擬膽堿藥和抗膽堿藥

第六章擬膽堿藥與抗膽堿藥一.基本規(guī)定1．熟悉擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、組織胺H1受體結(jié)抗劑和局部麻醉藥的發(fā)展和構(gòu)造類型。2．掌握代表藥品的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。3．熟悉各類藥品的構(gòu)造改造辦法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成辦法和藥品作用的靶點。二.教學(xué)內(nèi)容1．掌握代表藥品氯貝膽堿、溴新斯的明、硫酸阿托品氫溴酸山莨菪堿溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒堿、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇、鹽酸曲吡那敏、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、阿司咪唑、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸達(dá)克羅寧的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。2．熟悉上述代表藥品的構(gòu)造類型、構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)造改造辦法和化學(xué)合成辦法。三.教學(xué)學(xué)時：3學(xué)時四.重點、難點和要點傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)共同構(gòu)成外周神經(jīng)系統(tǒng)。影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功效的藥品依其藥理作用的不同，傳統(tǒng)上被分為四大類，即擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥?？鼓I上腺素藥現(xiàn)在在臨床上多用于治療心血管系統(tǒng)疾病，因此抗腎上腺素藥將在循環(huán)系統(tǒng)用藥中介紹。組織胺作為一種重要的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，廣泛存在于哺乳動物的幾乎全部組織中，發(fā)揮一系列復(fù)雜的生理功效。迄今為止最少發(fā)現(xiàn)了3類組胺受體，并分別命名為H1受體、H2受體和H3受體。現(xiàn)在臨床上使用的抗變態(tài)反映藥重要為組胺H1受體拮抗劑，而抗?jié)兯幤分匾獮镠2受體拮抗劑。由于本書將抗?jié)兯帤w入消化系統(tǒng)用藥，因此本章將介紹組胺H1受體拮抗劑。局部麻醉藥是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥，本章將在第五章中介紹。擬膽堿藥CholinergicDrugs軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿。乙酰膽堿在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成。神經(jīng)沖動使之釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽堿經(jīng)主動再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用。因此理論上其中每一種環(huán)節(jié)都可能經(jīng)藥品的影響達(dá)成增強(qiáng)或削弱乙酰膽堿作用的成果。但事實上，迄今成功應(yīng)用于臨床的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥，涉及擬膽堿藥和抗膽堿藥都是作用于膽堿受體和乙酰膽堿酯酶2個環(huán)節(jié)之一?；\統(tǒng)地講，擬膽堿藥是一類含有和乙酰膽堿相似作用的藥品，按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為膽堿受體激動劑和阿乙酰膽堿酯酶克制劑2種類型。一．膽堿受體激動劑與乙酰膽堿結(jié)合的受體稱為膽堿受體，分M－膽堿受體和N－膽堿受體。乙酰膽堿直接作用于M－膽堿受體和N－膽堿受體，分別產(chǎn)生M樣作用及N樣作用，是膽堿受體激動劑。氯貝膽堿BethanecholChloride乙酰膽堿含有十分重要的生理作用，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易經(jīng)化學(xué)水解或膽堿酯酶水解。并且乙酰膽堿的作用選擇性不高，無臨床實用價值。為了尋找性質(zhì)較穩(wěn)定，同時含有較高選擇性的擬膽堿藥品，以乙酰膽堿作為構(gòu)造改造的先導(dǎo)物。Bethanechol是人們對乙酰膽堿進(jìn)行構(gòu)造改造獲得成功的一種例子。乙酰膽堿分子可分為以下3部分，通過對各個部分的構(gòu)造改造，總結(jié)出以下構(gòu)效關(guān)系。位置1被乙基或苯基取代活性下降。位置2假設(shè)有甲基取代，N樣作用大為削弱，M樣作用與乙酰膽堿相似。位置3假設(shè)有甲基取代可制止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用不不大于M樣作用。位置4帶正電荷的氮是活性必須的，氮上以甲基取代為最佳，假設(shè)以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性減少，假設(shè)3個乙基則為抗膽堿活性。對亞乙基橋部分，當(dāng)變化主鏈長度時，活性隨鏈長度增加而快速下降。據(jù)此有人提出了“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙酰基末端氫原子之間以不超出5個原子的距離〔H-C-C-O-C-C-N〕,才干獲得最大擬膽堿活性。