藥理學(xué)利尿藥課件

2023/10/281第十三章利尿藥〔Diuretics〕2023/10/282掌握每類(lèi)利尿藥的代表藥物、它們?cè)谀I臟的作用部位、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反響。教學(xué)根本要求2023/10/283利尿藥〔diuretics〕是一類(lèi)作用于腎臟，減少腎小管對(duì)電解質(zhì)〔Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等〕和水分的重吸收，使尿量增加的藥物。用于各種原因引起的水腫，也可用于高血壓、尿路結(jié)石等。定義:2023/10/284第一節(jié)利尿藥作用的生理學(xué)根底腎臟:由腎單位組成利尿藥.avi腎單位生成的尿液:腎小球?yàn)V過(guò)腎小管和集合管的重吸收腎小管的分泌：H+，K+，NH32023/10/285一、腎小球的濾過(guò)除血細(xì)胞、蛋白質(zhì)及與蛋白質(zhì)結(jié)合的成分都可濾過(guò)，每天濾過(guò)180升，但只排出1-2升尿液。原尿；腎小球?yàn)V過(guò)率〔GFR〕。球－管平衡，增加GFR藥利尿效果不明顯；GFR下降時(shí)那么有明顯少尿作用。一般難通過(guò)增加腎小球?yàn)V過(guò)率實(shí)現(xiàn)利尿。2023/10/286二、抑制腎小管和集合管的重吸收

各段腎小管結(jié)構(gòu)和功能等方面差異，其重吸收能力、重吸收對(duì)象以及對(duì)各種利尿藥的反響都不盡相同。

利尿藥幾乎都是抑制Na+重吸收：2023/10/287腎單位近曲小管髓袢遠(yuǎn)曲小管集合管皮質(zhì)髓質(zhì)2023/10/288H+

H+髄質(zhì)高滲H2O H2O2023/10/289〔一〕近曲小管：

重吸收原尿中60-65%的Na+CL-

、K+、H2O,85%HCO3-

100%GLU,AA

近曲小管重吸收受影響時(shí)，以下各段腎小管可出現(xiàn)代償性重吸收增加。

H+-Na+交換：近曲小管上皮C有泌H+功能，形成電位差，管腔液中的Na+即順電位梯度被再吸收入細(xì)胞內(nèi)，Na+再經(jīng)管腔膜Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)入組織液。2023/10/28102023/10/2811H2CO3H++HCO3-2023/10/2812乙酰唑胺〔acetazolamide〕[作用及機(jī)制]作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶，臨床較少作為利尿藥用。抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療。[不良反響]嗜睡、面部和四肢麻木感，低血鉀、代謝性酸中毒等。2023/10/2813

該段上皮細(xì)胞對(duì)水通透，對(duì)Na+和尿素不通透，尿液流經(jīng)此段至髓袢底部，管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高?！捕乘桉冉抵Ъ?xì)段：2023/10/2814〔三〕髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部：重吸收原尿中的30-35%的Na+Cl-，不伴水的重吸收;干擾腎對(duì)尿的稀釋功能和濃縮功能；重吸收機(jī)制：Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

——高效利尿藥的重要作用部位2023/10/2815髓袢升支粗段：影響腎對(duì)尿液的稀釋和濃縮Ca2+Mg2+K+高滲H2OH2OH2OH2O腎對(duì)尿液的稀釋功能:當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時(shí)，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無(wú)溶質(zhì)的凈水。腎對(duì)尿液的濃縮功能:由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時(shí)，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。髓質(zhì)2023/10/2816存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+泵是同向轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動(dòng)力。K+形成再循環(huán)。Ca2+、Mg2+可從細(xì)胞旁道重吸收。17存在Na+-CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將Na+、CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，對(duì)水幾乎不通透，進(jìn)一步稀釋尿液。Ca2+在甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)下，經(jīng)鈣通道至細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)Na+-Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間液?！菜摹尺h(yuǎn)曲小管近端：?重吸收原尿中的5-10%的Na+，對(duì)水幾無(wú)通透性，尿液進(jìn)一步稀釋?！行Ю蛩幍闹匾饔貌课?023/10/2818〔五〕遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端、集合管?再吸收2-5%Na+?重吸收方式： Na+-H+交換Na+-K+交換，醛固酮調(diào)節(jié)2023/10/2819主細(xì)胞：K+-Na+交換A型插入細(xì)胞：H+-Na+交換受醛固酮的調(diào)節(jié)：①促進(jìn)H+-Na+交換。②促進(jìn)Na+通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成，促進(jìn)Na+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。③激活Na+泵，促進(jìn)K+-Na+交換。只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才對(duì)水通透〔通過(guò)水通道蛋白〕。H+Na+HCO3－H2CO3CO2+H2OCO2H++NH3NH4+〔五〕遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端、集合管2023/10/2820利尿藥分類(lèi)：?抑制近曲小管碳酸酐酶，如乙酰唑胺；?作用于髓袢升支粗段干擾Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)，如呋噻米，布美它尼；?作用于遠(yuǎn)曲小管近端抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)，

