人類基因組計劃

人類基因組計劃人類基因組計劃(humangenomeproject,HGP)是由美國科學(xué)家于1985年率先提出，于1990年正式啟動的。美國、英國、法蘭西共和國、德意志聯(lián)邦共和國、日本和我國科學(xué)家共同參與了這一預(yù)算達(dá)30億美元的人類基因組計劃。按照這個計劃的設(shè)想，在2005年，要把人體內(nèi)約10萬個基因的密碼全部解開，同時繪制出人類基因的譜圖。換句話說，就是要揭開組成人體4萬個基因的30億個堿基對的秘密。人類基因組計劃與曼哈頓原子彈計劃和阿波羅計劃并稱為三大科學(xué)計劃。人類基因組DNA草圖view/22966.htm目的：為什么選擇人類的基因組進行研究？因為人類是在“進化”歷程上最高級的生物,對它的研究有助于認(rèn)識自身、掌握生老病死規(guī)律、疾病的診斷和治療、了解生命的起源。測出人類基因組DNA的30億個堿基對的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因，找出它們在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息。在人類基因組計劃中，還包括對五種生物基因組的研究：大腸桿菌、酵母線蟲、果蠅和小鼠，稱之為人類的五種“模式生物”。HGP的目的是解碼生命、了解生命的起源、了解生命體生長發(fā)育的規(guī)律、認(rèn)識種屬之間和個體之間存在差異的起因、認(rèn)識疾病產(chǎn)生的機制以及長壽與衰老等生命現(xiàn)象、為疾病的診治提供科學(xué)依據(jù)誕生與啟動：人類基因組計劃(Humangenomeproject)由美國于1987年啟動，我國于1999年9月積極參加到這項研究計劃中的，承擔(dān)其中1%的任務(wù)，即人類3號染色體短臂上約3000萬個堿基對的測序任務(wù)。我國因此成為參加這項研究計劃的唯一的發(fā)展中國家。2000年6月26日人類基因組工作草圖完成。由于人類基因測序和基因?qū)＠赡軙砭薮蟮纳虡I(yè)價值，各國政府和一些企業(yè)都在積極地投入該項研究，如1997年AMGE公司轉(zhuǎn)讓了一個與中樞神經(jīng)疾病有關(guān)的基因而獲利3.92億美兀。原理：所有生物性狀和疾病都是由結(jié)構(gòu)或功能蛋白質(zhì)決定的，而已知的所有蛋白質(zhì)都是由mRNA編碼的，這樣可以把mRNA通過反轉(zhuǎn)錄酶合成cDNA或稱作EST的部分的cDNA片段，也可根據(jù)mRNA的信息人工合成cDNA或cDNA片段，然后，再用這種穩(wěn)定的cDNA或EST作為“探針”進行分子雜交，鑒別出與轉(zhuǎn)錄有關(guān)的基因。用PolyA互補的寡聚T或克隆載

體的相關(guān)序列作為引物對mRNA雙端尾側(cè)的幾百個bp進行測序得到EST（表達(dá)序列標(biāo)簽）。2000年6月，EMBL中EST數(shù)量已有4,229,786。表達(dá)的全基因的時空圖。通織、不同水平的表達(dá)；也可水平的表達(dá)，還可以了解某的表達(dá)。類基因組，選擇的模式生物的表達(dá)的全基因的時空圖。通織、不同水平的表達(dá)；也可水平的表達(dá)，還可以了解某的表達(dá)。類基因組，選擇的模式生物的DNA測序和作圖，發(fā)展基因組研究的新技術(shù)，完善人類基因組研究涉及的倫理、法律和社會問題，培訓(xùn)能利用HGP發(fā)展起來的這些技術(shù)和資源進行生物學(xué)研究的科學(xué)家，促進人類健康。編輯本段對人類的重要意義人類基因組是一個國際合作項目：表征人對人類疾病基因研究的貢獻人類疾病相關(guān)的基因是人類基因組中結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要的信息。對于單基因病，采用“定位克隆”和“定位候選克隆”的全新思路，導(dǎo)致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。對于心血管疾病腫瘤、糖尿病、神經(jīng)精神類疾病（老年性癡呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重點。健康相關(guān)研究是HGP的重要組成部分，1997年相繼提出：“腫瘤基因組解剖計劃”“環(huán)境基因組學(xué)計劃”。對醫(yī)學(xué)的貢獻治療、基于基因組信息的疾方式、環(huán)境因子的干預(yù)。組合化學(xué)和天然化合物分離知識為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計：基基因診斷、基因治療和基于基因組知識的病預(yù)防、疾病易感基因的識別、風(fēng)險人群生活治療、基于基因組信息的疾方式、環(huán)境因子的干預(yù)。組合化學(xué)和天然化合物分離知識為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計：基（1）基因工程藥物（2）診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)對制藥工程的貢獻：篩選藥物的靶點：與技術(shù)結(jié)合，建立高通量的受體、酶結(jié)合試驗以因蛋白產(chǎn)物的高級結(jié)構(gòu)分析、預(yù)測、模擬一藥物作用“口袋”。