第二章+口服藥物的吸收(一)

Lecturer:Dr.Zhangli第二章口服藥物的吸收(一)

第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學因素第四節(jié)劑型因素對藥物吸收的影響第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設計本章要求1.了解生物膜結(jié)構(gòu)、掌握藥物通過生物膜的運轉(zhuǎn)機制2.熟悉胃腸道的結(jié)構(gòu)、功能及藥物的吸收過程3.掌握影響藥物消化道吸收的生理性因素、藥物因素和制劑因素4.熟悉口服藥物制劑產(chǎn)生不同藥效，毒副反應及其作用快慢的主要原因5.了解運用消化道藥物吸收特性，設計和開發(fā)新的藥物制劑的可能性第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收口服制劑崩解溶出小顆粒溶液吸收膜轉(zhuǎn)運（membranetransport）藥物吸收必須通過生物膜

CompositionDigestivetube

消化管

MouthPharynxEsophagusStomachSmallintestineLargeintestine

Duodenum

Jejunum

IleumDigestiveglands

消化腺MajorsalivaryglandsLiverPancreas生物膜是構(gòu)成細胞所有膜的總稱，包括圍在細胞質(zhì)外圍的質(zhì)膜和細胞器的內(nèi)膜系統(tǒng)。結(jié)構(gòu)組成：脂類、蛋白質(zhì)、少量糖外周膜內(nèi)膜系統(tǒng)一生物膜概念第一節(jié)

藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1935年DanielliDavson經(jīng)典模型classicalmodel脂質(zhì)雙分子層

1972年SigerNicolson液態(tài)鑲嵌模型fluidmosaicmodel不對稱性、流動性1975年Wallach晶格鑲嵌模型無序和有序的相變過程二生物膜的分子結(jié)構(gòu)模型1935年提出：

細胞膜結(jié)構(gòu)類脂質(zhì)雙分子層（非極性基向內(nèi)，極性基向外），是對稱的。上面鑲嵌和襯墊各種具有生理活性的蛋白。膜上分布許多通道或“孔”，稱膜孔。小分子水溶性物質(zhì)，可通過簡單的擴散穿越這些種充滿水的小通道被吸收，而大分子不能通過。二生物膜的分子結(jié)構(gòu)模型流體鑲嵌模型

1972年美國Singer和Nicolson提出，認為生物膜是一種流動的、嵌有各種蛋白質(zhì)的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，其中蛋白質(zhì)猶如一座座冰山漂移在流動脂質(zhì)的海洋中。與過去模型的主要差別突出了膜的流動性顯示了膜蛋白分布的不對稱性細胞膜的流動模型細胞外側(cè)細胞內(nèi)側(cè)蛋白質(zhì)糖鏈糖鏈糖脂質(zhì)膽固醇磷脂雙分子膜磷脂雙分子膜三生物膜結(jié)構(gòu)、功能特點

1結(jié)構(gòu)特點：

⑴流動性（膜脂、膜蛋白）

⑵結(jié)構(gòu)不對稱性

⑶半透性

2功能特點：選擇透過性物質(zhì)運輸能量轉(zhuǎn)換（膜表面質(zhì)子在線粒體能量偶聯(lián)過程中的作用）信息傳遞

（生長因子類、配體閘門離子通道、G蛋白耦聯(lián)）物質(zhì)運輸生物膜是具有選擇通透性的屏障，細胞能主動地從環(huán)境中攝取所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，同時排出代謝產(chǎn)物和廢物，使細胞維持動態(tài)的恒定，這對于維持細胞的生命活動極為重要。離子、小分子物質(zhì)的運輸（穿膜運輸）

被動運輸、主動運輸生物大分子的跨膜運輸（膜泡運輸）膜轉(zhuǎn)運(membranetransport)途徑細胞通道轉(zhuǎn)運藥物借助脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體透過細胞而被吸收——脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的轉(zhuǎn)運通道，也是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。細胞旁路通道轉(zhuǎn)運一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程——小分子水溶性藥物被動轉(zhuǎn)運：單純擴散、膜孔轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運、促進擴散膜動轉(zhuǎn)運：胞飲或吞噬作用

四藥物的吸收機理

（一）被動轉(zhuǎn)運（passivetransport)

單純擴散：順濃度梯度轉(zhuǎn)運、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI轉(zhuǎn)運物質(zhì)一定脂溶性，分子型膜孔轉(zhuǎn)運：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性藥物可以通過CGIC單純擴散Ficks擴散定律dC/dt=-DAk(CGI-C)/h

dC/dt----擴散速度

D-------擴散系數(shù)

A-------擴散表面積

k-------油水分配系數(shù)