亞乙基橋上的氫原子假設(shè)被乙基或含碳更多的烷基取代則造成活性下降。假設(shè)1個甲基取代時，由于空間位阻，在體內(nèi)不易被膽堿酯酶所破壞，因此作用時間可延長。假設(shè)甲基取代在β位，則M樣作用與乙酰膽堿相似，氮N樣作用大大削弱，成為選擇性M受體激動劑。對乙酰氧基部分，當(dāng)乙?；槐；蚨□；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降。這與“五原子規(guī)則”時符合的。當(dāng)乙?；系臍湓颖环辑h(huán)或較大分子量的基團(tuán)取代后，則轉(zhuǎn)變位抗膽堿作用。乙酰膽堿作用時間短和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相對不易水解得基團(tuán)取代乙酰氧基就成為一條合理途徑。氨甲?；捎诘瞎码娮訉Φ膮⒓樱漪驶嫉挠H電性較乙酰膽堿低，因此不易被化學(xué)和酶促水解。綜合上述構(gòu)效關(guān)系，讓3部分的最對的構(gòu)造組合起來就得到了BethanecholChloride，選擇性的作用于M受體，口服有效。現(xiàn)在對M膽堿受體激動劑的設(shè)計和合成研究的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默〔Alzheimer’sDisease，AD〕和其它認(rèn)知障礙疾病的藥品。AD是老年性癡呆的重要因素。AD患者的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性，變性是中樞乙酰膽堿的釋放明顯減少，成果使M1受體處在刺激局限性的狀態(tài)。由于M1受體的活化對學(xué)習(xí)和記憶非常重要，刺激局限性會造成認(rèn)知減退。因此選擇性中樞擬膽堿藥現(xiàn)在被認(rèn)為使較有前途的抗癡呆藥品的重要類型之一。即使迄今還沒有正式藥品上市，但研究中的大量化合物的療效已經(jīng)預(yù)示出令人鼓舞的前景。二．乙酰膽堿酯酶克制劑進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿會被乙酰膽堿酯酶〔AChE〕快速催化水解，終止神經(jīng)沖動的傳遞?？酥艫ChE將造成乙酰膽堿的積累，從而延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。乙酰膽堿酯酶克制劑〔AChEinhibitors〕，又稱為抗膽堿酯酶藥因不與膽堿能受體直接互相作用，屬于間接擬膽堿藥。溴新斯的明NeostigmineBromideNeostigmine的化學(xué)構(gòu)造由3部分構(gòu)成，即季銨堿陽離子部分、芳香環(huán)部分及氨基甲酸酯部分。分子中引入季銨離子首先增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，另首先減少中樞作用。引入N，N－二甲基氨基甲酸酯后不易水解。NeostigmineBromide及其類似物溴吡斯的明和芐吡溴銨為療效較好的抗膽堿酯酶藥。如果?；杆庖阴Ｄ憠A過程非常緩慢，在相稱長一段時間內(nèi)造成AChE的全部克制，如有機(jī)磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高，引發(fā)支氣管收縮，繼之驚厥，最后造成死亡。因此這種不可逆膽堿酯酶克制劑對人體使非常有害的?？鼓憠A藥AnticholinergicDrugs對于因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過渡興奮造成的病理狀態(tài)，可用抗膽堿藥品治療?，F(xiàn)在臨床上使用的抗膽堿藥重要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的互相作用，即膽堿受體拮抗劑。按照藥品的作用部位及對膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥普通分為3類：①M膽堿受體拮抗劑，可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)克制腺體〔唾液腺、汗腺、胃液〕分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。②神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，重要呈現(xiàn)減少血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。③神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，體現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，臨床用作輔助麻醉藥。一．茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品AtropineSulphiteAtropine化學(xué)構(gòu)造中含有莨菪烷〔Tropane〕骨架，莨菪烷3α位帶有羥基即為莨菪醇。α－羥甲基苯乙酸簡稱莨菪酸。由〔－〕－莨菪酸與莨菪醇形成的酯稱為〔－〕－莨菪堿。由于莨菪酸在提取別離過程中極易發(fā)生消旋化，因此Atropine是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿活性重要來自S〔-〕-莨菪堿，即使S〔－〕－莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞作用比右旋體強(qiáng)8－50倍，毒性更大。臨床應(yīng)用Atropine更安全，并且外消旋體更易制備。Atropine含有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺少選擇性。將Atropine做成季銨鹽，因難以通過血腦屏障，而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。