個體化的藥物治療：藥物基因組學(xué)。對社會經(jīng)濟的重要影響： 生物產(chǎn)業(yè)與信息產(chǎn)業(yè)是一個國家的兩大經(jīng)濟支柱；發(fā)現(xiàn)新功能基因的社會和經(jīng)濟效益；轉(zhuǎn)基因食品；轉(zhuǎn)基因藥物（如減肥藥，增高藥）1、 疾病基因2、 藥物靶3、 基礎(chǔ)生物學(xué)一個例子是：解決了困擾研究者幾十年的一個神秘課題：苦味的分子學(xué)基礎(chǔ)。人類和其他動物對于某一種苦味有不同的響應(yīng)（響應(yīng)的多態(tài)性）。最近，研究者將這個特征映射到人類和老鼠中，然后檢索了G蛋白偶合受體的人類基因組序列草圖上的相關(guān)區(qū)域。這些研究很快導(dǎo)致了該類蛋白的新家族的發(fā)現(xiàn)，證明了它們幾乎都在味蕾表達(dá)，實驗證實了在培養(yǎng)細(xì)胞中的受體響應(yīng)特定的苦基質(zhì)。人體基因組圖譜是全人類的財產(chǎn)，這一研究成果理應(yīng)為全人類所分享、造福全人類，這是參與人類基因組工程計劃的各國科學(xué)家的共識。值得關(guān)注的是，目前在人類基因組研究領(lǐng)域，出現(xiàn)了一些私營公司爭相為其成果申請專利的現(xiàn)象。美國塞萊拉基因公司曾表示，想把一部分研究成果申請專利，有償提供給制藥公司。找到了一批主宰人體疾病的重要基因女如肥胖基因、支氣管哮喘基因。這類基因的新發(fā)現(xiàn)每年都有新報道。這些基因的發(fā)現(xiàn)，增進了人們對許多重要疾病機理的理解，并且推動整個醫(yī)學(xué)思想更快的從重治療轉(zhuǎn)向重預(yù)防。例如：湖南醫(yī)科大學(xué)夏家輝教授組于1998.5.28發(fā)表克隆了人類神經(jīng)性高頻性耳聾的致病基因(GJB3)，這是第一次在中國克隆的基因。在人類基因組計劃的推動下，涌現(xiàn)了幾門嶄新的學(xué)科。如：基因組學(xué)(genomics)和生物信息學(xué)(bioinformatics)生物技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化。一批世界級的大公司紛紛把它們的重心轉(zhuǎn)向生命科學(xué)研究和生物技術(shù)產(chǎn)品。這種趨勢或潮流也不能不說和人類基因組計劃密切相關(guān)。編輯本段進展與未來2000年6月26日，參加人類基因組工程項目的美國、英國、法蘭西共和國、德意志聯(lián)邦共和國、日本和中國的6國科學(xué)家共同宣布，人類基因組草圖的繪制工作已經(jīng)完成。最終完成圖要求測序所用的克隆能忠實地代表常染色體的基因組結(jié)構(gòu)，序列錯誤率低于萬分之一。 95%常染色質(zhì)區(qū)域被測序，每個Gap小于150kb。完成圖將于2003年完成，比預(yù)計提前2年。完成人類基因組序列完成圖從當(dāng)前物理圖譜生成的克隆產(chǎn)生完成的序列，覆蓋基因組的常染色質(zhì)區(qū)域大于96%。大約1Gb的完成序列已經(jīng)實現(xiàn)。剩下的也已經(jīng)形成草圖，所有的克隆期望達(dá)到8?10倍的覆蓋率，大約2001年中期(99.99%的正確率)，使用已經(jīng)建立的和日益自動化的協(xié)議。檢測另外的庫來關(guān)閉gaps。使用FISH技術(shù)或其他方法來分析沒有閉合的Gaps大小。22，21條染色體用這種方式。2003年已經(jīng)完成。開發(fā)新的技術(shù)來關(guān)閉難度較大的gaps，大約幾百個?；蚪M序列工作框架圖(Workingdraft):通過對染色體位置明確的BAC連續(xù)克隆系4-5倍覆蓋率的測序(在BAC克隆水平的覆蓋率不應(yīng)低于3倍)，獲得基因組90%以上的序列，其錯誤率應(yīng)低于1%。工作框架圖可用于基因組結(jié)構(gòu)的認(rèn)識、基因的識別和解析、疾病基因的定位克隆，SNP的發(fā)現(xiàn)等。草圖的作用1、 草圖，許多疾病相關(guān)的基因被識別2、SNP(人與人之間的區(qū)別)，草圖提供了一個理解遺傳基礎(chǔ)和人類特征進化的框架。3、 草圖后，研究人員有了新的工具來研究調(diào)節(jié)區(qū)和基因網(wǎng)絡(luò)。