CGI------胃腸道中藥物濃度

C--------血藥濃度

h-------生物膜厚度適合藥物：非解離型的脂溶性藥物有機弱酸弱堿性藥物給藥部位藥物濃度與血中藥物濃度差為擴散的動力。而藥物的濃度受給藥劑量的影響。Dose越大，吸收越大。被動擴散途徑

(1)溶解擴散

(2)限制擴散溶解擴散由于生物膜為類脂雙分子層，非解離型的脂溶性藥物可以溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中，因此更容易穿過細胞膜。對于弱酸或弱堿性藥物，解離程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太強時，滲入類脂層后與脂質(zhì)強烈結(jié)合，不易向體循環(huán)轉(zhuǎn)運。限制擴散通過微孔途徑轉(zhuǎn)運，細胞膜上有許多含水的蛋白質(zhì)的細孔，孔徑0.4～1nm，孔徑帶負電荷，只有水溶性的小分子物質(zhì)（最好不帶負電）和水可由此擴散通過。（二）、載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtransport）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)：借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。特點：逆濃度梯度、載體、消耗能量、競爭抑制性、飽和現(xiàn)象、結(jié)構(gòu)和吸收部位特異性、受代謝抑制劑影響。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：內(nèi)源性物質(zhì)米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)主動轉(zhuǎn)運（activetransport）生物體內(nèi)一些必要的物質(zhì)如Ｋ＋、Ｎa＋、葡萄糖、氨基酸等，通過生物膜轉(zhuǎn)時，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運方式

（1）

原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運:即轉(zhuǎn)運過程與細胞的能量代謝直接關聯(lián)，這種轉(zhuǎn)運方式中，載體本身為非對稱性。它將酶反應與離子轉(zhuǎn)運相結(jié)合。單向轉(zhuǎn)運離子，常見的例子有小腸上皮細胞側(cè)底膜上的Na＋/K+泵，胃酸分泌的H+/K+泵以及轉(zhuǎn)運Ca+的Ca+泵等。（2）繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運：即轉(zhuǎn)運物質(zhì)與原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運中的轉(zhuǎn)運離子相偶合，間接利用細胞代謝的能量而進行轉(zhuǎn)運。繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運在細胞中單糖類和氨基酸等重要營養(yǎng)物質(zhì)的吸收方面和常見，也是膜轉(zhuǎn)運的最普遍方式。Na+/k+泵特異性抑制劑和ATP代謝抑制劑可以阻斷主動轉(zhuǎn)運。

胞外質(zhì)膜胞內(nèi)3Na+2K+高Na+低K+高K+低Na+（1）ATP驅(qū)動的主動運輸

Na+、K+的跨膜運輸，通過膜上的專一的載體——Na+、K+-泵被運輸,Na+、K+-泵又稱Na+、K+-ATP酶，它通過水解ATP提供的能量主動向外運輸Na+，向內(nèi)運輸K+，每水解1分子ATP向膜外泵出3個Na+，向膜內(nèi)泵入2個K+。（2）離子梯度驅(qū)動的主動運輸不靠ATP水解放能推動，靠離子或H+梯度形式貯存的能量。在動物中，形成這種梯度的離子通常是Na+,如葡萄糖被轉(zhuǎn)運到小腸上皮細胞：膜外Na+高，內(nèi)Na+低，本身有從外到內(nèi)的趨勢，貯存了能量Na+順濃度梯度流向膜內(nèi)，葡萄糖利用Na+梯度提供的能量，通過專一的運送載體，伴隨Na+一起進入細胞。再由Na+、

K+-泵將Na+泵出以保持膜兩側(cè)的Na+

梯度。在細菌中，很多情況下是由質(zhì)子梯度推動外高Na+葡萄糖質(zhì)膜內(nèi)低Na+濃度轉(zhuǎn)運速度被動轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運促進擴散（易化擴散，facilitateddiffusion）

在細胞膜載體幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散。特點：順濃度梯度、載體、不消耗能量等。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：水溶性不好，脂溶性也比較差，如單糖類，氨基酸，季銨鹽等極性物質(zhì)。藥物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白P-gpeffluxCaco-2細胞（三）、膜動轉(zhuǎn)運（mambranemobiletransport）

細胞膜通過主動變形而將某些物質(zhì)攝入細胞內(nèi)（入胞endocytosis）或從細胞內(nèi)釋放到細胞外（出胞exocytosis）這個過程稱為膜動轉(zhuǎn)運。粘附----凹陷----斷裂----修復胞飲（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素，甘油三酯離子對轉(zhuǎn)運

