藥物化學(xué)第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物

第四章

循環(huán)系統(tǒng)藥物

circulatorysystemagents知識(shí)點(diǎn):重點(diǎn)章節(jié)：鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑、調(diào)血脂藥。其他重點(diǎn)藥物：洛爾類、奎尼丁、胺碘酮、硝酸甘油、地高辛、氯吡格雷、華法林鈉、利血平。循環(huán)系統(tǒng)圖維持生命最重要的系統(tǒng)按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強(qiáng)心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥按作用靶點(diǎn)分類

－作用于受體（α、β、AngⅡ等）藥物－作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯等）藥物－酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按藥效和作用機(jī)制分類

－β受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）－鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）－鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）－ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑（高血壓、心力衰竭）－NO供體藥物（心絞痛、心力衰竭）－強(qiáng)心藥－調(diào)血脂藥－抗血栓藥－其他心血管藥物第一節(jié)β-受體阻滯劑

βadrenergicreceptorblockagentsβ受體的分布主要分布：β1受體心臟β2受體血管和支氣管平滑肌同一器官可同時(shí)存在不同亞型心房β1：β2為5：1人的肺組織β1：β2

為3：7

【化學(xué)】

從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，β受體阻斷藥與β受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素有相似之處，它們都有下述基本結(jié)構(gòu)：一端為帶異丙基的仲胺，另端的芳香環(huán)可以是一個(gè)或兩個(gè)苯環(huán)前者似與β受體的親和力有關(guān)；后者可能決定其結(jié)合后發(fā)揮激動(dòng)作用還是拮抗作用。b受體阻滯劑分類①非選擇性β受體阻滯劑：同一劑量對(duì)β1和β2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾、艾多洛爾②選擇性β1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的β受體阻滯劑：對(duì)α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛鹽酸普萘洛爾1－異丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S構(gòu)型（左旋體）發(fā)現(xiàn)1948年Ahlquist首次腎上腺素受體有α和β兩種亞型20世紀(jì)Black提出對(duì)冠心病治療新思路P1461956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)用碳環(huán)代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無(wú)內(nèi)在擬交感活性，也無(wú)致癌傾向1964年正式用于臨床20世紀(jì)90年代，black因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)普萘洛爾的合成臨床用途心律失常（房性及室性早搏，竇性心動(dòng)過(guò)速）心絞痛（長(zhǎng)期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時(shí)多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過(guò)去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長(zhǎng)效b-受體阻滯劑所代替）結(jié)構(gòu)改造-超短效藥物優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾(Esmolol):

血漿半衰期8

min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基團(tuán)結(jié)構(gòu)改造-長(zhǎng)效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化二、選擇性β1受體阻滯劑β受體阻滯劑用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣，并會(huì)延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù)，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。發(fā)現(xiàn)第一個(gè)選擇性β1受體阻滯劑普拉洛爾。4-取代苯氧丙醇胺類化合物選擇性β1受體阻滯劑特點(diǎn)氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動(dòng)作用對(duì)位胺取代加上鄰位取代的藥物如醋丁洛爾也是專一性β1受體阻滯劑醋丁洛爾酒石酸美托洛爾治療高血壓、心絞痛不會(huì)引起支氣管收縮的副作用4-醚取代體內(nèi)代謝口服吸收完全，半衰期3～7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑脫甲基去氨基氧化酒石酸美托洛爾的合成三、非典型β受體阻滯劑單純?chǔ)率荏w阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時(shí)產(chǎn)生相互拮抗。同時(shí)具α1和β受體阻滯作用藥物對(duì)降壓有協(xié)同作用設(shè)計(jì)了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓和充血性心力衰竭非典型β受體阻滯劑拉貝洛爾

卡維地洛labetalol

carvedilol拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對(duì)α1和β受體均有阻滯作用，對(duì)突觸前α2受體無(wú)作用，是一個(gè)兼有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕?，或用于嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常?？ňS地洛屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性β受體阻滯劑。b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系