4、 比較其它基因組可以揭示共同的調(diào)控元件，和其他物種共享的基因的環(huán)境也許提供在個體水平之上的關(guān)于功能和調(diào)節(jié)的信息。5、 草圖同樣是研究基因組三維壓縮到細(xì)胞核中的一個起點。這樣的壓縮可能影響到基因調(diào)控6、 在應(yīng)用上，草圖信息可以開發(fā)新的技術(shù)，如DNA芯片、蛋白質(zhì)芯片，作為傳統(tǒng)方法的補充，目前，這樣的芯片可以包含蛋白質(zhì)家族中所有的成員，從而在特定的疾病組織中可以找到那些是活躍的。2001年2月12日，美國Celera公司與人類基因組計劃分別在《科學(xué)》和《自然》雜志上公布了人類基因組精細(xì)圖譜及其初步分析結(jié)果。其中，政府資助的人類基因組計劃采取基因圖策略，而Celera公司采取了“鳥槍策略”。至此，兩個不同的組織使用不同的方法都實現(xiàn)了他們共同的目標(biāo)：完者的結(jié)果驚人的相似。整個科學(xué)開辟了一個新紀(jì)元，它、發(fā)病機制、疾病防治、新都具有深遠(yuǎn)的影響和重大意成對整個人類基因組的測序的工作；并且，兩人類基因組測序工作的基本完成，為人類生命對生命本質(zhì)、人類進化、生物遺傳、個體差異藥開發(fā)、健康長壽等領(lǐng)域，以及對整個生物學(xué)義，標(biāo)志著人類生命科學(xué)一個新時代的來臨。者的結(jié)果驚人的相似。整個科學(xué)開辟了一個新紀(jì)元，它、發(fā)病機制、疾病防治、新都具有深遠(yuǎn)的影響和重大意編輯本段眾多的發(fā)現(xiàn)1、 分析得知：全部人類基因組約有2.91Gbp，約有39000多個基因；平均的基因大小有27kbp；其中G+C含量偏低，僅占38%，而2號染色體中G+C的含量最多；到目前仍有9%的堿基對序列未被確定，19號染色體是含基因最豐富的染色體，而13號染色體含基因量最少等等（具體信息可參見cmbi特別報道：生命科學(xué)的重大進展）。2、 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和定位了26000多個功能基因，其中尚有42%的基因尚不知道功能，在已知基因中酶占10.28%，核酸酶占7.5%，信號傳導(dǎo)占12.2%，轉(zhuǎn)錄因子占6.0%，信號分子占1.2%，受體分子占5.3%，選擇性調(diào)節(jié)分子占3.2%，等。發(fā)現(xiàn)并了解這些功能基因的作用對于基因功能和新藥的篩選都具有重要的意義。3、 基因數(shù)量少得驚人：一些研究人員曾經(jīng)預(yù)測人類約有14萬個基因，但Celera公司將人類基因總數(shù)定在2.6383萬到3.9114萬個之間，不超過40,000，只是線蟲或果蠅基因數(shù)量的兩倍，人有而鼠沒有的基因只有300個。如此少的基因數(shù)目，而能產(chǎn)生如此復(fù)雜的功能，說明基因組的大小和基因的數(shù)量在生命進化上可能不具有特別重大的意義，也說明人類的基因較其他生物體更'有效'，人類某些基因的功能和控制蛋白質(zhì)產(chǎn)生的能力與其他生物的不同。這將對我們目前的許多觀念產(chǎn)生重大的挑戰(zhàn)，它為后基因組時代中生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供新的非凡的機遇。但由于基因剪切，EST數(shù)據(jù)庫的重復(fù)以及一些技術(shù)和方法上的誤差，將來亦可能人類的基因數(shù)會多于4萬。4、 人類單核苷酸多態(tài)性的比例約為1/1250bp，不同人群僅有140萬個核苷酸差異，人與人之間99.99%的基因密碼是相同的。并且發(fā)現(xiàn)，來自不同人種的人比來自同一人種的人在基因上更為相似。在整個基因組序列中，人與人之間的變異僅為萬分之一，從而說明人類不同“種屬”之間并沒有本質(zhì)上的區(qū)別。5、 人類基因組中存在“熱點”和大片"荒漠"。在染色體上有基因成簇密集分布的區(qū)域，也有大片的區(qū)域只有“無用DNA”——不包含或含有極少基

因的成分?；蚪M上大約有1/4的區(qū)域沒有基因的片段。在所有的DNA中，只有1%-1.5%DNA能編碼蛋白，在人類基因組中98%以上序列都是所謂的“無用DNA”，分布著300多萬個長片斷重復(fù)序列。這些重復(fù)的“無用”序列，決不是無用的，它一定蘊含著人類基因的新功能和奧秘，包含著人類演化和差異的信息。經(jīng)典分子生物學(xué)認(rèn)為一個基因只能表達(dá)一種蛋白質(zhì)，而人體中存在著非常復(fù)雜繁多的蛋白質(zhì)，提示一個基因可以編碼多種蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)比基因具有更為重要的意義6、 男性的基因突變率是女性的兩倍，而且大部分人類遺傳疾病是在Y染色體上進行的。所以，可能男性在人類的遺傳中起著更重要的作用。7、 人類基因組中大約有200多個基因是來自于插入人類祖先基因組的細(xì)菌基因。這種插入基因在無脊椎動物是很罕見的，說明是在人類進化晚期才插入我們基因組的?？赡苁窃谖覀?nèi)祟惖拿庖叻烙到y(tǒng)建立起來前，寄生于機體中的細(xì)菌在共生過程中發(fā)生了與人類基因組的基因交換。8、 發(fā)現(xiàn)了大約一百四十萬個單核苷酸多態(tài)性，并進行了精確的定位，初步確定了30多種致病基因。隨著進一步分析，我們不僅可以確定遺傳病、腫瘤、心血管病、糖尿病等危害人類生命健康最嚴(yán)重疾病的致病基因，尋找出個體化的防治藥物和方法，同時對進一步了解人類的進化產(chǎn)生重大的作用。9、人類基因組編碼的全套蛋白質(zhì)(蛋白質(zhì)組)比無脊椎動物編碼的蛋白質(zhì)組更復(fù)雜。