如噻嗪類(lèi)；?作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，拮抗醛固酮作用，如螺內(nèi)酯；?作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，阻斷Na+通道，如阿米洛利，氨苯喋啶。2023/10/2821呋塞米布美他尼氨苯喋啶阿米洛利2023/10/2822

高效利尿藥呋塞米〔Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿〕第二節(jié)常用利尿藥[體內(nèi)過(guò)程]1、吸收：口服吸收迅速，iv更快2、分布：血漿蛋白結(jié)合率大3、排泄：有機(jī)酸分泌機(jī)制排泄[藥理作用與機(jī)制]1.利尿作用2.擴(kuò)血管作用2023/10/2823髓袢升支粗段存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Na+泵是同向轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動(dòng)力。K+形成再循環(huán)。Ca2+、Mg2+可從細(xì)胞旁道重吸收。2023/10/2824髓袢升支粗段：影響腎對(duì)尿液的稀釋和濃縮Ca2+Mg2+K+高滲H2OH2OH2OH2O腎對(duì)尿液的稀釋功能:當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時(shí)，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無(wú)溶質(zhì)的凈水。腎對(duì)尿液的濃縮功能:由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時(shí)，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。髓質(zhì)2023/10/28251、利尿作用：迅速、強(qiáng)大而短暫作用于Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制NaCl的重吸收使尿液的稀釋功能受到抑制使尿液的濃縮功能受到抑制尿中H+及K+排出增加，致低血鉀及低鹽綜合征。Cl-的排出大于Na+的排出，易致低氯性堿中毒。尿中Mg2+排出增加，產(chǎn)生低鎂血癥。較少發(fā)生低鈣血癥促進(jìn)PG合成2、擴(kuò)血管作用擴(kuò)張小動(dòng)脈，增加腎血流量，腎衰時(shí)尤明顯。擴(kuò)張小靜脈，減輕心臟負(fù)荷，減輕肺水腫。2023/10/28261、嚴(yán)重水腫：因易引起電解質(zhì)紊亂，用于其它利尿藥無(wú)效的頑固性水腫和嚴(yán)重水腫。2、急性肺水腫和腦水腫：靜注呋塞米擴(kuò)張靜脈，降低心臟負(fù)荷，消除左心衰竭，用于急性肺水腫。能使血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫。3、急性腎功能衰竭：增加腎血流量，對(duì)急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善作用。4、加速有毒物質(zhì)的排泄：用于苯巴比妥、水楊酸類(lèi)、溴化物等急性中毒的解毒。5、高鈣血癥、高血壓[臨床應(yīng)用]使阻塞的腎小管得到?jīng)_洗，減少腎小管的萎縮壞死；降低腎血管阻力，增加腎皮質(zhì)血流，改善腎實(shí)質(zhì)缺血缺氧狀態(tài)，提高腎小球?yàn)V過(guò)率而增加尿量2023/10/2827[不良反響]水電解質(zhì)紊亂可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等。低血鉀最常見(jiàn)，要注意及時(shí)補(bǔ)充鉀、鎂.耳毒性表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽(tīng)力減退及暫時(shí)性耳聾。應(yīng)防止與其他可導(dǎo)致耳聾的藥物〔如氨基糖苷類(lèi)〕合用。高尿酸血癥呋塞米和尿酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管上的有機(jī)酸分泌系統(tǒng)，減少尿酸的排泄，并能增強(qiáng)近曲小管對(duì)尿酸的重吸收。其他胃腸道反響、白細(xì)胞、血小板減少、過(guò)敏反響等。2023/10/2828藥物聯(lián)合應(yīng)用增加強(qiáng)心苷對(duì)心臟的毒性與氨基糖苷類(lèi)合用可加重耳毒性與第一、二代頭孢菌素合用，加重腎毒性與阿司匹林、雙香豆素等合用競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白易致出血與糖皮質(zhì)激素合用易致低血鉀2023/10/2829布美他尼起效快、作用強(qiáng)、毒性低、用量小擴(kuò)張血管增加腎血流量、改善肺循環(huán)。排鉀作用小于呋塞米托拉塞米用于治療高血壓、心衰、各種水腫及尿崩癥等，具有保鉀特點(diǎn)2023/10/2830中效利尿藥－噻嗪類(lèi)、噻嗪樣利尿藥氯噻酮、吲達(dá)帕胺等無(wú)噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其作用及作用機(jī)制與上相似，稱(chēng)噻嗪樣作用利尿藥。噻嗪類(lèi)利尿藥口服吸收良好，在體內(nèi)不被代謝，大局部以原形從腎通過(guò)有機(jī)酸分泌機(jī)制排出，與血漿蛋白結(jié)合率高。2023/10/28312023/10/2832［藥理作用］1.利尿作用中等強(qiáng)度利尿作用遠(yuǎn)曲小管近端，干擾Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)影響尿的稀釋功能而利尿不影響尿的濃縮過(guò)程輕度抑制碳酸酐酶，抑制Ｈ＋-Na+交換促進(jìn)K＋排出，致低血鉀促進(jìn)Mg２＋排出，致低血鎂促進(jìn)Ca２＋重吸收，產(chǎn)生高鈣血癥2023/10/28332.降壓作用3.抗尿崩癥尿崩癥是由于抗利尿激素〔ADH〕分泌缺乏(中樞性或垂體性尿崩癥)，或腎臟對(duì)ADH反響缺陷(又稱(chēng)腎性尿崩癥)而引起的癥候群，其特點(diǎn)是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿。

①抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲和集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP，對(duì)水通透性提高，重吸收增加。

②細(xì)胞外液Na+降低，血漿晶體滲透壓降低，渴覺(jué)減少，飲水減少，尿量因而減少。

2023/10/2834抗利尿激素〔又稱(chēng)血管升壓素〕是由下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)細(xì)胞分泌的9肽激素，經(jīng)下丘腦—垂體束到達(dá)神經(jīng)垂體后葉后釋放出來(lái)。其主要作用是提高遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的通透性，促進(jìn)水的吸收，是尿液濃縮和稀釋的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)激素。此外，該激素還能增強(qiáng)內(nèi)髓部集合管對(duì)尿素的通透性。2023/10/2835[臨床應(yīng)用]

1.水腫:是輕中度心源性水腫首選利尿藥。腎性水腫腎功能損害較輕者效果較好，腎功能不全者慎用。對(duì)肝性水腫與螺內(nèi)酯合用效果好，但易致血氨升高。2.高血壓3.尿崩癥：輕型，減少尿崩患者的尿量，重型療效差。4.其他：高尿鈣癥和骨質(zhì)疏松。2023/10/2836[不良反響]1.電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鈉、低血氯；低血鉀較常見(jiàn)，與強(qiáng)心苷類(lèi)或氫化可的松合用應(yīng)及時(shí)補(bǔ)鉀，還引起高血氨，肝硬化患者慎用。2.高尿酸血癥和高尿素氮血癥：與尿酸競(jìng)爭(zhēng)同一分泌機(jī)制，較少尿酸的排出,痛風(fēng)患者慎用。2023/10/2837[不良反響]3.降低腎小球?yàn)V過(guò)率，加重腎功能不全，禁用于嚴(yán)重腎功能不全者4.高血糖：抑制胰島素釋放和組織對(duì)葡萄糖利用。糖尿病患者慎用。5.脂質(zhì)代謝紊亂：增加LDL膽固醇、TG6.過(guò)敏反響：粒細(xì)胞及血小板減少，與磺胺類(lèi)有交叉過(guò)敏反響。2023/10/2838弱效利尿藥螺內(nèi)酯〔spironolactone，安體舒通)〔一〕藥理作用

競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，抑制K+-Na+交換，減少Na+吸收和K+分泌，為留鉀利尿藥。2023/10/2839作用特點(diǎn)：?僅在體內(nèi)醛固酮增多時(shí)才能發(fā)揮作用?作用弱，起效慢，持續(xù)久，排鈉能力最低〔二〕臨床應(yīng)用常用于醛固酮增多的頑固性水腫：充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合征。也用于原發(fā)性醛固酮增多癥。2023/10/2840〔三〕不良反響高血鉀癥，對(duì)腎功能不良及高血鉀者禁用胃腸道反響：潰瘍患者禁用中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響性激素樣作用口渴、皮疹等2023/10/2841氨苯喋啶〔Triamtereme〕、阿米洛利〔amiloride〕

