《自身免疫性溶血性貧血診療指南(2023年版)》解讀

《自身免疫性溶血性貧血診療指南（2023年版）》

解讀2023-09概述

定義：自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、紅細胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發(fā)生的貧血。

流行病學：目前國內(nèi)尚無AIHA流行病學的數(shù)據(jù)，國外資料顯示AIHA的年發(fā)病率為（0.8～3.0）/10萬。其發(fā)病機制尚未完全明確。AIHA診斷標準和分型目錄AIHA治療AIHA特異性檢查和常規(guī)檢查AIHA療效標準診斷標準分型特異性檢查常規(guī)檢測項目對癥支持治療wAIHA的治療cAIHA的治療mAIHA的治療PCH的治療AIHA診斷標準和分型401診斷標準分型診斷標準AIHA診斷標準血紅蛋白水平達貧血標準檢測到紅細胞自身抗體血結(jié)合珠蛋白降低（＜250mg/L）、血總膽紅素升高（≥17.1μmol/L，以非結(jié)合膽紅素升高為主）、血乳酸脫氫酶升高且網(wǎng)織紅細胞百分比＞4％或絕對值＞120×109/L；分型分型的依據(jù)依據(jù)病因明確與否，分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩類。依據(jù)自身抗體與紅細胞結(jié)合所需的最適溫度分為溫抗體型（wAIHA）、冷抗體型（cAIHA）和溫冷抗體混合型（mAIHA）。wAIHA：自身抗體為IgG型和（或）C3d型（極少數(shù)情況下為IgA型），冷抗體陰性或弱陽性（＜1∶32）。cAIHA：包括冷凝集素病（coldagglutinindisease,CAD）、冷凝集素綜合征（coldagglutininsyndrome,CAS）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）。CAD：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽性），并且冷凝激素（CA）≥64（外周血或骨髓可以存在克隆性B淋巴細胞增殖，但沒有惡性腫瘤的相關(guān)臨床癥狀，影像學沒有惡性腫瘤的證據(jù)）。CAS：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽性），并且CA≥64?；颊叽嬖诿鞔_相關(guān)疾病，如感染、自身免疫病、B細胞淋巴瘤（伴有臨床癥狀或影像學異常）或其他腫瘤。PCH：自身抗體為Donath-Landsteiner型。③mAIHA：溫抗體和冷抗體均陽性。依據(jù)紅細胞自身抗體檢測結(jié)果，分為自身抗體陽性型和自身抗體陰性型。AIHA特異性檢查和常規(guī)檢查702特異性檢查常規(guī)檢測項目01.紅細胞自身抗體檢查直接抗人球蛋白試驗（directantiglobulintest,DAT）檢測被覆紅細胞膜自身抗體，溫抗體自身抗體與紅細胞最佳結(jié)合溫度為37℃，冷抗體自身抗體與紅細胞最佳結(jié)合溫度為0～5℃。間接抗人球蛋白試驗（indirectanti-globulintest,IAT）檢測血清中的游離抗紅細胞膜抗體。CA試驗檢測血清中CA，CA是IgM型冷抗體，與紅細胞最佳結(jié)合溫度為0～5℃。冷熱溶血試驗檢測冷熱雙相溶血素（D-L抗體），D-L抗體是IgG型冷熱溶血素，在0～4℃時與紅細胞結(jié)合，并吸附補體，但并不溶血；在30～37℃發(fā)生溶血。特異性檢查02.病因?qū)W檢查無基礎(chǔ)疾病者診斷為原發(fā)性AIHA，有基礎(chǔ)疾病則為繼發(fā)性AIHA（如下）。淋巴細胞增殖性疾病慢性淋巴細胞白血病非霍奇金淋巴瘤意義未明的單克隆IgM丙種球蛋白血癥霍奇金淋巴瘤自身免疫性淋巴細胞增生綜合征自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、干燥綜合征、類風濕關(guān)節(jié)炎橋本甲狀腺炎潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎感染肺炎支原體病毒感染：EB病毒、巨細胞病毒、細小病毒B19、HIV、肝炎病毒、輪狀病毒、腺病毒感染、呼吸道合胞病毒和流感病毒細菌感染藥物嘌呤類似物：氟達拉濱、克拉屈濱頭孢菌素：頭孢雙硫唑甲氧、頭孢曲松、哌拉西林β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：他唑巴坦、舒巴坦血型不合血型不合的異基因造血干細胞移植/實體器官移植同種免疫輸血后慢性溶血免疫缺陷常見變異型免疫缺陷病原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病實體瘤/卵巢皮樣囊腫特異性檢查常規(guī)檢測項目01血常規(guī)及分類、血涂片、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、肝腎功能（含膽紅素及分類）、乳酸脫氫酶。02免疫全項（含抗核抗體，抗dsDNA抗體和IgG、IgA和IgM）、風濕抗體（含類風濕因子）、抗磷脂抗體、血清蛋白電泳、免疫固定電泳。有條件單位可檢測B、T細胞亞群及相關(guān)細胞因子。03HBV、HCV、HIV、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）、細小病毒B19和肺炎支原體。04全身淺表淋巴結(jié)B超、胸部、腹部、盆腔CT。05骨髓細胞形態(tài)學、骨髓病理、淋巴細胞免疫表型。AIHA治療1103對癥支持治療wAIHA的治療cAIHA的治療mAIHA的治療PCH的治療應(yīng)盡量避免或減少輸血。AIHA由于存在自身抗體，交叉配血難度增加，同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危險增大。輸血時機應(yīng)根據(jù)貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。對于急性溶血性貧血患者，出現(xiàn)嚴重癥狀時能排除同種抗體者須立刻輸注紅細胞。對于慢性貧血患者；HGB在70g/L以上可不必輸血；HGB在50～70g/L時如有不能耐受的癥狀可適當輸血；HGB在50g/L以下時應(yīng)輸血。搶救時不強調(diào)應(yīng)用洗滌紅細胞。cAIHA患者紅細胞輸注時應(yīng)注意保溫。治療指征：癥狀性貧血。如無特殊情況，推薦HGB＜100g/L進行治療。AIHA的治療：主要分對癥支持治療和控制溶血治療兩大部分。繼發(fā)性AIHA的治療還應(yīng)包括原發(fā)病的治療。對癥支持治療1、紅細胞成分輸血堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質(zhì)平衡。急性重度溶血發(fā)作常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術(shù)（條件允許情況下，推薦首選白蛋白）。對于cAIHA應(yīng)注意置換液體的保溫（有條件者可使用專業(yè)恒溫設(shè)備）。2、清除溶血產(chǎn)物和保護重要臟器功能促紅細胞生成素（EPO）能促進紅系造血恢復，升高血紅蛋白水平，改善貧血。尤其是網(wǎng)織紅細胞正?；蛘邷p低、血EPO水平正?