晚期NSCLC治療進(jìn)展及優(yōu)化治療策略

2021晚期NSCLC治療進(jìn)展及優(yōu)化治療策略

晚期NSCLC治療主要進(jìn)展概覽

〔主要列出了和討論主題相關(guān)的可引用的進(jìn)展〕一線治療OPTIMAL/WJTOG3405:TKI一線治療EGFR突變NSCLC的OS更新維持治療PARAMOUNT:力比泰的同藥維持〔比照EGFR-TKI維持治療的SATURN和INFORM研究〕二線治療TAILOR:厄洛替尼vs.多西他賽二線治療EGFR野生型NSCLC進(jìn)展2：EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI，與化療相比不能延長(zhǎng)生存OPTIMALWJTOG3405OPTIMAL：研究設(shè)計(jì)與最初報(bào)告的結(jié)果ZhouCC,etal.LancetOncol2021;12:735-742.厄洛替尼(n=83)卡鉑+健擇(n=82)復(fù)發(fā)或晚期IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-2N=165主要終點(diǎn)PFSR男性：~40%吸煙：~30%腺癌：~87%中位PFS(月)厄洛替尼13.1健擇+卡鉑4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P<0.000110080604020005101520厄洛替尼(n=82)健擇聯(lián)合卡鉑(n=72)時(shí)間(月)PFS(%)PFS(2021年)ZhouCC,etal.2021ASCOAbstract7520.00.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS(%)厄洛替尼(n=82)：中位13.7個(gè)月健擇/卡鉑(n=72)：中位4.6個(gè)月HR=0.16495%CI=0.105-0.256P<0.0001051015202530兩組OS(2021年)無差異ZhouCC,etal.2021ASCOAbstract7520.051015202530354000.20.40.60.81.0時(shí)間(月)OS(%)厄洛替尼(n=82)：中位22.69個(gè)月健擇/卡鉑(n=72)：中位28.85個(gè)月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915EGFR突變患者的整體治療策略，

EGFR-TKI和化療同樣重要同時(shí)接受EGFR-TKI與化療患者的OS達(dá)30.39月ZhouCC,etal.2021ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030時(shí)間(月)OSEGFR-TKI聯(lián)合化療(n=94)：中位30.39個(gè)月僅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67個(gè)月僅化療(n=21)：中位11.70個(gè)月EGFR-TKI+化療vs.僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKIvs.僅化療：P=0.057Log-rankP值<0.0001WJTOG3405：研究設(shè)計(jì)與最初報(bào)告的結(jié)果吉非替尼(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)局部晚期/轉(zhuǎn)移性(IIIB/IV)或復(fù)發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療(允許輔助)ECOGPS0-1

75歲(N=177)主要終點(diǎn)PFSR男性：31%吸煙：31%腺癌：97%時(shí)間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0無進(jìn)展生存概率吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.26.3HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001MitsudomiT,etal.LancetOncol2021;11(2):121-128.PFS(2021年)MitsudomiT,etal.2021ASCOAbstract7521.01224364860020406080100時(shí)間(月)PFS(%)HR=0.520;95%CI=0.378-0.715;P<0.001吉非替尼順鉑+多西他賽中位PFS(月)9.66.6兩組OS(2021年)無差異MitsudomiT,etal.2021ASCOAbstract7521.吉非替尼順鉑+多西他賽中位OS(月)35.538.801224364860020406080100時(shí)間(月)OS(%)61830425466HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變

患者的PFS，但不能延長(zhǎng)OS22.6928.8535.538.819.319.6問題的關(guān)鍵不在于先后而在于有時(shí)機(jī)都用一線化療后接受TKI的比例顯著

高于一線TKI后接受化療的比例臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續(xù)化療的比例一線接受化療的比例后續(xù)TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%71%MitsudomiT,etal.2021ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2021ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2021ASCOAbstract#7520.提示一線化療后更有時(shí)機(jī)接受后續(xù)治療臨床指南對(duì)EGFR突變患者的治療推薦AzzoliCG,etal.JClinOncol2021;27(36):6251-66.D'AddarioG,etal.AnnOncol.2021;21(Suppl5):v116-9.基因突變檢測(cè)方法的一致性和準(zhǔn)確度突變檢測(cè)需要足夠量的腫瘤標(biāo)本腫瘤組織內(nèi)的異質(zhì)性腫瘤組織原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間的異質(zhì)性EGFR突變檢測(cè)面臨的挑戰(zhàn)相關(guān)的調(diào)研分析顯示：目前在中國(guó)進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)的比例為9.6%XueC.etal.LungCancer.2021May10.[Epubaheadofprint]IPASS研究顯示：EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI藥物療效強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反響率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2021;361(3):947-57.進(jìn)展4：力比泰繼續(xù)維持治療可顯著改善非鱗癌患者總生存PARAMOUNT研究研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、III期研究?jī)山M補(bǔ)充葉酸、維生素B12研究治療期進(jìn)展誘導(dǎo)治療(4周期)維持治療(直至PD)21-42天500mg/m2