人類和其他脊椎動物重排了已有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域，形成了新的結(jié)構(gòu)。也就是說人類的進化和特征不僅靠產(chǎn)生全新的蛋白質(zhì)，更重要的是要靠重排和擴展已有的蛋白質(zhì)，以實現(xiàn)蛋白質(zhì)種類和功能的多樣性。有人推測一個基因平均可以編碼2-10種蛋白質(zhì)，以適應(yīng)人類復(fù)雜的功能。因組計劃也都相繼完成或正模式生物：酵母(yeast)、大腸桿菌(Escherichiacoli)、果蠅(Drosophilamelanogaster)、線蟲(Caenorhabditiselegans)、小鼠(Musmusculus)、擬南芥、水稻、玉米等等其它一些模式生物的基在順利進行。因組計劃也都相繼完成或正移：一是將已知基因的序列從作圖為基礎(chǔ)的基因分離轉(zhuǎn)的起因轉(zhuǎn)向探索發(fā)病機理；目前基因組學(xué)的研究出現(xiàn)了幾個重心的轉(zhuǎn)與功能聯(lián)系在一起的功能基因組學(xué)研究；二是向以序列為基礎(chǔ)的基因分離；三是從研究疾病四是從疾病診斷轉(zhuǎn)向疾病易感性研究。移：一是將已知基因的序列從作圖為基礎(chǔ)的基因分離轉(zhuǎn)的起因轉(zhuǎn)向探索發(fā)病機理；序的物種之間進行整體的比在后基因組時代，如果在已完成基因組測較、分析，希望在整個基因組的規(guī)模上了解基因組和蛋白質(zhì)組的功能意義，包括基因組的表達(dá)與調(diào)控、基因組的多樣化和進化規(guī)律以及基因及其產(chǎn)物在生物體生長、發(fā)育、分化、行為、老化和治病過程中的作用機制都必須發(fā)展新的算法以充分利用超級計算機的超級計算能力。序的物種之間進行整體的比美國和英國科學(xué)家2006年5月18日在英國《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上發(fā)表了人類最后一個染色體一一1號染色體的基因測序。在人體全部22對常染色體中，1號染色體包含基因數(shù)量最多，達(dá)3141個，是平均水平的兩倍，共有超過2.23億個堿基對，破譯難度也最大。一個由150名英國和美國科學(xué)家組成的團隊歷時10年，才完成了1號染色體的測序工作。科學(xué)家不止一次宣布人類基因組計劃完工，但推出的均不是全本，這一次殺青的“生命之書”更為精確，覆蓋了人類基因組的99.99%。解讀人體基因密碼的“生命之書”宣告完成，歷時16年的人類基因組計劃書寫完了最后一個章節(jié)。編輯本段中國人類基因組研究概況人類基因組計劃中還包括若干個模式生物體基因組計劃，中國重點支持的水稻基因組研究計劃亦可劃入這一范疇。模式生物體一直就是生命科學(xué)領(lǐng)域研究的基本模型，加之它們與人類相比基因組結(jié)構(gòu)簡單、單位DNA長度上基因密度高，易于基因的識另U,而且從低等至高等的各個模式生物是研究基因分子進化的絕佳材料。各模式生物體之間的比較性研究將有助于人類基因的結(jié)構(gòu)與功能的闡明。對于在整體水平研究基因的功能，模式生物體更有著無法取代的地位。中國的基因組研究工作起步較晚，而且是基礎(chǔ)差、底子薄、資金少，與國際上這幾年HGP的驚人速度相比，中們的差距很大，并且這種差距有進一步加大的可能。中國生命科學(xué)界應(yīng)在如下幾個方面共同努力：盡快收集和利用中國寶貴的多民族基因組資源和遺傳病家系材料，并阻止這些資源盲目流向國外。集中人力、物力和財力，建立互相配套的、集分子遺傳學(xué)、自動化技術(shù)和信息技術(shù)為一體的中心，才能卓有成效地開展工作。根據(jù)中國國情和原有工作基礎(chǔ)，做到有所為有所不為， 走“短平快”和出奇制勝的道路，直接楔入基因組研究中最為關(guān)鍵的部分一基因識別，如走“cDNA計劃”道路，盡可能地克隆一大批新基因，在人類8萬?10萬個基因中占有一定的份額。同時，由于基因組DNA測序是一項勞動和技能密集性工作，如能引進技術(shù)， 培訓(xùn)一支高水平的技術(shù)隊伍，完全有可能將人類基因組測序的一部分工作吸引到中國。充分利用國際基因數(shù)據(jù)庫中已有信息，建立生物信息技術(shù)，推進中國基因組研究工作，并在基因組轉(zhuǎn)錄順序的認(rèn)識及基因功能推測方面多做工作。多渠道籌措資金，在維護知識產(chǎn)權(quán)的前提下開展國際間合作。歷史已將中國當(dāng)代科學(xué)家推上了人類基因組計劃這一國際合作和競爭的大舞臺，他們責(zé)無旁貸地要為供養(yǎng)自己的國家和人民負(fù)責(zé)，為21世紀(jì)中國的科學(xué)、技術(shù)和產(chǎn)業(yè)負(fù)責(zé)，唯有高瞻遠(yuǎn)矚地認(rèn)清當(dāng)前的形勢和不辭勞苦、不計得失地拼搏，才有可能在國際人類基因組計劃中占有一席之地，有著交換和分享數(shù)據(jù)的資本，共同品嘗人類基因組這一全人類的“圣餐”。