【作用與應(yīng)用特點(diǎn)】留鉀利尿。

1．作用比螺內(nèi)酯快、強(qiáng)，短。

2．切除腎上腺動(dòng)物仍利尿：直接抑制Na+重吸收，減少K+、H+向管腔分泌，抑制Na+—K+交換，尿中Na+、Cl－排出多、K+排出少。

3．作用弱，常與噻嗪類(lèi)合用減少引起低K+，增強(qiáng)利尿效果。

增加排尿酸，可用于痛風(fēng)病人利尿。

4．不良反響少，偶見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹；可致高血鉀癥。

2023/10/2842※乙酰唑胺：

為CA抑制劑，利尿作用弱，主要用于非水腫的其他疾病：治療青光眼；堿化尿液和治療代謝性堿血癥；防治急性高山反響等。2023/10/2843說(shuō)明利尿藥的作用部位和利尿作用機(jī)制。分類(lèi)藥物作用部位作用機(jī)制高效能呋噻米髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)依他尼酸布美他尼中效能噻嗪類(lèi)遠(yuǎn)曲小管抑制Na-Cl的重吸收氯肽酮低效能螺內(nèi)酯遠(yuǎn)曲小管、集合管拮抗醛固酮受體氨苯蝶啶抑制Na+的重吸收和K+的分泌阿米洛利乙酰唑胺近曲小管抑制CA活性，H+形成減少，H+-Na+交換減少，排Na+增加2023/10/2844藥物尿電解質(zhì)的排泄Na+K+Ca2+Cl－HCO3－高效利尿藥＋＋＋＋＋＋＋＋0中效利尿藥＋＋＋＋＋＋螺內(nèi)酯氨苯蝶啶阿米洛利＋——＋0乙酰唑胺＋＋＋00＋＋＋2023/10/2845利尿藥的臨床應(yīng)用原那么1)心性水腫：輕、中度：噻嗪類(lèi)+鉀鹽或留鉀利尿藥；重度：高效類(lèi)+留鉀利尿藥2)腎性水腫：原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾?。亨玎侯?lèi)急性腎衰早期：高效類(lèi)急性腎衰少尿期：噻嗪類(lèi)嚴(yán)重腎衰〔無(wú)尿期〕：禁用高效類(lèi)2023/10/28463)肝性水腫：先選用螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶，無(wú)效時(shí)選用噻嗪類(lèi)或高效類(lèi)4)急性肺水腫：靜注高效利尿藥。但禁用于急性肺水腫伴有心源性休克患者5)腦水腫：與甘露醇合用。2023/10/2847第三節(jié)脫水藥

又稱(chēng)滲透性利尿藥，代表藥有甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。具備如下特點(diǎn)： ①靜脈注射后不易通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入組織 ②易經(jīng)腎小管濾過(guò)；③不易被腎小管再吸收；④在體內(nèi)不被代謝。2023/10/2848甘露醇〔一〕藥理作用1脫水作用：迅速提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移。2利尿作用：增加血容量、腎小球?yàn)V過(guò)率減少髓袢升支對(duì)Na+、Cl-重吸收，干擾髓質(zhì)高滲的形成增加腎髓質(zhì)血流量2023/10/2849〔二〕臨床應(yīng)用1腦水腫及青光眼：腦水腫首選藥。2預(yù)防急性腎功能衰竭：維持足夠的尿流量腎小管內(nèi)有害物質(zhì)被稀釋改善早期的血流動(dòng)力學(xué)變化2023/10/2850〔三〕不良反響1注射太快： 一過(guò)性頭痛、頭暈、視力模糊。2禁用： 心功能不全、活動(dòng)性顱內(nèi)出血、尿閉者3靜脈注射時(shí)切勿漏出血管外。2023/10/2851山梨醇是甘露醇的同分異構(gòu)體。作用相似甘露醇，但較弱。價(jià)格廉價(jià)故常被選用。高滲葡萄糖可局部地從血管彌散進(jìn)入組織中，并易被代謝利用，故作用弱而不持久，與甘露醇合用，用于腦水腫或青光眼。2023/10/2852思考題1.試述利尿藥的分類(lèi)和作用部位，各類(lèi)的代表藥。2023/10/2853(一)、單項(xiàng)選擇題1.氫氯噻嗪的利尿作用機(jī)制是A抑制Na+—k+—2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)B對(duì)抗醛固酮K+—Na+交換過(guò)程C抑制Na+—Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)D抑制磷酸二酯酶，使cAMP增多E