力比泰+

75mg/m2

順鉑,d1,q21dCR,PR,SDPD安慰劑+BSC,d1,q21d500mg/m2

力比泰+BSC,d1,q21d2:1隨機(jī)入組患者：非鱗癌NSCLC既往未接受針對(duì)肺癌的全身治療ECOGPS0/1分層：PS(0vs1)誘導(dǎo)治療前的疾病分期(IIIBvsIV)誘導(dǎo)治療療效(CR/PRvsSD)Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7510.患者特征力比泰(n=359)安慰劑(n=180)中位年齡，歲6162年齡<65歲(%)6662男性(%)5662高加索裔(%)9495吸煙狀態(tài)(%)

曾吸煙7680

不吸煙2319ECOGPS(%)03233168662/3*0.31Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.*違反研究方案疾病特征力比泰(n=359)安慰劑(n=180)IV期疾病*(%)9190組織學(xué)(%)腺癌8689大細(xì)胞癌77其他非鱗癌74誘導(dǎo)治療療效(%)CR/PR4442SD5353PD/未知?36*肺癌分期系統(tǒng)第5版；?違反研究方案Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.

維持階段力比泰(n=359)安慰劑

(n=180)接受治療的患者*357178每位患者周期數(shù)中位44范圍1-441-38平均周期數(shù)7.95.0完成>6周期37%18%劑量強(qiáng)度93.7%NA中位隨訪(95%CI)(月)

所有患者12.5(11.1-13.7)生存患者24.3(23.2-25.1)*每組各有2例患者參與隨機(jī)但未接受治療給藥情況Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.治療中斷中斷原因力比泰(n=359)安慰劑

(n=180)疾病進(jìn)展(%)6984不良事件(%)187主觀決定(%)64研究者決定(%)11死亡(%)22肺癌0.80.6不良事件/毒性12Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.自隨機(jī)起的最終OS顯示力比泰維持治療可顯著延長(zhǎng)OS，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22%HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01951.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位13.9個(gè)月安慰劑(n-180)：中位11.0個(gè)月1年生存率：58%vs.45%2年生存率：32%vs.21%OS時(shí)間(月)受試患者力比泰+BSCN=35927220013879150安慰劑+BSCN=18013178492380Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.自誘導(dǎo)治療起的最終OS顯示力比泰一線誘導(dǎo)+維持治療可顯著延長(zhǎng)OS至16.9月Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9個(gè)月?lián)嵛縿?n-180)：中位14.0個(gè)月OS時(shí)間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.受試患者力比泰+BSCN=35927620013877150安慰劑+BSCN=18013278492380OS的分層分析顯示：不同亞組中

力比泰的生存獲益一致HR(95%CI)力比泰更好安慰劑更好0.00.51.01.52.02.50.800.440.810.710.820.890.750.730.780.790.820.810.760.820.700.750.830.82腺癌(n=471)不吸煙(n=117)吸煙(n=418)男性(n=313)女性(n=226)<70歲(n=447)

70歲

(n=92)<65歲(n=350)

65歲

(n=189)其他組織學(xué)類型(n=32)大細(xì)胞癌(n=36)隨機(jī)前ECOGPS1(n=363)隨機(jī)前ECOGPS0

(n=173)誘導(dǎo)化療療效CR/PR(n=234)誘導(dǎo)化療療效SD(n=285)IV期(n=490)III期(n=49)所有隨機(jī)患者(N=539)Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.誘導(dǎo)治療完全/局部緩解與疾病穩(wěn)定的亞組