中國1994年啟動HGP，現(xiàn)已完成南北方兩個漢族人群和西南、東北地區(qū)12個少數(shù)民族共733個永生細(xì)胞系的建立，為中華民族基因保存了寶貴的資源，并在多民族基因組多樣性的研究中取得了成就，在致病基因研究中有所發(fā)現(xiàn)。定名為中華民族基因組結(jié)構(gòu)和功能研究的HGP為“九五”國家最大的資助研究項目之一（700萬元），為中國在下世紀(jì)國際HGP科學(xué)的新一輪競爭中占據(jù)有利地位打好了基礎(chǔ)。編輯本段研究現(xiàn)狀與展望研究現(xiàn)狀人類基因組測序機器1、人類基因組測序1990年?1998年,人類基因組序列已完成和正在測序的共計約330Mb,占人基因組的11%左右；已識別出人類疾病相關(guān)的基因200個左右。此外，細(xì)菌、古細(xì)菌、支原體和酵母等17種生物的全基因組的測序已經(jīng)完成。值得一提的是，企業(yè)與研究部門的攜手，將大大地促進測序工作的完成。美國的基因組研究所(TheInstituteofGenomeResearch,TIGR)與PE(Perkin-Elmar)公司合作建立新公司，三年內(nèi)投資2億美元，預(yù)計于2002年完成全序列的測定。這一進度將比美國政府資助的HGP的預(yù)定目標(biāo)提前三年。美國加州的一家遺傳學(xué)數(shù)據(jù)公司(Incyte)宣布(1998年〕，兩年內(nèi)測定基因組中的蛋白質(zhì)編碼序列以及密碼子中的單核苷酸的多態(tài)性，最后將繪制一幅人的10萬個基因的定位圖。與Incyte公司合作的HGS(HumanGenomeScienee)公司的負(fù)責(zé)人宣稱，截止1998年8月，該公司已鑒定出10萬多個基因(人體基因約為12萬個)，并且得到了95%以上基因的EST(expressedsequeneetag)或其部分序列。1998年9月14日美國國家人類基因組計劃研究所(NHGRI)和美國能源部基因組研究計劃的負(fù)責(zé)人在一次咨詢會議上宣布，美國政府資助的人類基因組計劃將于2001年完成大部分蛋白質(zhì)編碼區(qū)的測序，約占基因組的三分之一，測序的差錯率不超過萬分之一。同時還要完成一幅“工作草圖”，至少覆蓋基因組的90%，差錯率為百分之一。2003年完成基因組測序，差錯率為萬分之一。這一時間表顯示，計劃將比開始的目標(biāo)提前兩年完成。2、 疾病基因的定位克隆人類基因組計劃的直接動因是要解決包括腫瘤在內(nèi)的人類疾病的分子遺傳學(xué)問題。6000多個單基因遺傳病和多種大面積危害人類健康的多基因遺傳病的致病基因及相關(guān)基因，代表了對人類基因中結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要的組成部分。所以，疾病基因的克隆在HGP中占據(jù)著核心位置，也是計劃實施以來成果最顯著的部分。在遺傳和物理作圖工作的帶動下，疾病基因的定位、克隆和鑒定研究已形成了，從表位-蛋白質(zhì)-基因的傳統(tǒng)途徑轉(zhuǎn)向“反求遺傳學(xué)”或“定位克隆法”的全新思路。隨著人類基因圖的構(gòu)成，3000多個人類基因已被精確地定位于染色體的各個區(qū)域。今后，一旦某個疾病位點被定位，就可以從局部的基因圖中遴選出相關(guān)基因進行分析。這種被稱為“定位候選克隆”的策略,將大大提咼發(fā)現(xiàn)疾病基因的效率。3、 多基因病的研究目前，人類疾病的基因組學(xué)研究已進入到多基因疾病這一難點。由于多基因疾病不遵循孟德爾遺傳規(guī)律，難以從一般的家系遺傳連鎖分析取得突破。這方面的研究需要在人群和遺傳標(biāo)記的選擇、數(shù)學(xué)模型的建立、統(tǒng)計方法的改進等方面進行艱苦的努力。近來也有學(xué)者提出，用比較基因表達(dá)譜的方法來識別疾病狀態(tài)下基因的激活或受抑。實際上，“癌腫基因組解剖學(xué)計劃（CancerGenomeAnatomyProject,CGAP”就代表了在這方面的嘗試。4、中國的人類基因組研究國際HGP研究的飛速發(fā)展和日趨激烈的基因搶奪戰(zhàn)已引起了中國政府和科學(xué)界的高度重視。在政府的資助和一批高水平的生命科學(xué)家?guī)ьI(lǐng)下，我國已建成了一批實力較強的國家級生命科學(xué)重點實驗室，組建了北京、上海人類基因組研究中心。有了研究人類基因組的條件和基礎(chǔ)，并引進和建立了一批基因組研究中的新技術(shù)。中國的HGP在多民族基因保存、基因組多樣性的比較研究方面取得了令人滿意的成果，同時在白血病、食管癌、肝癌、鼻咽癌等易感基因研究方面亦取得了較大進展。首先建立了寡核苷酸引物介導(dǎo)的人類高分辨染色體顯微切割和顯微基因克隆技術(shù)；已建立的17種染色體特異性DNA文庫和24種染色體區(qū)特異性DNA文庫及其探針；構(gòu)建了人X染色體YAC圖譜，已完成了人X染色體Xp11.2-p21.3跨度的約35cMSTS-YAC圖譜的構(gòu)建；建立了YAC-cDNA篩選技術(shù)。目前的研究工作還包括：疾病和功能相關(guān)新基因的分離、測序和克隆的技術(shù)和方法學(xué)的創(chuàng)新研究；中國少數(shù)民族HLA分型研究及特種基因的分析；人胎腦cDNA文庫的構(gòu)建和新基因的克隆研究。