藥物熱的臨床案例分析

藥物熱的臨床案例分析濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院抗感染藥物臨床藥師郭玉金2021.9.12綿陽發(fā)熱是最常見的臨床病癥和體征，而FUO的病因診斷是一個(gè)世界性的難題，迄今為有近10％的“不明原因發(fā)熱〞患者最終不能明確病因，且并未隨著診斷條件的改善而改變。病因明確的時(shí)間較前大大縮短由于病因復(fù)雜，牽涉的系統(tǒng)病變很多，無法明確歸類，比方感染、腫瘤、呼吸、風(fēng)濕、血液等；目前國內(nèi)有些醫(yī)院開設(shè)了感染病科，收治“不明原因發(fā)熱〞的患者。人員構(gòu)成:主要傳染科醫(yī)師優(yōu)勢：是經(jīng)典的傳染病工作者缺點(diǎn)：1.缺乏其他內(nèi)科疾病診治的系統(tǒng)訓(xùn)練，2.仍以收治傳染病為主，甚至主要是肝炎病人，3.診治工作的優(yōu)勢尚未被認(rèn)可。4.診治經(jīng)驗(yàn)、診治水平有待提高。

國內(nèi)感染科的現(xiàn)狀：致熱源

1.內(nèi)源性致熱源〔EN-P致熱源細(xì)胞因子〕包括IL-1〔主要有單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生〕、TNF、IFN等2.外源性致熱源〔EX-P〕又稱為激活物或發(fā)熱激活物，指能激活內(nèi)生致熱源細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱源的物質(zhì)，包括病毒、細(xì)菌及其毒素、其他微生物或者藥物都可以作為外源性致熱源誘導(dǎo)致熱源細(xì)胞因子的合成與釋放。3．前列腺素 4．致熱源細(xì)胞因子的其他生物作用

發(fā)熱性疾病的臨床思維發(fā)熱的病因分類1.感染性發(fā)熱占絕大多數(shù)，包括各種急慢性傳染病和急慢性全身及局灶性感染引起的發(fā)熱，按病原體可分為病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌及非結(jié)核分枝桿菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲發(fā)熱的病因分類非感染性發(fā)熱1.變態(tài)反響性疾病不管速發(fā)或遲發(fā)的藥物反響，其發(fā)熱機(jī)制多與變態(tài)反響有關(guān)，變態(tài)反響易累及結(jié)蹄組織，產(chǎn)生特異性或非特異性自身抗體或免疫復(fù)合物，沉積于組織中，特別是在小血管基底膜激活補(bǔ)體釋放出炎性介質(zhì)，作為內(nèi)源性致熱源而引起發(fā)熱。如藥物熱、血清病等非感染性發(fā)熱2.結(jié)締組織疾?。喊ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性脂膜炎、成人still病、貝赫切特病、皮肌炎等。3.血液系統(tǒng)疾?。喊ò籽?、惡性組織細(xì)胞病等。4.各種惡性腫瘤：如惡性淋巴瘤、各種癌癥等。非感染性發(fā)熱5.物理化學(xué)性損傷：如熱射病、大面積燒傷、骨折、五氯酚鈉中毒等。6.神經(jīng)源性發(fā)熱：如腦出血、自主神經(jīng)功能紊亂等。7.先天性糖脂代謝障礙所致的Fabry病與外胚葉發(fā)育不良癥。8.劇烈運(yùn)動(dòng)或癲癇持續(xù)狀態(tài)9.其他：如甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤癥、嚴(yán)重失水或失血、無菌性膿腫、大面積組織壞死等。確定感染的部位無論判斷的感染部位在哪，都應(yīng)該及時(shí)抽取血培養(yǎng)以判斷菌血癥是否存在，詳細(xì)的體格檢查可以幫助確定具體部位，泌尿系是常見的院內(nèi)感染，支持證據(jù)有少尿、腹痛、尿檢查異常等；肺部感染支持的證據(jù)有呼吸急促、痰液增多、影像學(xué)改變及低氧血癥等；靜脈插管部位感染的證據(jù)有圍繞插管處的環(huán)形紅斑、疼痛和膿性分泌物等；其他潛在的感染灶包括腹部、盆腔、骨髓和神經(jīng)系統(tǒng)等感染性疾病診斷中的白細(xì)胞增高影響因素手術(shù)、急性心肌梗死、糖皮質(zhì)激素的治療都能引起白細(xì)胞總數(shù)的升高，但中性粒細(xì)胞的分類可與之鑒別。糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致白細(xì)胞總數(shù)增加和糖耐量的異常，還可引起一局部患者神智狀態(tài)的變化，給感染的診斷造成困難；雖然能引起一些與感染相似的表現(xiàn)，但其也有掩蓋感染的作用，病例1：患者為20歲男性，既往一年前因“左肺上葉化膿性炎癥〞住院使用頭孢米諾抗感染治療，本次發(fā)病以勞累后出現(xiàn)發(fā)熱咳嗽、咳痰為主要表現(xiàn)，伴胸痛，體溫最高達(dá)39.6℃,伴發(fā)冷輔查血常規(guī)WBC15.96×109/LNEU%92.0%；肺CT示左肺上葉實(shí)變影，中間可見密度不均，有空腔及液平，縱隔淋巴結(jié)未見腫大臨床診斷為“化膿性肺炎〞，使用哌拉西林/他唑巴坦4.5gQ8ivdrip抗感染治療，兩周后，患者自覺病癥明顯減輕，無發(fā)熱，偶有咳嗽，無胸痛，各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)復(fù)查均正?；蛞呀咏?，但在治療第15天再次發(fā)生高熱伴寒戰(zhàn)，體溫最高可達(dá)40℃，請臨床藥師會診調(diào)整抗生素治療方案經(jīng)對患者詳細(xì)問診，發(fā)現(xiàn)患者臨床病癥僅以發(fā)熱伴發(fā)冷、寒戰(zhàn)為主要表現(xiàn)，并且寒戰(zhàn)高熱均發(fā)生在靜點(diǎn)哌拉西林/他唑巴坦后，急查血常規(guī)及C-反響蛋白，血常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)不高，中性粒細(xì)胞比率及嗜酸性粒細(xì)胞升高,分析可能由哌拉西林/他唑巴坦所引起的藥物熱，建議暫停此藥觀察；臨床采納并立即停藥藥物熱是一種綜合征，狹義上的藥物熱是指藥物引起的免疫反響，其特征是在藥物治療過程中出現(xiàn)，當(dāng)停止用藥后發(fā)熱消失，同時(shí)經(jīng)過仔細(xì)的體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他導(dǎo)致發(fā)熱的病因。而廣義的藥物熱也可以通過其他機(jī)制所引起，只是相當(dāng)少見，如博來霉素和兩性霉素B引起的發(fā)熱是藥物直接刺激致熱源的形成和釋放。容易引起發(fā)熱的藥物任何一種藥物都有可能殷勤藥物熱80年代國外一項(xiàng)大型研究證實(shí)α-甲基多巴和奎尼丁是最常見的引起藥物熱單個(gè)藥物1.抗菌藥物兩性霉素B、頭孢菌素、異煙肼、呋喃妥因、青霉素、利福平、鏈霉素、磺胺藥、萬古霉素等2其他別嘌呤醇、苯丙胺、抗組胺藥、阿托品、對氨基水楊酸、硫唑嘌呤、博來霉素、卡馬西平、西咪替丁、肼苯噠嗪、布洛芬、碘、甲基多巴、硝苯地平、苯巴比妥、普魯卡因胺、丙硫氧嘧啶等致病機(jī)制1.高敏反響是最常見的原因，作為抗原的藥物或其代謝產(chǎn)物以及制劑輔料在免疫過程中對機(jī)體致敏，可能與免疫復(fù)合物有關(guān)，致敏淋巴細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱源細(xì)胞因子，首次致敏數(shù)年后再次接觸藥物會導(dǎo)致反響加速，發(fā)熱會在數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。2.熱調(diào)節(jié)的影響某些藥物可能作用于熱調(diào)節(jié)并通過不同機(jī)制引起體溫升高通過代謝增加而使產(chǎn)熱增加的藥物有左旋甲狀腺素、單胺氧化酶抑制劑、西咪替丁等，而用阿托品后影響出汗和血管收縮使散熱減少；苯丙胺直接作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，吩噻嗪類和丁酰苯類既作用于中樞也作用于外周〔抗膽堿作用〕從而影響體溫調(diào)節(jié)。3.藥物損傷的細(xì)胞釋放致熱源由于藥物引起細(xì)胞破壞釋放致熱源到血循環(huán)導(dǎo)致的發(fā)熱很少，而JarischHerxheimer反響是典型的例子，青霉素〔或其他抗生素〕治療螺旋體數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)，而化療殺傷細(xì)胞后出現(xiàn)的發(fā)熱也是通過這一機(jī)制產(chǎn)生的4.