第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

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藥動(dòng)學(xué)研究內(nèi)容：體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)過程(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）（pharmacokinetics）第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過的細(xì)胞膜的方式載體轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散脂溶性擴(kuò)散濾過水溶性擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞膜細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)

（一）濾過水性信道（二）簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）影響因素：理化特性、極性、解離度、脂溶性、pH、分子量離子型藥－－－離子障（iontrapping)一、藥物通過的細(xì)胞膜的方式HAH++A-Handerson-Hasselbalch公式說明：1.當(dāng)pH-pKa＝0時(shí)，在體液中解離型和非解離型藥物各占一半（50％）。即當(dāng)一個(gè)藥物在等于它的pKa的pH環(huán)境中，它的總量的一半呈非解離型。

2.當(dāng)體液的pH值發(fā)生微小的變化時(shí)，對弱酸或弱堿藥物的解離度（脂溶性）有顯著影響。意義：1.了解藥物在胃腸道吸收的難易。2.可推測藥物在體內(nèi)的分布情況。3.改變體液的pH，以改變藥物的解離度，以達(dá)到加速藥物轉(zhuǎn)運(yùn)之目的。Handerson-Hasselbalch公式弱堿性藥物BH+H++B藥物越多，脂溶性越高所得值越負(fù)，非解離型弱堿性藥掌握：弱酸性藥HKKHpapapp10

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--膜胃液pH=1.4pKa＝3.4的弱酸性藥物在胃中和血液中的分布情況血液pH=7.4[HA]1[H+]+[A-]0.01總藥量：1.01[HA]1[H+]+[A-]1000010001

1.轉(zhuǎn)運(yùn)情況弱酸性藥物易由酸側(cè)移向堿側(cè)，

弱堿性藥物易由堿側(cè)移向酸側(cè)。

2.擴(kuò)散平衡后

轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律（膜兩側(cè)的pH不同）弱酸性藥物在堿側(cè)的濃度大于酸側(cè)，弱堿性藥物在酸側(cè)的濃度大于堿側(cè)。臨床意義：1.弱酸性藥物易自胃吸收，弱堿性藥物易自腸吸收。2.弱酸性藥物在C外液的濃度高于C內(nèi)液

弱堿性藥物在C內(nèi)液的濃度高于C外液3.堿化尿液，可使弱酸性藥物解離型增多，易自體內(nèi)排出。4.生物堿易自胃（pH0.9～1.5）

乳汁（pH6.6～6.9）

排泌5.pKa3～7.5的弱酸性藥物pKa7～10的弱堿性藥物受pH影響較大。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

一、吸收（absorption）（一）口服（peros，po）

首關(guān)消除（firstpasselimination）。有些藥物首次通過腸粘膜、肝臟時(shí)就發(fā)生轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少.舌下（sublingual）及直腸（perrectum）給藥（二）吸入（三）局部用藥（四）注射給藥肌內(nèi)注射（intramuscularinjection，im）皮下注射（subcutaneousinjection，sc）靜脈注射（intravenousinjection，iv）靜脈滴注（intravenousinfusion,ivgtt）動(dòng)脈注射（intra－arterial，ia）；鞘內(nèi)注射無吸收過程第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程游離型結(jié)合型（與血漿蛋白結(jié)合）（一）血漿蛋白結(jié)合率二、分布(distribution)（二）器官血流量;（三）組織細(xì)胞結(jié)合（四）體液的pH和藥物的解離度再分布（redistribution)藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失，暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換能與內(nèi)源性代謝物競爭結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性1.血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）（五）體內(nèi)屏障2.胎盤屏障（placentabarrier）3.血眼屏障（blood-eyebarrier)19

血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成

三、生物轉(zhuǎn)化（代謝）主要代謝部位：肝臟主要代謝步驟：I相：氧化、還原或水解II相：結(jié)合I相反應(yīng)結(jié)果：

1.多數(shù)藥物被滅活；2.少數(shù)藥物活性增強(qiáng)；3.少數(shù)藥物毒性增加。II相反應(yīng)結(jié)果：

水溶性增強(qiáng)，易于排出。1.專一性酶：AchE；MAO等2.非專一性酶：肝臟微粒體細(xì)胞色素P-450，又稱肝藥酶(CYP450)3.藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制肝藥酶誘導(dǎo)劑:苯巴比妥、苯妥英鈉；肝藥酶抑制劑:西咪替丁、異煙肼。代謝藥物的酶：四、排泄

腎小球?yàn)V過腎小管分泌腎小管重吸收1.主要排泄器官:腎臟2.消化道排泄膽汁排泄：肝腸循環(huán)（hepato－enteralcirculation）腎小管分泌過程中競爭抑制的藥物藥物競爭抑制的藥物丙磺舒青霉素萘普生水楊酸類丙磺舒保泰松吲哚美辛雙香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)己脲羥基保泰松青霉素Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct3.肺臟：某些揮發(fā)性藥物4.其他排泄途徑：乳汁、胃液、唾液及汗液。四、排泄

第三節(jié)

房室模型一室模型中央室消除周邊室中央室藥物藥物消除二室模型第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

藥物自血漿的消除（elimination）是指進(jìn)人血液循環(huán)的藥物由于分布、代謝和排泄，其血藥濃度不斷衰減的過程。式中n＝1時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics）n＝0時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-orderkinetics）一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(first-orderelimination)單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比，也稱為定比消除。當(dāng)Ct＝1/2C0時(shí)，t為藥物半衰期（halflife，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間，是表示藥物消除速度的一種參數(shù)。半衰期(halflife,t1/2)臨床意義：1.同類藥物分為長效、中效、短效的依據(jù)；2.連續(xù)用藥間隔時(shí)間的依據(jù)；3.肝、腎功能不良，半衰期會(huì)延長；4.估計(jì)藥物的體存量：⑴一次用藥大約經(jīng)5個(gè)t1/2基本消除（96.9％)⑵連續(xù)用藥大約經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度(Css)33

時(shí)間（半衰期）

累積量

消除量

血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）

87.5

94

97

34

消除5單位/h

2.5單位/h

1.25單位/h

消除2.5單位/h

2.5單位/h

2.5單位/h

一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)：1.藥物的消除以恒定的比例進(jìn)行。2.消除速度與C0有關(guān)。3.半衰期恒定，與C0無關(guān)。4.曲線：普通坐標(biāo)為凹型曲線；