中國是世界上人口最多的國家，有56個民族和極為豐富的病種資源，并且由于長期的社會封閉，在一些地區(qū)形成了極為難得的族群和遺傳隔離群，一些多世代、多個體的大家系具有典型的遺傳性狀，這些都是克隆相關(guān)基因的寶貴材料。但是，由于我國的HGP研究工作起步較晚、底子薄、資金投入不足，缺乏一支穩(wěn)定的、高素質(zhì)的青年生力軍，我國的HGP研究工作與國外近年來的驚人發(fā)展速度相比，差距還很大，并且有進一步加大的危險。如果我們在這場基因爭奪戰(zhàn)中不能堅守住自己的陣地，那么在21世紀(jì)的競爭中我們又將處于被動地位：我們不能自由地應(yīng)用基因診斷和基因治療的權(quán)力，我們不能自由地進行生物藥物的生產(chǎn)和開發(fā)，我們亦不能自由地推動其他基因相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。展望1、生命科學(xué)工業(yè)的形成由于基因組研究與制藥、生物技術(shù)、農(nóng)業(yè)、食品、化學(xué)、化妝品、環(huán)境、能源和計算機等工業(yè)部門密切相關(guān)，更重要的是基因組的研究可以轉(zhuǎn)化為巨大的生產(chǎn)力，國際上一批大型制藥公司和化學(xué)工業(yè)公司大規(guī)模紛紛投巨資進軍基因組研究領(lǐng)域，形成了一個新的產(chǎn)業(yè)部門，即生命科學(xué)工業(yè)。世界上一些大的制藥集團紛紛投資建立基因組研究所。Ciba-Geigy和Ssandoz合資組建了Novartis公司，并斥資2.5億美元建立研究所，開展基因組研究工作。SmithKline公司花1.25億美元加快測序的進度，將藥物開發(fā)項目的25%建立在基因組學(xué)之上。Glaxo-Wellcome在基因組研究領(lǐng)域投入4，700萬美元，將研究人員增加了一倍。大型化學(xué)工業(yè)公司向生命科學(xué)工業(yè)轉(zhuǎn)軌。孟山都公司早在1985年就開始轉(zhuǎn)向生命科學(xué)工業(yè)。至1997年，該公司向生物技術(shù)和基因組研究的投入

已高達(dá)66億美元。1998年4月，杜邦公司宣布改組成三個實業(yè)單位，由生命科學(xué)領(lǐng)頭。1998年5月，該公司又宣布放棄能源公司Conaco，將其改造成一家生命科學(xué)公司。Dow化學(xué)公司用9億美元購入EliLilly公司40%的股票，從事谷物和食品研究，后又成立了生命科學(xué)公司。Hoechst公司則出售了它的基本化學(xué)品部門，轉(zhuǎn)項投資生物技術(shù)和制藥。傳統(tǒng)的農(nóng)業(yè)和食品部門也出現(xiàn)了向生物技術(shù)和制藥合并的趨勢。GenzymeTransgenics公司培養(yǎng)出的基因工程羊能以較高的產(chǎn)量生產(chǎn)抗凝血酶III，一群羊的酶產(chǎn)量相當(dāng)于投資1.15億美元工廠的產(chǎn)量。據(jù)估計，轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)的藥物成本是大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)法的十分之一。一些公司還在研究生產(chǎn)能抗骨質(zhì)疏松的谷物，以及大規(guī)模生產(chǎn)和加工基因工程食品。用抗輻射的細(xì)菌并在轉(zhuǎn)入tod用抗輻射的細(xì)菌并在轉(zhuǎn)入tod基因后,用產(chǎn)甲烷菌Methanobacterium作為一種新能源。Deinococcusradiodurans清除放射性物質(zhì)的污染，在高輻射環(huán)境下清除多種有害化學(xué)物質(zhì)的污染么？完成染色體的完整核酸序列上議事日程。人類基因組計過渡、轉(zhuǎn)化的過程。在功能的表達(dá)及其調(diào)控、基因組的2么？完成染色體的完整核酸序列上議事日程。人類基因組計過渡、轉(zhuǎn)化的過程。在功能的表達(dá)及其調(diào)控、基因組的一方面，在順利實現(xiàn)遺人類基因組計劃當(dāng)前的整體發(fā)展趨勢是什一方面，在順利實現(xiàn)遺傳圖和物理圖圖的目標(biāo)奮進劃已開始進入基因組學(xué)研究的制作后，結(jié)構(gòu)基因組學(xué)正在向傳圖和物理圖圖的目標(biāo)奮進劃已開始進入基因組學(xué)研究。另一方面，功能基因組學(xué)已提由結(jié)構(gòu)基因組學(xué)向功能基因組學(xué)中，可能的核心問題有：基因組多樣性、模式生物體基因組研究等。（1）基因組的表達(dá)及其調(diào)控特異地反映其類型、發(fā)育階之一。