某些高度解離的藥物如季銨鹽，磺酸和嗎啡衍生物可在生理條件下，其吸收機制不能由其它機制來解釋，這些陽離子化合物與胃腸道中內(nèi)源性陰離子化合物粘蛋白形成電中性的離子對復合物。故以被動方式轉(zhuǎn)運方式進入細胞膜吸收。

總結(jié)

被動轉(zhuǎn)運passivetransport類脂、膜孔濃度差脂溶性藥物水溶性小分子主動轉(zhuǎn)運activetransport載體、能量飽和現(xiàn)象內(nèi)源性物質(zhì)促進擴散facilitateddiffusion載體、濃度差飽和現(xiàn)象極性藥物膜動轉(zhuǎn)運membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：與吸收反方向腸道代謝（CYP3A4)Absorptionmechanism口服藥物的吸收吸收部位很多，胃腸道、口腔、直腸、陰道、肌肉、皮下、肺，但以小腸吸收最重要，因為小腸的生理結(jié)構(gòu)適宜于藥物的吸收，同時，在各種給藥途徑中，口服給藥占絕大多數(shù)，因此我們重點討論消化道吸收。

藥物通過生物膜能力的決定因素1，脂溶性脂溶性大的藥物容易通過生物膜2，解離度非解離型藥物容易通過生物膜

非解離型（分子型）為脂溶性，解離型難溶于脂類3，分子量分子量小的藥物容易通過生物膜五

胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能

1.胃胃壁——黏膜層,黏膜下層,肌層,漿膜層胃液——以胃蛋白酶為主的酶類和0.4~0.5%的鹽酸作用：稀釋和消化胃的功能PartsofstomachCardiacpart賁門部Fundusofstomach胃底Bodyofstomach胃體Pyloricpart幽門部Pyloricantrum幽門竇

Pyloriccanal

幽門管

Bodyofstomach

胃體Pyloricantrum

幽門竇Pyloriccanal幽門管Pyloricpart

幽門部Fundusofstomach

胃底

Cardiacpart

賁門部2小腸十二指腸空腸回腸長約2~3m?pH5~7表面積大：200m2環(huán)狀褶壁→絨毛→柱狀上皮細胞→微絨毛

功能：藥物吸收的主要部位藥物主動轉(zhuǎn)運吸收的特異性部位

TheSmallIntestine小腸Itextendsfromthepylorustotheileocecalvalve,anditisAbout5-7mlong.Bedividedinto

Duodenum十二指腸Jejunum空腸Ileum回腸DuodenumJejunumIleumBibliographic

EntryKraus,David.ConceptsofModernBiology.EnglewoodCliffs,NewJersey:GlobeBookCompany,1993.

Result

(w/surrounding

text)"Thesmallintestineinadultsisalongandnarrowtubeabout7meters(23feet)long.Thelargeintestineissocalledbecauseitiswideindiameter.However,itisshorterthanthesmallintestine-onlyabout1.5meters(5feet)long."

Standardized

Result8.5meters

(whole

intestine)

Bibliographic

EntryIntestine,MicrosoftEncartaOnlineEncyclopedia,2007.Result

(w/surrounding

text)"Inhumanstheintestineisdividedintotwomajorsections:thesmallintestine,whichisabout6

m(20

ft)long,...;andthelargeintestine,whichhasalargerdiameterandisabout1.5

m(5

ft)long,..."

Standardized

Result7.5meters

(whole

intestine)

Bibliographic

EntryLandois,Leonard,&WilliamStirling.TextbookofHumanPhysiology.P.Blakiston,1889.Result

(w/surrounding

text)"Thehumanintestineistentimeslongerthanthelengthofthebody,...It'sminimumlengthis507,itsmaximumlength1194centimeters(17to35feet);..."

Standardized

Result5.2–10.7meters

(whole

intestine)

Bibliographic

EntryFlint,Austin.AText-bookofHumanPhysiology.D.AppletonandCompany,1888.Result

(w/surrounding

text)"Thelengthofthesmallintestine,accordingtoGray,isabouttwentyfeet(6.1meters);..."