如溴甲阿托品重要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。氫溴酸山莨菪堿AnisodamineHydrobromideAnisodamine是上世紀(jì)60年代我國學(xué)者從我國特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿，其氫溴酸鹽又稱“654”，天然品稱“654－1”，人工合成品胃消旋體，稱“654－2”。與Atropine的構(gòu)造比較6位多了1個羥基。氫溴酸東莨菪堿ScopolamineHydrobromide與Atropine的構(gòu)造比較Scopolamine6，7位多了1個氧橋。比照上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine等茄科生物堿的化學(xué)構(gòu)造，很容易看出他們的區(qū)別只是6，7位氧橋和6位羥基的有無。氧橋和羥基的存在與否，對藥品的中樞作用有很大影響。氧橋使分子的親脂性增大，中樞作用增強(qiáng)。而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用削弱。Scopolamine有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，對大腦皮層明顯克制，臨床作為鎮(zhèn)靜藥，是中藥麻醉的重要成分，并且對呼吸中樞有興奮作用。Atropine無氧橋，無羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。Anisodamine有6位羥基，中樞作用最弱。二．合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林PropanthelineBromidePropantheline是從Atropine的構(gòu)造改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引發(fā)多個不良反映。對Atropine進(jìn)行構(gòu)造改造，尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及含有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥品的發(fā)展方向之一。分析Atropine的構(gòu)造能夠發(fā)現(xiàn)，虛線框中的部分位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相距3個碳原子，但其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的2個碳的距離相稱，托品烷的雙環(huán)構(gòu)造對維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本構(gòu)造”。Atropine的?；糠謳в斜交@是與乙酰膽堿不同的核心所在，顯然?；系拇蠡鶊F(tuán)對阻斷M受體功效十分重要。根據(jù)這一思路，通過基團(tuán)變換，設(shè)計合成了多個季銨類和叔胺類抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學(xué)構(gòu)造有共同點，可用下式代表他們的基本構(gòu)造。這一構(gòu)造與膽堿受體激動劑有相似之處，這是由于M受體拮抗劑與激動劑共同競爭M受體，均通過含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點結(jié)合，而分子中其它部分與受體的附加部分結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別。Atropine下面對M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系加以討論。1．在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周邊是一種疏水區(qū)，拮抗劑上對應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結(jié)合，妨礙乙酰膽堿與受體的靠近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時可產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗活性，特別2個環(huán)不同時活性更加好，如格隆溴銨和奧芬溴銨，R1和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。2．R3能夠是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時抗膽堿作用強(qiáng)，因此大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。3．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥構(gòu)造中X是酯鍵－COO－，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也能夠是－O－，如奧芬那君；還能夠去掉酯鍵，如苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等，因疏水性較大，易進(jìn)入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。4．大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥品中，氨基部分普通為季銨鹽或叔胺構(gòu)造。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對形成藥品－受體復(fù)合物起重要作用。N上取代基普通以甲基、