；蜉p度升高者，EPO療效較好。合并血栓者慎用。雄激素可以促進內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生和釋放，也可選擇性應(yīng)用。3、支持造血對癥支持治療AIHA自身免疫紊亂、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療、脾切除等都會明顯增加感染（尤其是致命重度感染）的概率。急性溶血發(fā)作、脾切除、長期重度免疫抑制患者應(yīng)注意感染的預防。有條件者可以接種相關(guān)疫苗。一旦感染，應(yīng)積極尋找感染灶和病原體，有針對性抗感染治療。4、感染的預防和治療11％～20％AIHA患者發(fā)生血栓，血栓事件發(fā)生率明顯高于年齡性別匹配的正常人群（aHR＝6.3），包括肺栓塞、深靜脈血栓、脾栓塞、腦卒中和心肌梗死等。血栓的危險因素包括急性溶血發(fā)作、臥床、發(fā)熱、高齡、既往血栓病史、易栓癥、創(chuàng)傷或外科手術(shù)、呼吸衰竭、心力衰竭感染等。合并高危因素患者常規(guī)應(yīng)用抗凝治療預防血栓的發(fā)生，常用藥物包括低分子肝素或口服抗凝藥。5、血栓的預防對癥支持治療wAIHA的治療1、一線治療：糖皮質(zhì)激素±利妥昔單抗。糖皮質(zhì)激素：推薦在無糖皮質(zhì)激素使用禁忌情況下應(yīng)用。劑量：按潑尼松計算，劑量為0.5-1.5mg·kg-1·d-1，可以根據(jù)具體情況換算為地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質(zhì)激素用至紅細胞壓積＞30％或者HGB＞100g/L后應(yīng)考慮減量。若使用推薦劑量治療3～4周仍未達到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型AIHA可能需要使用100～200mg/d甲潑尼龍10～14d才能控制病情。有效者潑尼松劑量在4周內(nèi)逐漸減至20～30mg/d，以后每月遞減（減少2.5～10.0mg/d），在此過程中嚴密檢測HGB水平和網(wǎng)織紅細胞絕對值變化。潑尼松劑量減至5mg/d并持續(xù)緩解2～3個月，考慮停用糖皮質(zhì)激素。激素耐藥：潑尼松1mg/kg及以上劑量，治療3周無效。激素依賴：需要潑尼松10mg/d以上劑量才能維持療效。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗：目前有兩個隨機對照臨床試驗證實糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗一線治療wAIHA療效高于單用糖皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)沒有增加。對于重度貧血或不適合大劑量糖皮質(zhì)激素的AIHA患者，一線治療可以選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗的方案。2、二線治療：糖皮質(zhì)激素治療無效、復發(fā)、不耐受和依賴的患者都可以進行二線治療。二線治療的首選方案是利妥昔單抗。如果一線治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗無效或者短期內(nèi)（＜12個月）復發(fā)患者，直接進入三線治療。利妥昔單抗：利妥昔單抗二線治療wAIHA的有效率79％左右。利妥昔單抗的應(yīng)用劑量有三種方案：標準劑量、固定大劑量和小劑量。標準劑量方案：利妥昔單抗375mg·m-2·d-1，第1、8、15、22天，共4次。固定大劑量方案：利妥昔單抗1000mg/d，第1、15天，共兩次。小劑量方案：利妥昔單抗100mg/d，第1、8、15、22天，共4次。目前標準劑量的臨床試驗數(shù)據(jù)最多，三個劑量方案有效率和不良反應(yīng)無明顯差異。利妥昔單抗的并發(fā)癥包括感染、進行性多灶性白質(zhì)腦病等，監(jiān)測B淋巴細胞和免疫球蛋白水平可以指導控制。HBV感染患者應(yīng)在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。wAIHA的治療（3）三線治療：三線治療有脾切除和細胞毒性免疫抑制劑等。脾切除：對于難治性wAIHA，可考慮脾切除，有效率70％左右，完全緩解（CR）率為40％。尚無指標能預示脾切除的療效。免疫抑制劑：最常用的有環(huán)孢素A、西羅莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，一般有效率為40％～60％，多數(shù)情況下仍與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)孢素A治療AIHA已經(jīng)較廣泛應(yīng)用，多以3mg·kg-1·d-1起給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低于150～200μg/L。不良反應(yīng)：有齒齦/毛發(fā)增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于環(huán)孢素A需要達到有效血藥濃度后才起效，建議初期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。西羅莫司：對于難治/復發(fā)、實體器官移植或造血干細胞移植后或腎功能差的AIHA患者療效較好，常用劑量1～2mg/d，不良反應(yīng)有高脂血癥、血小板減少、口腔潰瘍等。硫唑嘌呤：常用劑量為2～2.5mg·kg-1·d-1，不良反應(yīng)包括骨髓抑制和肝臟毒性等，建議50mg/d小劑量起始，耐受情況下，逐漸加到常用劑量。霉酚酸酯：有效率報道不一，為25％～100％。建議500mg每日兩次起始。可加至1000mg每日兩次。不良反應(yīng)：包括頭痛、惡心、腹瀉等。wAIHA的治療（4）其他治療藥物環(huán)磷酰胺：口服環(huán)磷酰胺常用劑量為50～100mg/d，靜脈環(huán)磷酰胺劑量為每次500～1000mg。有效率為50％～70％。起效時間為2～6周。不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、感染、繼發(fā)腫瘤、致畸性、不孕、泌尿系毒性等。多用于重癥，伴有結(jié)締組織病或淋巴細胞增殖性疾病（LPD）。達那唑：常用劑量為200mg，每天3次。多需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，有效率為50％～70％。常見不良反應(yīng)包括肝臟毒性、男性化、前列腺腫瘤等。硼替佐米：硼替佐米常用劑量為1.3mg·m-2·d-1每周1次連續(xù)4次或第1、4、8、11天給藥。有效率為31％～75％。主要不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性、骨髓抑制、腹瀉、便秘等。（5）繼發(fā)性wAIHA慢性淋巴細胞白血?。–LL）相關(guān)wAIHA：根據(jù)CLL分期確定治療方案。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）相關(guān)wAIHA：治療原則同原發(fā)性wAIHA。