為了能夠全面地評價其定量敏感性水平應(yīng)達(dá)到小1）基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜及其調(diào)控的研究一個細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平能夠精確而段以及反應(yīng)狀態(tài)，是功能基因組學(xué)的主要內(nèi)容全部基因的表達(dá)，需要建立全新的工具系統(tǒng)，于1個拷貝/細(xì)胞，定性敏感性應(yīng)能夠區(qū)分剪接方式，還須達(dá)到檢測單細(xì)胞特異地反映其類型、發(fā)育階之一。為了能夠全面地評價其定量敏感性水平應(yīng)達(dá)到小DNA芯片，已有可能達(dá)到這組表達(dá)的數(shù)據(jù)，以作為數(shù)學(xué)程或反應(yīng)通路的基因表達(dá)網(wǎng)基因表達(dá)調(diào)控都是十分重要的能力。近年來發(fā)展的DNA芯片，已有可能達(dá)到這組表達(dá)的數(shù)據(jù)，以作為數(shù)學(xué)程或反應(yīng)通路的基因表達(dá)網(wǎng)基因表達(dá)調(diào)控都是十分重要研究基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)不僅是為了獲得全基因聚類分析。關(guān)鍵問題是要解析控制整個發(fā)育過絡(luò)的機制。網(wǎng)絡(luò)概念對于生理和病理條件下的的。一方面，大多數(shù)細(xì)胞中基因的產(chǎn)物都是與其它基因的產(chǎn)物互相作用的;是在多個時間和空間表達(dá)并意義上，每個基因的表達(dá)模會有真正的意義。進行這方雜交技術(shù)。白質(zhì)的水平和修飾狀態(tài)。目電泳的工作體系。首先用一色譜儀進行部分分離，將每蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中通過特征分是在多個時間和空間表達(dá)并意義上，每個基因的表達(dá)模會有真正的意義。進行這方雜交技術(shù)。白質(zhì)的水平和修飾狀態(tài)。目電泳的工作體系。首先用一色譜儀進行部分分離，將每蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中通過特征分2）蛋白質(zhì)組學(xué)研究蛋白質(zhì)組學(xué)研究是要從整體水平上研究蛋前正在發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化和自動化的二維蛋白質(zhì)凝膠個自動系統(tǒng)來提取人類細(xì)胞的蛋白質(zhì)，繼而用區(qū)段中的蛋白質(zhì)裂解，再用質(zhì)譜儀分析，并在析來認(rèn)識產(chǎn)生的多肽。

同的生化通路，是值得探討蛋白質(zhì)組研究的另一個重要內(nèi)容是建立蛋白質(zhì)相互關(guān)系的目錄。生物大分子之間的相互作用構(gòu)成了生命活動的基礎(chǔ)。組裝基因組各成分間的詳盡作圖已在T7噬菌體（55個基因）獲得成功。如何在模式生物（如酵母）和人類基因組的研究中建立自動方法，認(rèn)識不的問題。同的生化通路，是值得探討現(xiàn)和預(yù)測。然而，利用生物要。模式生物體中越來越多蛋白質(zhì)同源關(guān)系的搜尋和家信息學(xué)的算法、程序也在不計結(jié)構(gòu)上發(fā)現(xiàn)同源關(guān)系。但要經(jīng)過實驗經(jīng)過的驗證和修3）生物信息學(xué)的應(yīng)用目前，生物信息學(xué)已大量應(yīng)用于基因的發(fā)信息學(xué)去發(fā)現(xiàn)基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能更為重的蛋白質(zhì)構(gòu)建編碼單位被識別，無疑為基因和族的分類提供了極其寶貴的信息。同時，生物斷改善，使得不僅能夠從一級結(jié)構(gòu)，也能從估是，利用計算機模擬所獲得的理論數(shù)據(jù)，還需正?，F(xiàn)和預(yù)測。然而，利用生物要。模式生物體中越來越多蛋白質(zhì)同源關(guān)系的搜尋和家信息學(xué)的算法、程序也在不計結(jié)構(gòu)上發(fā)現(xiàn)同源關(guān)系。但要經(jīng)過實驗經(jīng)過的驗證和修和個體在生物學(xué)性狀以及在過程中基因組與內(nèi)、外部環(huán)系統(tǒng)研究，無論對于了解人重大的影響。后，必然會出現(xiàn)對各人種、資料與人類學(xué)、語言學(xué)的資資源，從而更好地了解人類究將成為疾病基因組學(xué)的主（2）基因組多樣性的研究和個體在生物學(xué)性狀以及在過程中基因組與內(nèi)、外部環(huán)系統(tǒng)研究，無論對于了解人重大的影響。后，必然會出現(xiàn)對各人種、資料與人類學(xué)、語言學(xué)的資資源，從而更好地了解人類究將成為疾病基因組學(xué)的主人類是一個具有多態(tài)性的群體。不同群體對疾病的易感性與抗性上的差別，反映了進化境相互作用的結(jié)果。開展人類基因組多樣性的類的起源和進化，還是對于生物醫(yī)學(xué)均會產(chǎn)生1） 對人類DNA的再測序可以預(yù)測，在完成第一個人類基因組測序群體進行再測序和精細(xì)基因分型的熱潮。