藥劑學(xué)課件：第十三章 制劑新技術(shù)

第十三章制劑新技術(shù)

制劑新技術(shù)涉及內(nèi)容廣泛，種類繁多，概括可分為三大方面：

1.提高療效（提高生物利用度、靶向性等）

2.降低毒副作用（速釋、緩控釋、靶向性等）

3.增加穩(wěn)定性（包衣、包合等）

本章主要敘述3種較成熟的制劑技術(shù)：

1）固體分散技術(shù)

2）包合技術(shù)

3）微囊技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)一、概述1.定義：固體分散體（Soliddispersion）：固體藥物高度分散在固體載體(或基質(zhì))中形成的分散體系。藥物分散狀態(tài)包括分子、膠態(tài)、無定形、微晶等狀態(tài)。該技術(shù)成為固體分散技術(shù)。藥物分散在水溶性載體難溶性載體腸溶性載體速釋緩釋2.特點(diǎn)：1）比表面↑→吸收↑，AUC↑2）水溶性載體→溶出度↑（速釋）3）難溶性載體→溶出度↓（緩釋）4）掩味，提高穩(wěn)定性，降低毒副作用（分散度高）5）液體藥物固體化等（如陳皮油）缺點(diǎn)：易老化（硬度增加，結(jié)晶變大等)。利用其分散性包蔽作用3.分散物分類：1）固體溶液（solidsolution）——分子態(tài)

特點(diǎn)：分散程度高，增溶特性強(qiáng)。2）簡(jiǎn)單低共熔物（euticticmixture）——微晶態(tài)

注：低共熔比例時(shí)，增溶能力最大。3）共沉淀物——膠態(tài)或無定形（PVP，枸櫞酸，蔗糖等）。

注：一種固體分散體中通常幾種類型共存——與藥物/載體比例和制備方法有關(guān)。

如氫氨噻嗪/尿素5：95——共沉淀物＋固熔體

32：68——共沉淀物＋分子復(fù)合物

二、載體材料

理想條件無毒無相互作用無藥理作用價(jià)廉易得

水溶性分類

腸溶性

難（不）溶性1.水溶性載體1）PEG（常用4000和6000，熔點(diǎn)低，可阻止凝聚）——熔融法2）PVP（熔點(diǎn)高，有抑晶作用，k30、15、90型為主）

——溶劑法3）表面活性劑（如poloxamer188等）——熔融或溶劑法4）有機(jī)酸（枸櫞酸、琥珀酸等－低共熔物）——不適于酸敏感藥物

5）糖和醇類（右旋糖苷、甘露醇等）——適于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物6）其它（淀粉、微粉硅膠、尿素等）——溶劑法多與PEG合用2.難溶和腸溶性載體1）難溶性材料：EC——常用緩釋材料，溶劑法脂質(zhì)材料（膽固醇，棕櫚酸甘油酯等）——熔融法EudragitE、RL、ES——PVP/PEG調(diào)釋藥速度2）腸溶性材料：CAP、HPMCP（如硝苯地平）、HPMCAS、CMEC丙烯酸樹脂（Ⅱ、Ⅲ）pH>6pH>7三、常用制備技術(shù)——制備工藝主要取決于載體和藥物性質(zhì)1.熔融法（適合低熔點(diǎn)載體，如PEG）基本工藝：載體+藥物→加熱熔化→溶解藥物→驟冷→粉碎過篩（即得）適于：熱穩(wěn)定藥物，方法簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)。載體：PEG,poloxamer，枸櫞酸等。2.溶劑－熔融法（若藥物不溶于載體，則先溶解藥物后加入載體）特點(diǎn)：尤適合液態(tài)小劑量藥物（<50mg）；藥物溶液<10%；混合時(shí)應(yīng)攪拌均勻（防析晶）。3.溶劑法（適合高mp載體，如PVP）基本工藝：載體+藥物+溶劑（乙醇）→加熱溶解→（除去溶劑）干燥→粉碎過篩（即得）若除去溶劑采用噴霧（冷凍）法，則稱溶劑—噴霧（冷凍）法特點(diǎn)：適合熱不穩(wěn)定藥物，工藝較煩瑣、成本高、有溶劑殘留，易轉(zhuǎn)晶。4.研磨法機(jī)械損耗大，分散體不均勻，效率差。常用載體：MCC,乳糖，PVP,PEG等。5.其他：雙螺旋擠壓法等。制備過程中需注意事項(xiàng)：1）適于小劑量藥物：隨著載體量增加，藥物分散以微晶→無定型→分子型存在；分子型分散需載體量一般是藥物的3倍量以上；分散體中液態(tài)組分一般<10%2）老化：貯存過程易發(fā)生“老化”→溶出度↓→AUC↓主要原因：轉(zhuǎn)晶或晶體長(zhǎng)大（粗化）一般采用加速“老化”（40～50℃放置5～7天）后定質(zhì)標(biāo)四、固體分散體的確證1）藥劑學(xué)方法