普通變異型免疫缺陷?。–VID）相關(guān)wAIHA：患者感染率高，尤其是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和單克隆抗體如利妥昔單抗等后，容易發(fā)生嚴重感染，甚至危及生命。wAIHA的治療cAIHA的治療（1）一線治療：利妥昔單抗單藥：用法用量：利妥昔單抗375mg/m2，每周1次，連續(xù)4次。有效率：50％左右，但CR率較低（3％）。有效者HGB可升高40g/L。療效持續(xù)時間少于1年。復發(fā)后，再次應(yīng)用多有效。不良反應(yīng)多輕微。利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀：用法用量：利妥昔單抗375mg/m2，第1天；苯達莫司汀70～90mg·m-2·d-1，第1、2天。28d為1個療程。共4個療程。有效率：為71％，其中CR率為40％。CR者HGB升高44g/L，部分緩解（PR）者HGB升高39g/L。中位起效時間1.9個月。療程持久，中位隨訪32個月，復發(fā)率僅9％。主要不良反應(yīng)是粒細胞減少和發(fā)熱等。聯(lián)合方案主要用于病情危重患者。利妥昔單抗單藥，無效和復發(fā)后。一線治療利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀治療。二線治療也可選擇利妥昔單抗單藥治療。一年后復發(fā)如果一線治療方案是利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀，無效和短期復發(fā)（1年內(nèi)）臨床試驗或者伊布替尼?？蛇x擇再次應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀治療如果2年后復發(fā)（2）