這些料項結(jié)合，將有可能建立一個全人類的數(shù)據(jù)庫的歷史和自身特征。另外，基因組多樣性的研精神分裂癥等）的相關(guān)基因測序，以識別其變異序列。要內(nèi)容之一，而群體遺傳學(xué)將日益成為生物醫(yī)藥研究中的主流工具。需要對各種常見多因素疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病和及癌腫相關(guān)基因在基因組水平進行大規(guī)模的再精神分裂癥等）的相關(guān)基因測序，以識別其變異序列。較DNA測序，將揭開生命較DNA測序，將揭開生命35詳盡的系統(tǒng)進化樹，而且將特點，比如新基因的出現(xiàn)和對進化過程各個階段的生物進行系統(tǒng)的比億年的進化史。這樣的研究不僅能勾畫出一張顯示進化過程中最主要的變化所發(fā)生的時間及全基因組的復(fù)制。夠使我們有效地認(rèn)識約束基研究則有助于認(rèn)識產(chǎn)生大自變異與基因表達(dá)的時空差異認(rèn)識不同生物中基因序列的保守性，將能因及其產(chǎn)物的功能性的因素。對序列差異性的然多樣性的基礎(chǔ)。在不同生物體之間建立序列之間的相關(guān)性，將有助于揭示基因的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)夠使我們有效地認(rèn)識約束基研究則有助于認(rèn)識產(chǎn)生大自變異與基因表達(dá)的時空差異（3）開展對模式生物體的研究1）比較基因組研究究占有極其重要的地位。盡它們的核心細(xì)胞過程和生化在人類基因組的研究中，模式生物體的研管模式生物體的基因組的結(jié)構(gòu)相對簡單，但是通路在很大程度上是保守的。這項研究的意義是：1〕有助于發(fā)展和檢驗新的相關(guān)技術(shù)，如大規(guī)模測序、大規(guī)模表達(dá)譜檢驗、大規(guī)模功能篩選等；2〕通過比較和鑒定，能夠了解基因組的進化，從而加速對人類基因組結(jié)構(gòu)和功能的了解；3〕模式生物體間的比較研究，為闡明基因表達(dá)機制提供了重要的線索。

究占有極其重要的地位。盡它們的核心細(xì)胞過程和生化目前對于基因組總體結(jié)構(gòu)組成方面的知識基因組序列分析。通過對不同物種間基因調(diào)控了一定比例的保守性核心調(diào)控序列。根據(jù)這些對破譯基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了必要的條件。2)功能缺失突變的研究識別基因功能最有效的方法，可能是觀察整體所產(chǎn)生的表型變化。在這方面，基因剔除別有用的工具。目前。國際上已開展了對酵母基因組學(xué)研究，其中進展最快的是酵母。歐共，主要來源于模式生物體的序列的計算機分析，已發(fā)現(xiàn)序列建立的表達(dá)模式數(shù)據(jù)庫基因表達(dá)被阻斷后在細(xì)胞和方法(knock-out)是一項特、線蟲和果蠅的大規(guī)模功能體為此專門建立了一個稱為EUROFAN(EuropeanFunctionalAnalysisNetwork) 的研究網(wǎng)絡(luò)。美國、加，主要來源于模式生物體的序列的計算機分析，已發(fā)現(xiàn)序列建立的表達(dá)模式數(shù)據(jù)庫基因表達(dá)被阻斷后在細(xì)胞和方法(knock-out)是一項特、線蟲和果蠅的大規(guī)模功能體為此專門建立了一個稱為拿大和日本也啟動了類似的計劃。隨著線蟲和果蠅基因組測序的完成，將來類似性研究。一些突變株系和技術(shù)體系建立后功能的有效手段，而且為研究基因冗余性和基題奠定了基礎(chǔ)。小鼠作為哺乳動物中的代表性的研究中展有特殊的地位。同源重組技術(shù)可以這種方法的缺點是費用高。利用點突變、缺失突變是另一中可能的途徑。對于人體細(xì)胞而言瞬間阻斷基因表達(dá)的體系可能更加合適。蛋白基因功能最有力的手段。利用組合化學(xué)方法有于激活或失活各種蛋白質(zhì)。也可能開展對這兩種生物的，不僅能夠成為研究單基因因間的相互作用等深層次問模式生物，在功能基因組學(xué)破壞小鼠的任何一個基因，突變和插入突變造成的隨機，建立反義寡核苷酸和核酶質(zhì)水平的剔除術(shù)也許是說明望生產(chǎn)出化學(xué)剔除試劑，用因組的研究提供了大量的信因組8?也可能開展對這兩種生物的，不僅能夠成為研究單基因因間的相互作用等深層次問模式生物，在功能基因組學(xué)破壞小鼠的任何一個基因，突變和插入突變造成的隨機，建立反義寡核苷酸和核酶質(zhì)水平的剔除術(shù)也許是說明望生產(chǎn)出化學(xué)剔除試劑，用因組的研究提供了大量的信因組8?10萬個編碼基因的。而要獲得酶一種人類進化能夠了解哪些進化機制已經(jīng)潛能。一種新的解答發(fā)育問進行重新的組合，建立新的生物科學(xué)不僅能夠認(rèn)識生物生構(gòu)建新的生物體的可能潛通過功能基因組學(xué)的研究，人類最終將將確實發(fā)生，并考慮進化過程還能夠有哪些新的題的方法可能是，將蛋白質(zhì)功能域和調(diào)控順序基因網(wǎng)絡(luò)和形態(tài)發(fā)生通路。也就是說，未來的