Standardized

Result5.2–6.1meters

(small

intestine)Bibliographic

EntryIntestine,Wikipedia,28May2007.Result

(w/surrounding

text)"Grayish-purpleincolorandaboutoneandahalfinches(35mm)indiameter,thesmallintestineisthefirstandlongest,measuringtwentyfeetonaverageinanadultman.""Shorterandrelativelystockier,thelargeintestineisadarkreddishcolor,measuringfourfeetandteninches(1.5

m)onaverage."Standardized

Result5.2–7.6meters

(whole

intestine)

小腸的絨毛和微絨毛3大腸組成：盲腸結(jié)腸直腸長約1.7m，無絨毛功能：儲存食物糟粕，吸收水分、無機鹽，形成糞便結(jié)腸多肽類藥物的口服吸收部位口服結(jié)腸定位結(jié)藥系統(tǒng)(OCDDS,oralcolon-specificdrugdeliverysystem)直腸長12~20cm，栓劑、灌腸劑用藥部位，無首過效應

LargeIntestine大腸Itisabout1.5mlong,anditextendsfromileumtoanus.Fiveparts:Cecum

盲腸Vermiformappendix

闌尾Colon

結(jié)腸Rectum

直腸Analcanal

肛管大腸無絨毛結(jié)構(gòu),表面積小,因此對藥物的吸收不起主要作用,大部分運行至結(jié)腸的藥物是緩釋制劑，腸溶制劑或溶解度很小的殘余部分。但直腸下端接近肛門部分，血管相當豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好的吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動擴散為主，兼有飽飲和吞噬作用。第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素胃腸液胃排空食物的影響循環(huán)系統(tǒng)的影響消化道運動疾病的影響 （一）胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。酶類對藥物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。膽汁酸鹽：可增加難溶性藥物的溶解度。糖蛋白：吸附藥物阻礙藥物吸收。不流動水層（stagnantlayer）：400nm溶媒牽引效應（solventdrageffect）：促進作用1對吸收的影響：胃小腸大腸

pH1~35~77~8（8.3~8.4）一些促進胃液分泌的藥物：組胺、乙酰膽堿、毛果蕓香堿、山楂一些抑制胃液分泌的藥物：阿托品、阿司匹林、甘草中和胃酸的藥物：氫氧化鋁2對穩(wěn)定性的影響：酸堿環(huán)境和酶類可能對藥物的穩(wěn)定性造成影響例：紅霉素多肽pH對有機弱酸或弱堿類藥物影響較大大多數(shù)藥物的吸收是屬于被動轉(zhuǎn)運，即非離子型的脂溶性藥物才容易通過細胞膜，而分子型和離子型的藥物比例是由藥物的PKa和胃腸道的pH值決定的。pH低有利于酸性藥物吸收pH高有利于堿性藥物吸收*（二）胃排空與胃空速率胃排空：胃內(nèi)容物從幽門排入十二指腸的過程運動方式：全胃性的慢緊張性收縮以波形向前推進的蠕動胃空速率：gastricemptyingrate與胃內(nèi)容物的體積成正比（-dV/dt=KemV）胃排空符合一級速率過程：lgVt

=lgV0-Kem·t/2.303影響胃空速率的因素：5點食物的理化性質(zhì)：流體食物較固體食物胃排空快粘度和滲透壓：粘度小、滲透壓低時，胃排空快食物的組成：糖類＞蛋白質(zhì)＞脂肪藥物：胃動力藥（甲氧氯普胺，嗎叮啉）延緩排空藥物（抗膽堿藥，抗組胺藥）其他：身體位置、精神因素等

藥物的排空速度：大多數(shù)藥物：撲熱息痛，空腹服用吸收部位局限的主動轉(zhuǎn)運藥物：維生素B2，飯后易被胃酸破壞或有刺激性的藥物：阿司匹林，飯后影響胃空速率的因素

胃內(nèi)液體的量空腹與飽腹胃內(nèi)容物成分延遲胃排空的藥物胃內(nèi)液體的量胃排出速率隨內(nèi)容物體積的增加而增大胃的擴張可增加排空速率，當胃中充滿內(nèi)容物時對胃壁產(chǎn)生較大的壓力，同時，胃所產(chǎn)生的張力也越大，從而促使胃的排空。所以飲大量水有利于吸收例：口服阿斯匹林，飲水量75ml→150ml吸收速度增加一倍

a.撲熱息痛：空腹20分鐘達峰；飯后服2小時達峰b.胃空腹與飽腹空腹與飽腹

一般在空腹時胃空速率比飽腹時快.在空腹時用滿杯溫水服藥可以提供最好的溶解和吸收條件

空腹時有利于藥物吸收：①加速胃排空

②減少藥物在小腸內(nèi)與食物發(fā)生相互作用

③食物與藥物共存時會減少藥物與腸粘膜接觸的機會

④在食物存在下，腸內(nèi)容物粘性增加也降低了藥物向腸粘膜表面擴散的速度

影響胃排空的因素：影響因素胃排空情況藥物抗膽堿藥（如阿托品）減慢麻醉藥（如嗎啡）減慢止痛藥（如阿司匹林）減慢

β-腎上腺素受體激動劑（如異丙腎上腺素）