藥物被致熱源污染生產(chǎn)環(huán)節(jié)外源性污染5.藥物使用后的副作用注射引起的靜脈炎細(xì)菌性膿腫的局部用藥當(dāng)天患者體溫平穩(wěn)，寒戰(zhàn)高熱未在發(fā)生，改用頭孢妥侖匹酯200mgbidpo序貫治療，三天后患者生命體征穩(wěn)定，未再發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)及CRP均已正常，影像學(xué)明顯吸收，患者出院。臨床病癥盡管免疫反響是藥物熱的根底，但根據(jù)最近的研究，典型的變態(tài)反響病癥卻不是主要的，國外一回憶性研究報(bào)告了142例患者148次藥物熱，嗜酸細(xì)胞增多癥只占22%，皮疹18%，不到一半出現(xiàn)過皮膚稍癢，因而藥物熱在以發(fā)熱為單一表現(xiàn)而無其它伴隨病癥的不明原因發(fā)熱的鑒別診斷中有著重要的意義病例2：患者為46歲中年男性，既往健康，本次以發(fā)病咳嗽治療后發(fā)熱為主要表現(xiàn)。患者1月前無明顯誘因咳嗽、無痰、無胸悶胸痛、無鼻塞流涕、無發(fā)熱，就診于本村衛(wèi)生室給予靜脈輸液治療11天后咳嗽加重，仍干咳無痰，稍有憋喘、氣短、乏力、納差，繼而出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38℃，去當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診，根據(jù)胸片診斷為“左下肺感染〞，給予阿奇霉素0.5g、喘定0.5g日靜點(diǎn)1次治療3天無好轉(zhuǎn)，后轉(zhuǎn)診至另一家縣醫(yī)院，給予美洛西林鈉6g、喘定0.5g、地塞米松5mg日1次靜點(diǎn)治療4天，病癥稍減輕就診于我院，門診以發(fā)熱待查、支氣管炎收入中醫(yī)科病房。查體：中年男性,神志清、精神可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，無其他系統(tǒng)器官提示感染存在。輔查血常規(guī)WBC12.50×109/LNEU%8.14%PLT350×109/LESR51mm/h

肺部CT：支氣管炎初步診斷：1.發(fā)熱原因待查2.支氣管炎入院后給予阿莫西林舒巴坦鈉〔6.24~6.273g、6.27~7.14g〕日1次靜點(diǎn)、左氧氟沙星〔6.25~7.1〕400mg日1次靜點(diǎn)、奧司他韋〔6.25~7.1〕75mg日口服2次，地塞米松〔6.27~6.295mg、6.30~7.12.5mg〕日1次靜點(diǎn)，期間免疫組化、腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室檢查無陽性結(jié)果提示，骨髓穿刺血涂片示增生性骨髓象，血液科、呼吸科會診意見加強(qiáng)抗感染治療，目前患者體溫在激素干預(yù)下不高，中醫(yī)科科主任請臨床藥師會診設(shè)計(jì)抗感染治療方案會診意見：患者為中年男性，既往健康本次發(fā)病以干咳為主要表現(xiàn)，無系統(tǒng)器官提示明顯感染指證多種抗生素治療10余天后突起發(fā)熱，且僅以發(fā)熱、干咳為主要表現(xiàn)，體溫平穩(wěn)時(shí)狀態(tài)逍遙，發(fā)熱對抗生素治療無臨床應(yīng)答且體溫呈進(jìn)行性上升趨勢，而目前體溫控制、血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)升高可能為激素干預(yù)結(jié)果，應(yīng)考慮藥物熱的診斷，建議?？股丶凹に刂委煟?yàn)槭褂昧碎L效的激素，兩天后患者體溫會有反復(fù)，去患者多飲水，發(fā)熱時(shí)喝熱水退熱，臨床采納并立即停藥。