溶解度和溶出度測(cè)定2）電鏡觀察3）分析手段熱分析X-衍射IR、NMR五、速釋、緩釋原理1.速釋原理

1）高度分散性（Noyes－Whitney方程）→比表面積↑→溶出度↑

2）↑潤(rùn)濕性→溶出度↑3）抑晶性——延緩藥物析晶(如PVP)

→無定形分散→↑吸收。2.緩釋原理降低了水溶性藥物與溶出介質(zhì)的接觸機(jī)會(huì)，增加了藥物擴(kuò)散的難度，或延緩了藥物溶出的時(shí)間，從而表現(xiàn)出緩釋作用。

第二節(jié)包合技術(shù)一、概述1.定義：包合物（inclusioncompound）：

一種分子被保藏在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)而形成的具有獨(dú)特形式的復(fù)合物。包合技術(shù)：

一種主體分子（具有空穴結(jié)構(gòu)）包合另一客體分子（藥物）形成包合物（分子膠囊）的技術(shù)。范德華力，氫鍵，偶極子間引力等2.特點(diǎn)：1）提高溶解度、生物利用度2）降低毒副作用、揮發(fā)性3）液體藥劑固體化（增加穩(wěn)定性）4）掩蓋不良嗅味等3.分類：1）根據(jù)主體分子構(gòu)成可分：多分子單分子——管狀空洞環(huán)糊精

大分子包合物（或分子篩包合物）——筒狀或籠狀，沸石、糊精、硅膠等。2）根據(jù)主體分子幾何形狀可分：管狀——環(huán)糊精，尿素，去氧膽酸鈉，硫脲等?；\狀層狀——表面活性劑類，如月桂酸鉀等。與包合材料有關(guān)二、包合材料（環(huán)糊精、膽酸鹽、蛋白質(zhì)、核酸、淀粉和纖維素衍生物等）環(huán)糊精（CD，CYD）αβγ含葡萄糖分子數(shù)678溶解度（%）14.51.8523.2空穴內(nèi)徑（nm)0.45~0.60.7~0.80.85~1.0

(一)環(huán)糊精類（cyclodextrin）1.環(huán)糊精2.β-CD的特征：空穴內(nèi)徑適合藥物包合（包嵌）3.β-CD包合優(yōu)勢(shì)：1）包合性好（空間結(jié)構(gòu)決定）2）毒性?。伤獬善咸烟牵?）隨溫度升高溶解度增加（80℃達(dá)18.3%）4）易代謝、吸收（有表面活性物質(zhì)作用）(二)

β-CD衍生物1）親水性衍生物羥丙基（HP－β-CD）甲基磺酸基葡萄糖基——降低溶血性，可注射。2）疏水性衍生物乙基丙基苯基適于水溶性藥物緩釋三、常用包合技術(shù)1）飽和水溶液法CD飽和溶液＋drug（or其溶液）→攪拌→降溫→沉淀→干燥