均獲得一致的生存結(jié)果91827360100500918273610050力比泰安慰劑力比泰安慰劑00時(shí)間(月)時(shí)間(月)OS(%)OS(%)CR/PRHR=0.81SDHR=0.76Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.自隨機(jī)起最終OS評(píng)估時(shí)的PFS1.00.80.60.40.20.00612182430時(shí)間(月)力比泰(n=359)

安慰劑(n=180)HR=0.6095%CI=0.50-0.73PFSPaz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.受試患者力比泰+BSCN=35913967321650安慰劑+BSCN=1803399200中止治療后的后續(xù)治療力比泰(n=359)安慰劑

(n=180)中止治療后接受后續(xù)治療(%)6472厄洛替尼(%)4043多西他賽(%)3243健擇(%)108長(zhǎng)春瑞濱(%)86研究性藥物(%)64卡鉑(%)54紫杉醇(%)33

力比泰(%)24順鉑(%)12Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.藥物相關(guān)不良反響顯示力比泰

維持治療耐受性良好力比泰(n=359)安慰劑(n=180)1/2級(jí)(%)3級(jí)(%)1/2級(jí)(%)3級(jí)(%)乏力(%)?17.54.710.61.1惡心(%)13.40.62.20貧血(%)?11.76.44.40.6嘔吐(%)7.50.31.10粘膜炎/口腔炎(%)5.80.62.20感覺神經(jīng)毒性(%)5.30.36.10.6中性粒細(xì)胞減少(%)?5.05.80.60白細(xì)胞減少(%)2.82.200ALT(SGPT)(%)2.50.30.60Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.?3/4級(jí)毒性fish檢驗(yàn)p<0.05研究結(jié)論最終結(jié)果顯示力比泰繼續(xù)維持治療較撫慰劑顯著延長(zhǎng)生存(HR=0.78)不同亞組中都獲得了一致的生存結(jié)果，包括誘導(dǎo)化療的療效完全/局部緩解vs.疾病穩(wěn)定PARAMOUNT是第一項(xiàng)證明繼續(xù)維持治療對(duì)于晚期NSCLC的病程有影響的研究，改變了該類患者的治療模式Paz-AresL,etal.2021ASCOAbstractLBA7507.JMEN：非鱗癌亞組，培美曲塞維持治療延長(zhǎng)患者生存期，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430時(shí)間(月)364248培美曲塞(n=325):15.5m安慰劑(n=156):10.3mCiuleanuT,etal.Lancet2021;374:1432-1440.非鱗癌亞組中，培美曲塞顯著降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)

(全組中，培美曲塞顯著降低21%的死亡風(fēng)險(xiǎn))厄洛替尼維持治療突變?nèi)巳篜FS獲益更多(SATURN研究〕Log-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20時(shí)間(周)厄洛替尼(n=22)安慰劑(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20時(shí)間(周)厄洛替尼(n=199)安慰劑(n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896EGFR突變型EGFR野生型交互檢驗(yàn)p<0.001PFS率Cappuzzoetal,LancetOncol2021,11(6):521-9*所用EGFR突變檢測(cè)不同于IPASS研究，敏感性存在差異1:1未化療的晚期NSCLCn=1,949未進(jìn)展n=889(46%)4周期一線含鉑兩藥化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dPD強(qiáng)制性腫瘤采樣分層因素：EGFRIHC(陽(yáng)性vs.陰性vs.中間)分期(IIIBvs.IV)ECOGPS(0vs.1)化療方案(順鉑/健擇?

vs卡鉑/多西他賽vs.其他)吸煙史(正在vs.曾經(jīng)vs.從不)區(qū)域共同主要終點(diǎn):所有患者的PFSEGFRIHC+腫瘤患者的PFS次要終點(diǎn):所有患者及EGFRIHC+腫瘤患者的OS；EGFRIHC-腫瘤的PFS;生物標(biāo)記物分析;平安性;至病癥惡化時(shí)間;生活質(zhì)量*順鉑/紫杉醇;順鉑/健擇?;順鉑/多西他賽順鉑/長(zhǎng)春瑞濱;

卡鉑/健擇;卡鉑/多西他賽卡鉑/紫杉醇SATURN研究設(shè)計(jì)