作用于α腎上腺素受體的藥物1作用血管平滑肌的藥物2作用于交感神經(jīng)末梢的藥物33其他心血管系統(tǒng)藥物一、作用于α腎上腺素受體的藥物α腎上腺素受體突觸前α2受體（中樞α2受體）興奮時(shí)，去甲腎上腺素釋放減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。突觸后α1受體被阻滯后，引起血管擴(kuò)張，血壓下降。非選擇性α受體拮抗劑選擇性α1受體拮抗劑α2受體激動(dòng)劑P197表4-10酚妥拉明phentolamine-非選擇性α受體拮抗劑咪唑環(huán)通過(guò)氮原子與另二個(gè)取代苯環(huán)相連。短效抗高血壓藥。主要用于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷治療，特別適合于嗜鉻細(xì)胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療。哌唑嗪prazosin-選擇性α1受體拮抗劑喹唑啉與取代哌嗪的一個(gè)氮原子相連。專一性α1受體拮抗劑，對(duì)α2受體無(wú)影響，產(chǎn)生降壓作用的同時(shí)，不引起心排出量增加，還能降低心臟負(fù)荷，用于充血性心力衰竭?？蓸范?α2受體激動(dòng)劑中樞性降壓藥，副作用較多，已少用。甲基多巴-α2受體激動(dòng)劑興奮突觸后膜α2受體，使去甲腎上腺素分泌減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。二、作用于血管平滑肌的藥物肼曲嗪hydralazine1950年發(fā)現(xiàn)，為歷史上第一個(gè)口服有效的降壓藥。舒張小動(dòng)脈平滑肌，增加心排出量和腎血流量。主要的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、臉潮紅、低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速、心絞痛，還可以引起紅斑狼瘡綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病?，F(xiàn)已少用。三、作用于交感神經(jīng)末梢的藥物利血平reserpine蘿芙木樹根提取物幾種生物堿之一。在印度，蘿芙木根是作為治療蛇咬傷和鎮(zhèn)靜的藥物。1918年，發(fā)現(xiàn)蘿芙木根提取物具有抗高血壓作用。reserpine從提取物分離和鑒定出來(lái)，作為第一個(gè)從植物提取出有效的抗高血壓藥物被應(yīng)用。利血平的理化性質(zhì)在光和熱的影響下，C-3位上發(fā)生差向異構(gòu)化現(xiàn)象，生成了3-異利血平，為無(wú)效異構(gòu)體。在酸或堿性條件下，兩個(gè)酯鍵水解，生成利血平酸。在光或酸的催化下，可氧化脫氫，首先生成3，4-二去氫利血平，為具有黃綠熒光的黃色物質(zhì)，進(jìn)一步氧化生成3，4，5，6-四去氫利血平，呈有藍(lán)色熒光，再進(jìn)一步氧化則生成無(wú)熒光的褐色和黃色聚合物。需避光保存。利血平的作用機(jī)制-神經(jīng)遞質(zhì)耗竭劑抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg2+-ATP酶的活性，進(jìn)而影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-HT的重吸收、儲(chǔ)藏和釋放。導(dǎo)致神經(jīng)末梢遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張，引起血管舒張。第二節(jié)鈣通道阻滯劑

calciumchannelblockers離子通道的生物學(xué)特性是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體。通過(guò)其開放或關(guān)閉，來(lái)控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞都是通過(guò)電活動(dòng)形式來(lái)實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播。許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病——心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)。離子通道示意圖離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟鈣通道阻滯劑特點(diǎn)鈣通道：L、T、N、P等亞型鈣通道阻滯劑：選擇性和非選擇性L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑L-鈣通道阻滯劑：二氫吡啶類、苯并硫氮?類、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮?類:地爾硫?2.非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:

桂利嗪⑤普尼拉明類:

普尼拉明一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑第一代傳統(tǒng)型(每天多次給藥)：硝苯地平、尼卡地平第二代改善型(每天1-2次給藥)：尼莫地平、尼魯?shù)仄?、尼群地平、非洛地平、尼索地平等第三代長(zhǎng)效型(每天1次給藥)：氨氯地平、拉西地平、樂卡地平一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑硝苯地平Nifedipine降壓，抗心絞痛，2～3次/天，副反應(yīng)發(fā)生率17％～40％，主要為踝部水腫；有較強(qiáng)的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對(duì)冠動(dòng)脈平滑肌的作用強(qiáng)于心肌，對(duì)心絞痛有較好的療效。理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物-危害大-避光保存芳構(gòu)化體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1~2

h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12

h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無(wú)活性尼莫地平C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。尼卡地平第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴(kuò)張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，副作用輕。長(zhǎng)效藥物，第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅速。氨氯地平

尼索地平二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系-空間構(gòu)象p1541,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無(wú)活性，1位N不被取代為佳。2,6-位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。

4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳。順口溜1.

二氫吡啶環(huán)必要的，雙鍵還原就失活；2.

4位常常為苯環(huán)，環(huán)上都有取代基，硝苯地平2硝基、尼群尼莫尼卡3硝基、氨氯地平2位氯；3.3,5位上羧酸酯，不相同就有手性碳，硝苯地平為例外；4.2,6位是甲基，氨氯地平是氨基醚。地爾硫?

用途：適用于缺血性心臟病、對(duì)硝酸酯類無(wú)效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動(dòng)過(guò)速，無(wú)耐藥和明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100%，后者78%。

二、苯并硫氮?類鈣通道阻滯劑其類似物作為藥物上市的尚很少報(bào)道?。?！代謝途徑三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑通過(guò)N原子連接兩個(gè)含芳基的烷基而成。臨床使用消旋體，其S(-)是室上性心動(dòng)過(guò)速的首選藥，R(+)用于治療急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全引起的心絞痛，可預(yù)防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、早搏、心房顫動(dòng)等。鹽酸維拉帕米四、非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）－選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉明類－能擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等桂利嗪氟桂利嗪普尼拉明p127哌嗪類非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑

Sodium&PotassiumChannelsBlockers一、鈉通道阻滯劑

鈉通道：選擇性允許鈉離子跨膜通過(guò)的離子通道，在維持細(xì)胞興奮性及正常生理功能上十分重要。

鈉通道阻滯劑：是一類能夠抑制鈉離子內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期的藥物，因而具有良好的抗心律失常作用。分型作用機(jī)制用途代表藥物Ia適度(30%)抑制Na+內(nèi)流、抑制K+內(nèi)流廣譜抗心律失常藥奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺Ib輕度(10%)抑制Na+內(nèi)流（浦肯野纖維）窄譜抗心律失常藥（室性心律失常）美西律、利多卡因、妥卡因Ic重度(50%)抑制Na+內(nèi)流廣譜抗心律失常藥普羅帕酮、氟卡尼鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類

1.1Ia類鈉通道阻滯劑—硫酸奎尼丁4389

金雞鈉樹皮中含有的一種生物堿。構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體?？岫》肿訅A性較強(qiáng)，可制成各種鹽類。用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速和心房撲動(dòng)，作用最強(qiáng)。缺點(diǎn)：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽、頭痛、偶有暈厥或猝死。1.2Ib類鈉離子通道阻滯劑—鹽酸美西律1964年發(fā)現(xiàn)，原來(lái)為局部麻醉藥物和抗驚厥藥物，

1972年發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用。對(duì)心肌梗死后的心律失常有效，不良反應(yīng)少。藥用外消旋體。用于各種室性心律失常（如早搏、心動(dòng)過(guò)速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）可以看做利多卡因的電子等排修飾。氨基乙醇的醚類化合物或苯氧乙胺類衍生物美西律的合成1.3Ic類鈉通道阻滯劑均能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬?gòu)V譜抗心律失常藥。普羅帕酮

氟卡尼二、鉀通道阻滯劑鉀通道是選擇性允許鉀離子跨膜通過(guò)的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道被阻滯時(shí)，鉀離子外流速率減慢，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律。鉀通道抑制劑很多無(wú)機(jī)物Cs+（銫），Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒又名乙胺碘呋酮、胺碘達(dá)隆，為苯并呋喃類化合物；臨床上用于治療心絞痛,對(duì)其他治療失敗的復(fù)發(fā)性室顫有預(yù)防效果，對(duì)其他抗心律失常藥物治療無(wú)效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速有效。鉀通道阻滯劑代表藥物-胺碘酮吸收與代謝特點(diǎn)本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長(zhǎng)達(dá)9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。（Deethylamiodarone）。碘原子影響甲狀腺素代謝。第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑

AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

&AngiotensinⅡReceptorAntagonists一、ACE抑制劑

–卡托普利二、AngⅡ受體拮抗劑

–氯沙坦卡托普利氯沙坦血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕旱恼{(diào)節(jié)作用

導(dǎo)致血壓上升–強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用–促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)

–升壓效力比去甲腎上腺素強(qiáng)40～50倍

–0.1ppm仍有收縮血管作用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)ACE：二肽羧肽酶(鋅蛋白酶)C端水解二肽(His-Leu)一、ACE抑制劑卡托普利Captopril，開博通，巰甲丙脯酸第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌

–影響鈉離子的重吸收

–降低血容量的作用二個(gè)手性碳原子卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE

替普羅肽口服無(wú)效從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽(yáng)離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙酰基與S1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合1977臨床研究-1981上市-得益于三維蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(首次)臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI，1981年在美國(guó)上市。用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反應(yīng)：－用藥后有干咳(緩激肽積累)、皮疹(-SH)、嗜酸性粒細(xì)胞增高；－味覺喪失(-SH)、蛋白尿的副作用。Captopril的合成用α-羧基苯丙胺代替巰基

含磷酰結(jié)構(gòu)

–以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

–如肝功能不佳，在腎代謝；

–如腎功能損傷，則在肝代謝；

–無(wú)蓄積毒性。同類藥物依那普利福辛普利ACEI類藥物的構(gòu)效關(guān)系二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦

發(fā)現(xiàn)——沙拉新在ACEI發(fā)現(xiàn)之前，已開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）

–對(duì)受體選擇性差

–有部分激動(dòng)作用未能用于臨床肌氨酸發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性

結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan其鉀鹽于1995年在美國(guó)上市，是第一個(gè)非肽類且選擇性強(qiáng)的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗劑。Losartan代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24

h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性AngⅡ受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系第五節(jié)NO供體藥物

NODonorDrugs

簡(jiǎn)介NO供體藥物是在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，臨床上治療心絞痛的主要藥物。心絞痛是由于心肌急劇的暫時(shí)性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一種常見病。治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一種重要的執(zhí)行信使作用的氣體分子-第二信使。NO供體作用機(jī)制

NO即內(nèi)皮舒張因子，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地?cái)U(kuò)張血管，降低血壓；NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性NO分子，為治療心絞痛的主要藥物。1.硝酸酯及亞硝酸酯類藥物共同特點(diǎn)：經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯-舌下給藥。erythrityltetranitrate作用時(shí)間較長(zhǎng)；isosorbidedinitrate為二硝酸酯，脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障，有頭痛的不良作用。耐受性-p177，line11-16。

硝酸甘油

硝酸異山梨酯

丁四硝酯nitroglycerinisosorbidedinitrateerythrityltetranitrate硝酸甘油理化性質(zhì)常溫下為油狀液體，低溫固化，有一定的揮發(fā)性和吸水性，過(guò)熱和光照都會(huì)分解----避光保存。在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定。在堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇（親核取代）、烯類化合物（β消除）和醛（α-消除）。硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化和代謝其他的硝酸酯及亞硝酸酯類藥物硝酸異山梨酯口服生物利用度極低，僅為3%，大多數(shù)在胃腸道、肝臟破壞，故口服需大劑量，一般為舌下含服，10min起效，持效約1h。進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，很快代謝為2-和5-單硝酸異山梨酯，均有活性，且單硝酸異山梨酯無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，生物利用度達(dá)100%?？捎糜诠谛牟?、心絞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治療、預(yù)防與急救。硝酸異山梨酯isosorbidedinitrate單硝酸異山梨醇

isosorbidemononitrate2.非硝酸酯類藥物嗎多明具擴(kuò)張血管作用；體內(nèi)代謝釋放出NO。舌下給藥后2～4min即可起效，持續(xù)有效時(shí)間為6～7hr；療效可靠，首過(guò)效應(yīng)較低；比Nitroglycerin作用優(yōu)越，無(wú)頭痛、眩暈等中樞副作用；還有抗血小板聚集的作用，可預(yù)防血栓的形成。硝普鈉為絡(luò)合物，容易水解，釋放出NO；強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用迅速，5min起效。嗎多明硝普鈉molsidomine

sodiumnitroprusside第六節(jié)強(qiáng)心藥

cardiacagents強(qiáng)心藥簡(jiǎn)介亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究開發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過(guò)程尚未完全闡明。

強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)差別大，作用機(jī)制各不相同。分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑多巴胺類鈣敏化藥：匹莫苯磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)非特異性β受體激動(dòng)劑：多巴酚丁胺強(qiáng)心苷類：地高辛地高辛digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒苷強(qiáng)心甾烯類，即甾核C17位連接的是五元不飽和內(nèi)酯環(huán)。甾核中A、B環(huán)，C、D環(huán)均為順式稠合，B、C環(huán)以反式稠合。糖基部分由三個(gè)β-D-洋地黃毒糖組成，糖分子之間以1，4糖苷鍵相連。來(lái)源digoxin是強(qiáng)心苷類藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。

作用機(jī)制和臨床應(yīng)用抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，膜內(nèi)Ca2+增加，產(chǎn)生正性肌力作用。主要用于各種充血性心力衰竭。安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測(cè)。中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)，臨床仍以天然強(qiáng)心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等。其他天然強(qiáng)心苷類藥物

其他類型強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動(dòng)劑鈣敏化藥第七節(jié)

調(diào)血脂藥

LipidRegulators血脂(Blood-lipid)血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡，如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒（ChylomicronCM）極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn)高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化高血脂的原因及其后果高脂血癥血漿總膽固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L過(guò)度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)調(diào)血脂藥羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物

－苯氧基烷酸類－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過(guò)程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。幾乎個(gè)個(gè)都是重磅炸彈。羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位代表藥物：洛伐他汀lovastatin發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇。因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他?。╨ovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物。mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）活性較強(qiáng)，副作用較低毒性較低洛伐他汀的理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少體內(nèi)活化lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的有效抑制劑。洛伐他汀的代謝同類藥物－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國(guó)上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過(guò)120億美元，位居他汀類榜首。首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥。他汀類藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加。他汀類藥物會(huì)產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬(wàn)人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類1.苯氧基烷酸類代表藥物：吉非貝齊gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基

–藥物降脂活性作用的必要條件發(fā)現(xiàn)-idea膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來(lái)干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用，但作用較弱。發(fā)現(xiàn)-clofibrate1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過(guò)使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率?，F(xiàn)臨床已比較少用。發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床的約30個(gè)。gemfibrozil是其中的代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸收，能使三酰甘油降30%~70%、總膽固醇降15%~30%，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。2.煙酸類煙酸Nicotinicacid（VB5或維生素PP）1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無(wú)關(guān)。羧基不良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。煙酸衍生物煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）降TG的煙酸類藥物作用機(jī)制3.其他類依西咪貝

為

-內(nèi)酰胺類化合物，第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對(duì)膽固醇的吸收。NPC1L1右旋甲狀腺素

具有促進(jìn)膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用?？紒?lái)烯胺

為強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多3~15倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。

依西咪貝

右旋甲狀腺素

考來(lái)烯胺

ezetimibedextrothyroxinecholestyramine第八節(jié)抗血栓藥

antithromboticdrugs血栓的形成與分解血栓性疾病的特點(diǎn)及危害心血管疾病中的常見病和多發(fā)病。主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。發(fā)病率0.1～0.3%。中年人猝死