（t>30min；T：30～60℃）注：a.如難溶性藥物，可加適當(dāng)有機(jī)溶劑溶解。

b.可能有部分藥物殘留在溶液中，使包合率偏低。2）研磨法（多小試，工業(yè)生產(chǎn)采用膠體磨）

如：維A酸、尼莫地平等

工藝：β-CD+水（2－5倍）+藥物（或溶液）→研磨（至糊狀）→低溫干燥→洗滌→干燥。3）冷凍干燥和噴霧干燥法

工藝:冷凍干燥和噴霧干燥→洗滌→干燥洗滌過程作用：除去未包合藥物洗滌溶劑應(yīng)合適，否則包合率下降適于易溶于水熱敏藥物可注射，包合物易溶適于難溶、疏水性、易溶于水，對(duì)熱穩(wěn)定藥物五、包合物驗(yàn)證方法1）熱分析法（峰位移或消失）2）X-衍射（結(jié)晶性分析）3）紅外、核磁等四大光譜測(cè)定4）圓二色譜等。5）溶解度和溶出度考察第三節(jié)微囊化技術(shù)一、概述1.定義：微囊（microcapsules）——藥庫型微球（microspheres）——骨架型若粒徑在nm級(jí)，則稱：納米囊、納米球和納米粒。2.微囊化特點(diǎn)：（與包合物相似）1）掩味（如魚肝油，氯貝丁酯，生物堿等）2）↑穩(wěn)定性，揮發(fā)性↓（如阿司匹林，揮發(fā)油，樟腦等）3）液→固（如油類，脂溶性維生素等）4）減少刺激性（如紅霉素，氯化鉀等）5）減少配伍變化（分別包裹后混合）6）緩/控釋（惰性材料，生物降解材料，親水凝膠材料等）二、處方基本組分1.囊心物：主藥+附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、促進(jìn)劑、阻滯劑、增塑劑等）2.囊材（天然、合成和半合成高分子材料）1）天然：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等；2）半合成（CMC-Na、CMC-Al、CAP、EC、HPMC等）3）非生物降解（少用）→生物降解（PLA、聚碳酯、聚AA、丙交酯乙交酯等）低毒，成膜性、穩(wěn)定性好三、微囊化方法1.物理化學(xué)法（相分離法）：在液相中進(jìn)行，在一定條件下囊心物與囊材形成新相析出。1）單凝聚（singlecoacervation）2）復(fù)凝聚（complexcoacervation）明膠溶液（囊材）固體/液體藥物（囊心物）混懸液10％醋酸溶液60％硫酸鈉溶液凝聚囊稀釋液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗明膠+阿拉伯膠溶液（囊材）固體/液體藥物（囊心物）混懸液10％醋酸溶液凝聚囊稀釋液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗凝聚劑（或丙酮等）使明膠帶正電荷3）溶劑-非溶劑（溶液→加非溶劑→析出成囊↓）4）改變溫度法（高溫溶解→低溫析出成囊↓）5）液中干燥法（溶劑揮發(fā)法：乳劑→除去溶劑→析出成囊↓）明膠-阿拉伯膠-水三元相圖明膠-水-硫酸鈉三元相圖2.物理機(jī)械法（包衣技術(shù)）：在固態(tài)進(jìn)行，在一定條件下將囊材包裹囊心物即得。1）噴霧干燥法（PEG為抗粘劑，液滴加溫干燥成囊）2）噴霧凝聚法（液滴冷卻固化成囊）3）空氣懸浮法（流化床包衣法）4）鍋包衣5）多孔離心法（囊心物高速通過囊材液→固化得微囊）3.化學(xué)法（界面縮聚法、輻射交聯(lián)法）：?jiǎn)误w+催化條件→聚合物（包裹藥物）→微囊四、微囊評(píng)價(jià)1.外觀：小粒徑（<200um）均勻球體（分布范圍）有一定彈性和硬度（可壓片）

影響粒徑因素：（自學(xué)）囊心物大小囊材用量及附加劑制備方法和制備條件（溫度、攪拌速度等）微囊化方法囊心物粒徑范圍空氣懸浮固態(tài)藥物>35*相分離固態(tài)和液態(tài)藥物>2*

多孔離心固態(tài)和液態(tài)藥物>1*鍋包衣固態(tài)藥物>5*噴霧干燥和凝結(jié)固態(tài)和液態(tài)藥物5～600