Cappuzzoetal,LancetOncol2021,11(6):521-9主要終點(diǎn)PFS*:所有患者

(ITT)PFSprobability1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117mPFS(weeks)12.311.1*PFS從隨機(jī)化開始接受維持治療計(jì)算；每6周評(píng)估一次Cappuzzoetal,LancetOncol2021,11(6):521-9OS:所有患者(ITT)Cappuzzoetal,LancetOncol2021,11(6):521-9厄洛替尼維持治療獲益更多來自突變?nèi)巳篖og-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20時(shí)間(周)厄洛替尼(n=22)安慰劑(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20時(shí)間(周)厄洛替尼(n=199)安慰劑(n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896EGFR突變型EGFR

野生型交互檢驗(yàn)p<0.001PFS率Cappuzzoetal,LancetOncol2021,11(6):521-9*所用EGFR突變檢測(cè)不同于IPASS研究，敏感性存在差異吉非替尼維持治療PFS獲益主要來自突變?nèi)巳?INFORM研究〕020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個(gè)月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個(gè)月EGFR突變陽(yáng)性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個(gè)月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個(gè)月EGFR突變陰性ZhangL,etal.2021ASCOAbstract#LBA7511.INFORM研究設(shè)計(jì)EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織吉非替尼

(250mg/d)安慰劑

(每日一次)1:1隨機(jī)

患者年齡≥18歲完成4周期一線含鉑化療后未進(jìn)展或未出現(xiàn)不可耐受毒性生存預(yù)期≥12周WHOPS0-2有可測(cè)量病灶I(lǐng)IIB/IV期疾病終點(diǎn)：主要

無進(jìn)展生存期

(PFS)次要

客觀緩解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

總生存期

(OS)

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性生物標(biāo)記物

EGFR

突變(組織)

EGFR

突變(血漿)中位隨訪16.8個(gè)月ZhangL,etal.2021ASCOAbstract#LBA7511.PFS(ITT)HR?(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位PFS,月

6-個(gè)月

PFS,%

12-個(gè)月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自隨機(jī)時(shí)間(周)ZhangL,etal.2021ASCOAbstract#LBA7511.吉非替尼維持治療未能顯著延長(zhǎng)OS(ITT)01640567296112總生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼

(n=148)安慰劑

(n=148)中位OS,月6個(gè)月生存率,%

12個(gè)月生存率,%18.7

82.2

68.816.9

84.9

66.0ZhangL,etal.2021ASCOAbstract#LBA7511.吉非替尼維持治療PFS獲益來自突變?nèi)巳?20406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個(gè)月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個(gè)月EGFR突變陽(yáng)性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個(gè)月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個(gè)月EGFR突變陰性ZhangL,etal.2021ASCOAbstract#LBA7511.INFORM的研究結(jié)果和SARTURN的研究結(jié)果均提示：TKI在維持治療的獲益主要來自于EGFR突變?nèi)巳壕S持治療小結(jié)適宜的維持治療將使患者獲益延長(zhǎng)PFS，推遲病癥出現(xiàn)的時(shí)間延長(zhǎng)生存一定程度上反響了治療模式的合理性維持治療應(yīng)是有選擇性的，而不是全部人群：腫瘤相關(guān)病癥明顯，PS評(píng)分好維持治療應(yīng)選擇適宜的藥物：毒副作用低，可耐受健擇：根據(jù)患者PS評(píng)分選擇維持力比泰：根據(jù)患者組織學(xué)類型選擇維持EGFR-TKI：根據(jù)EGFR突變狀態(tài)選擇維持進(jìn)展5：EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療化療優(yōu)于靶向治療TAILOR研究研究背景有研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC二/三線治療中，厄羅替尼優(yōu)于最正確支持治療*5個(gè)比較化療vsEGFRTKIs的RCT均顯示了相似的OS**所有研究均為未經(jīng)選擇的患者隨機(jī)化分組僅2項(xiàng)研究報(bào)道了不同EGFR突變狀態(tài)的生存情況〔方案外分析〕，約占隨機(jī)患者的18%KRAS可能具有預(yù)測(cè)和預(yù)后作用*ShepherdFA,NEnglJMed.2005**CiuleanuT,JClinOncol2021;KimES,Lancet2021;MaruyamaR,JClinOncol2021;LeeDH,ClinCancerRes2021;VamvakasL,ASCOProc2021研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS證明多西他賽治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點(diǎn)：PFS、ORR、平安性、生活質(zhì)量多西他賽75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復(fù)發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復(fù)發(fā)/進(jìn)展；化療類型(既往力比泰vs.健擇vs.長(zhǎng)春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組GarassinoMC,etal