋白（AFP）131三、病毒感染血清標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及意義★（一）甲肝病毒培養(yǎng)及電鏡檢測(cè)目前在臨床上均不能常規(guī)開(kāi)展●ELISA法檢測(cè)抗HAV-IgM是目前診斷急性甲肝最可靠、最敏感、應(yīng)用最廣的方法?！窨笻AV-IgG檢測(cè)：主要用于人群感染率的調(diào)查（二）乙肝1.“兩對(duì)半”的意義判定有無(wú)傳染性？●HBsAg：絕大部分HBV現(xiàn)癥感染為陽(yáng)性，但陽(yáng)性并不能肯定有傳染性。132●抗-HBs：是保護(hù)性抗體，出現(xiàn)后提示病毒已清除，病情恢復(fù)。●HBeAg：是病毒復(fù)制指標(biāo)，陽(yáng)性者肯定有傳染性，但陰性者不能否定有病毒復(fù)制?！窨?HBe：?jiǎn)慰雌潢?yáng)性與否意義不大，應(yīng)結(jié)合HBVDAN檢測(cè)。●抗HBc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒復(fù)制活躍?！窨笻Bc-IgG（＋）：凡有過(guò)HBV感染者均可陽(yáng)性，單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)。2.HBVDNA（＋）——是病毒感染的直接證據(jù)（—）——提示病毒復(fù)制水平低或已清除133“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋大三陽(yáng)小三陽(yáng)134“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性肝炎早期，傳染性強(qiáng)135“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性或慢性現(xiàn)癥感染，傳染性強(qiáng)?！按笕?yáng)”136“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

＋有無(wú)傳染性應(yīng)結(jié)合HBVDNA檢測(cè)結(jié)果“小三陽(yáng)”137“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有過(guò)HBV感染，目前有無(wú)傳染性應(yīng)結(jié)合HBVDAN結(jié)果138“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBV感染的恢復(fù)期，有免疫力，無(wú)傳染性139“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①注射疫苗后；②遙遠(yuǎn)的過(guò)去有過(guò)HBV感染140“兩對(duì)半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBs