疼痛治療藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展

疼痛治療藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展

疼痛是許多疾病的常見或主要癥狀。對(duì)疼痛機(jī)制和疼痛治療藥物的相互作用機(jī)制的研究已進(jìn)入生物水平。本文對(duì)疼痛治療藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。1神經(jīng)源性炎癥速激肽(tachykinin)是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在痛覺感受介質(zhì),包括P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。速激肽受體有3種:NK1,NK2,NK3。由于SP是肽類神經(jīng)遞質(zhì),合成較為緩慢且無(wú)重復(fù)吸收,在短時(shí)間內(nèi)脊髓SP含量增加,提示其釋放減少,因而信息傳遞減弱。在外周SP除了作為痛的重要遞質(zhì)向中樞傳遞痛覺外,還引起血管擴(kuò)張、血漿滲出、平滑肌收縮及腺體分泌,刺激各種炎癥介質(zhì)如組織胺、激肽和前列腺素的釋放和聚集,形成神經(jīng)源性炎癥。在一些與三叉神經(jīng)有關(guān)的疼痛研究中,均發(fā)現(xiàn)與SP、CGRP、VIP、β-EP等神經(jīng)肽有關(guān)。Strittmatter等發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)痛患者腦脊液中SP含量顯著升高,并認(rèn)為局部的神經(jīng)源性炎癥可能與三叉神經(jīng)痛的發(fā)病有關(guān)。由于速激肽在急性和慢性疼痛中發(fā)揮的作用并不相同,在急性痛覺中以神經(jīng)激肽A和NK2受體介導(dǎo)為主,所以NK1拮抗劑對(duì)急性疼痛不如NK2拮抗劑,如AA501,Men10376,L-659874。但在慢性炎性疼痛中,P物質(zhì)作用于NK1受體這是主要的。在此領(lǐng)域中,一個(gè)重要進(jìn)展是開發(fā)了速激肽受體非肽型拮抗劑,如SR-48968,CP-96345等,其在慢性痛敏模型中,顯示出良好的鎮(zhèn)痛作用?？梢灶A(yù)期,非肽類速激肽拮抗劑將成為一類能口服的新型中樞鎮(zhèn)痛藥。2非nmda受體以谷氨酸為主的興奮性氨基酸在中樞含量很高,可直接或間接地作為重要的傳導(dǎo)傷害沖動(dòng)的遞質(zhì)。谷氨酸受體分為5型:NMDA受體、AMPA受體、海人藻酸受體、親代謝型受體和L-AP4受體。其中NMDA、AMPA和海人藻酸受體都是由谷氨酸門控的陽(yáng)離子通道,而后兩者受體合稱為非NMDA受體。鞘內(nèi)注射MK-801(NMDA拮抗劑),L-NAME、MB能抑制鞘內(nèi)注射NMDA所致的痛反應(yīng)。鞘內(nèi)注射MK-801,非NMDA拮抗劑,或L-NAME均能減少臂叢橫斷大鼠的自斷行為,說明通過抑制NMDA/NO通路緩解神經(jīng)源性疼痛。3腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NerveGrowthFactor,NGF)現(xiàn)已確認(rèn)為是參與炎癥痛有關(guān)的初級(jí)傳入敏感化的重要成分。腹腔或皮下注射NGF后,大鼠和人的痛閾降低,單次注射后數(shù)分鐘,動(dòng)物即對(duì)熱刺激產(chǎn)生過敏,應(yīng)用NFG抗體中和游離NFG,痛覺可被防止。給予NGF抗體或trKA免疫球(trKA-IgG)可消除或抑制NGF的增加,逆轉(zhuǎn)痛覺過敏。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)為NGF家族成員,是腦內(nèi)不同部位分布最廣泛的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,對(duì)多種神經(jīng)元特別是初級(jí)感覺神經(jīng)元有維持存活和促進(jìn)其突起伸長(zhǎng)的作用。BDNF由一些傷害感受器合成,并以活動(dòng)依賴性的形式在脊髓釋放,調(diào)節(jié)其投射的下一級(jí)神經(jīng)元的興奮性。近年來研究發(fā)現(xiàn),BDNF可能是脊髓傷害感受反應(yīng)重要的能雙向運(yùn)輸?shù)膬?nèi)源性調(diào)質(zhì),是引起脊髓中樞致敏的重要物質(zhì)。背根節(jié)內(nèi)部分能合成BDNF,而且與炎癥痛有關(guān)的行為表現(xiàn)有賴于BDNF的釋放,在大鼠跖部皮下注射弗氏佐劑引起外周組織炎癥,分別用免疫組織化學(xué)和原位雜交的方法檢測(cè),發(fā)現(xiàn)背根節(jié)BDNF免疫活性神經(jīng)元百分?jǐn)?shù)和BDNFmRNA水平顯著增加,而且BDNF由背根節(jié)順行運(yùn)輸至脊髓背角的含量增加。使用NGF抗體或NT-3反義寡核苷酸后可緩解神經(jīng)痛,并阻抑Aβ神經(jīng)纖維或交感神經(jīng)纖維向背角淺層處生長(zhǎng)等。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體trkA、trkB或trkC拮抗劑可能具有抗神經(jīng)痛作用。研究顯示NGFtrkA受體非肽類拮抗劑ALE-0450在大鼠神經(jīng)痛模型上,椎管和腹腔注射顯示良好鎮(zhèn)痛效果。4nos在髓內(nèi)注射nmda的機(jī)制一氧化氮(nitricoxygen,NO)是一種自由基性質(zhì)的氣體,它參與血管舒縮狀態(tài)的調(diào)節(jié),免疫功能的調(diào)制,以及神經(jīng)信息的傳遞,是一種重要的信息物質(zhì),在外周、脊髓和脊髓上的三個(gè)不同水平上都有NO參與痛覺調(diào)制,同時(shí)NO在疼痛調(diào)控中具有復(fù)雜的雙向作用。NO按其細(xì)胞來源描述性命名,分為神經(jīng)元型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)、和誘導(dǎo)型(iNOS)。NO被認(rèn)為行使一種“逆行性信使”的功能,被認(rèn)為是一種既有第一信使,又有第二信使特性的信使分子,對(duì)疼痛的調(diào)控作用機(jī)制也十分復(fù)雜。免疫組織化學(xué)研究顯示,在脊髓背角膠質(zhì)中間外側(cè)柱及中央管周圍的神經(jīng)元都含有較高的NOS免疫活性細(xì)胞。而且脊髓背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞中也能生成NO。這些部位均與痛覺調(diào)制密切相關(guān),提示NO在脊髓水平可能參與痛覺調(diào)制。鞘內(nèi)注射nNOS抑制劑(7-nitric-indazole,FNI)可抑制甲醛致痛第2期反應(yīng),即具有鎮(zhèn)痛作用。與此相似,蛛網(wǎng)膜下腔注射NMDA增強(qiáng)機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng),從而出現(xiàn)痛敏。此時(shí)注射NOS抑制劑(L-NAME,L-NMMA)、NO清除劑(血紅蛋白)或可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylycyclase)阻斷劑(亞甲藍(lán))可抑制這種痛敏。若向脊髓注射NO供體,亦可引起痛敏。腦室注射NOS抑制劑(L-NAME,L-NMMA,L-NNA)的鎮(zhèn)痛作用已被甩尾,熱板,扭體以及甲醛致痛等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ退C實(shí)。免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)中央導(dǎo)水管周圍有NOS表達(dá)。進(jìn)一步研究表明腦室注射亞甲藍(lán)阻斷sGS,可產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。5外周血神經(jīng)對(duì)cap的激活作用辣椒素(Capsaisin,Cap)主要是從辣椒族的刺激性胡椒中提取的一種辛辣物質(zhì),具有獨(dú)特的性能,當(dāng)局部或全身應(yīng)用時(shí),可選擇性激活多種動(dòng)物模型的痛覺感受器,是一種選擇性作用于C類纖維的工具藥。魏鋒等采用外周神經(jīng)處理作為一種急性痛模型,認(rèn)為Cap可通過激活C類傳入末梢釋放Sp和Glu后,興奮突觸后的GABA或NO能神經(jīng)元釋放GABA和NO。當(dāng)大劑量全身用于新生或成年動(dòng)物時(shí),對(duì)C型無(wú)髓鞘纖維是一種神經(jīng)毒作用,如更大劑量用于治療時(shí),可使痛閾值非常持久、甚至是恒定的增加。但在較低劑量時(shí),則呈現(xiàn)一種可逆的快速抗痛作用。目前,臨床已局部應(yīng)用辣椒素緩解疼痛,如乳房切除后疼痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良性疼痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹性疼痛、骨關(guān)節(jié)痛及三叉神經(jīng)痛等,但因其燒灼感而限制了應(yīng)用,目前已有0.05%~0.075%辣椒素霜?jiǎng)┕┡R床應(yīng)用。6神經(jīng)表達(dá)的調(diào)控電壓依從性鈣通道(voltageoperatedchannels,VOCs)普遍存在于哺乳動(dòng)物的許多細(xì)胞中,是控制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流的主要途徑,廣泛參與細(xì)胞的生理過程,如遞質(zhì)和激素的釋放、肌肉收縮、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶的調(diào)控等。根據(jù)VOCs電生理特性,神經(jīng)系統(tǒng)VOCs可分為L(zhǎng)、N、T、P型,新近又在神經(jīng)組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)了Q和R型鈣通道。通過對(duì)小鼠急性炎癥模型的研究揭示,N-型鈣通道在繼發(fā)性熱痛覺過敏(secondarythermalhyperalgesia)的產(chǎn)生和維持中起重要作用,P-型鈣通道只參與了熱痛覺過敏的產(chǎn)生機(jī)制,L-型鈣通道則對(duì)其維持和產(chǎn)生均無(wú)作用。在外周,鈣通道參與傷害性感受器的興奮和神經(jīng)沖動(dòng)沿Aδ、C類纖維的傳導(dǎo),抑制鈣內(nèi)流可提高感受器興奮閾值和降低神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。小鼠甩尾實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給L-型鈣通道阻滯劑(地爾硫卓、維拉帕米)可產(chǎn)生脊髓水平對(duì)軀干和內(nèi)臟傷害性刺激的抗傷害作用。7p2px3受體缺失小鼠反應(yīng)情況由于成功克隆出編碼ATP門控陽(yáng)離子通道P2X3的P2X樣受體轉(zhuǎn)錄體,P2X3轉(zhuǎn)錄體只限于傷害感受性神經(jīng)元,對(duì)損傷組織釋放的ATP的反應(yīng)具有重要作用。給小鼠爪注射福爾馬林后,P2X3受體缺失的小鼠抬腿和添爪次數(shù)明顯減少,表明痛覺下降,而注射ATP能在痛覺嚴(yán)重下降的P2X3受體缺失小鼠引起疼痛,說明P2X3ATP受體確實(shí)介導(dǎo)疼痛。正常小鼠與該受體缺失小鼠對(duì)壓尾和對(duì)足爪加高溫傷害性刺激有相似的反應(yīng),提示ATP并非所有疼痛刺激的普遍介質(zhì)。P2X3受體缺失小鼠的脊神經(jīng)節(jié)對(duì)20~40℃的皮膚升溫不產(chǎn)生任何反應(yīng),但對(duì)炎性痛卻更為敏感。這些結(jié)果表明,ATP和P2X3受體在數(shù)種不同類型的疼痛感知方面起著不同的作用。8傷害性熱刺激c-Fos,jun,c-myc等早反應(yīng)基因(immediatelyearlygenes,IEGs)編碼蛋白具有轉(zhuǎn)錄因子的功能,能夠調(diào)控其它基因的表達(dá),觸發(fā)長(zhǎng)時(shí)程改變。傷害性刺激或神經(jīng)損傷產(chǎn)生的NO誘導(dǎo)脊髓經(jīng)突觸IEGs表達(dá),而IEGs又與多種與疼痛有關(guān)物質(zhì)的基因表達(dá)有密切聯(lián)系,故可因此而增加神經(jīng)元興奮性和長(zhǎng)時(shí)程痛敏的形成。應(yīng)用c-Fos蛋白誘導(dǎo)牙髓刺激發(fā)現(xiàn),延髓背角傷害性神經(jīng)元的數(shù)量和空間排列反映傷害性刺激強(qiáng)度編碼的變化。關(guān)節(jié)炎大鼠脊髓c-Fos表達(dá)的變化決定與傷害性熱刺激作用的時(shí)間點(diǎn),推測(cè)這一關(guān)系與脊髓興奮性抑制性機(jī)制板層特異性調(diào)控有關(guān)。動(dòng)物后足注射福爾馬林后,脊髓表層可見c-Fos標(biāo)記神經(jīng)元及其與P物質(zhì)樣免疫活性末梢構(gòu)成的突觸。研究抑制脊髓NO