7月3日晚10點(diǎn)，接患者，訴自下午4:30開始發(fā)熱，飲水退熱無效，目前體溫39.2℃，到病房后，見患者面容倦怠，精神不振，為排除血源性感染，矚以給予患者雙側(cè)上臂外周血標(biāo)本留取，單一標(biāo)本采樣量為20ml，給予急查血常規(guī)示W(wǎng)BC14.45×109/LNEU%77.94%，血涂片示中性粒細(xì)胞分類桿狀核及分葉核數(shù)目正常，未有明顯核左移，無感染性血象的提示，再一次教給患者正確飲水退熱的方法，囑臨床明日請風(fēng)濕免疫科會診排除非感染性疾病、請神經(jīng)內(nèi)科會診以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7月4日晚10點(diǎn)30分，接中醫(yī)科主任，告知患者晚8點(diǎn)時(shí)最高體溫38.4℃，飲水后目前已降至37.2℃，患者今日最高體溫已較昨日有所下降，且未使用非甾體藥物而通過飲熱水能退熱，說明昨日高溫為激素作用減退后藥物引起的變態(tài)反響所致，故應(yīng)維持目前治療方案，注意觀察病人臨床體征變化，完善相關(guān)檢查，以排除潛在器官系統(tǒng)的疾病后幾日患者每日最高體溫逐漸下降，7.6~7.8每日最高體溫都在37℃以下，于7月9日出院，囑患者出院后防止接觸致敏原。一周后患者告知，出院后至今未再發(fā)熱病例3：49歲中年女性患者，既往有乙肝、肝硬化、脾功能亢進(jìn)病史，本次發(fā)病以左乳腫物、疼痛為主要表現(xiàn)，查體見左乳觸及硬質(zhì)包塊，左腋窩觸及2個(gè)腫大淋巴結(jié)，左鎖骨上1腫大淋巴結(jié)，余未見明顯陽性體征輔查超聲檢查示左乳實(shí)性占位〔左乳癌？〕，CT示肝硬化、脾大，腫瘤科會診行穿刺活檢左乳腺包塊見癌細(xì)胞、左鎖骨上淋巴結(jié)見癌細(xì)胞，血常規(guī)WBC2.41×109/LNEU%56.04%；行多西他賽聯(lián)合表柔比星化療后第2天血常規(guī)示W(wǎng)BC0.37×109/LNEU%8.14%RBC3.23×1012/LPLT48×109/L，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子100ugqdim，化療后第六天下午患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.2℃,伴發(fā)冷，血液科會診意見給予頭孢匹羅2.0gq12hivdrip、硫酸小諾霉素60mgq12hivdrip，2天后患者病癥無改善，請臨床藥師會診經(jīng)對患者詳細(xì)問診，發(fā)現(xiàn)患者臨床病癥僅以發(fā)熱伴發(fā)冷為表現(xiàn)，發(fā)熱均在治療結(jié)束1小時(shí)后出現(xiàn)，經(jīng)物理降溫后體溫下降至正常，精神狀態(tài)可，一般情況良好，查體肺部聽診無羅音，無其他器官系統(tǒng)有感染灶提示，急查血常規(guī)及外周血涂片示血常規(guī)WB1.82×109/LNEU%49.54%RBC3.97×1012/LPLT59×109/L，未見核左移，考慮為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子引起的藥物熱，囑停人粒細(xì)胞集落刺激因子及抗生素，觀察病人反響，囑查CRP、ESR、雙側(cè)外周血培養(yǎng)等明確是否存在感染指征第2天患者體溫最高未超過38℃，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回報(bào)CRP113mg/L、ESR52mm/h、暫不考慮感染繼續(xù)觀察，此后患者體溫正常，生命體征穩(wěn)定，第5天復(fù)查血常規(guī)WB3.27×109/LNEU%51.60%RBC4.02×1012/LPLT54×109/L.分析病例1的藥物熱診斷比較典型，是在臨床感染性診斷明確、藥物治療有效、病癥體征平穩(wěn)一段時(shí)間后突然出現(xiàn)的、僅以發(fā)熱伴發(fā)冷、寒戰(zhàn)為主要表現(xiàn)的發(fā)熱，且出現(xiàn)了血嗜酸粒細(xì)胞增多的變態(tài)反響，與感染控制不佳的病情反復(fù)或繼發(fā)性二重感染較容易鑒別病例2患者為中年男性，初期咳嗽病癥不應(yīng)考慮為感染性疾病，其職業(yè)為理發(fā)師，經(jīng)常接觸化學(xué)性染發(fā)劑，可能為呼吸道致敏反響；入院后查體血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)升高考慮為應(yīng)用激素所致，而隨著激素水平的下降，抗菌藥物所致的超敏反響在停藥后的第3天從體溫升高到39℃得以表達(dá)，隨著作為半抗原的藥物〔或其輔料)在體內(nèi)的代謝，體溫逐漸將至正常水平病例3化療后粒缺的患者在判斷感染性發(fā)熱與