第二篇 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第二章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

第二節(jié)

擬膽堿藥

第四節(jié)

腎上腺素受體激動藥第三節(jié)膽堿受體阻斷藥

第五節(jié)腎上腺素受體阻斷藥

第一節(jié)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

一概述二傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體三傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能四傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類神經(jīng)生理學(xué)一概述神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥中樞神經(jīng)興奮藥：咖啡因傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥傳入神經(jīng)：局麻藥傳出神經(jīng)：感應(yīng)器

傳入神經(jīng)

CNS

傳出神經(jīng)效應(yīng)器

反射活動的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：反射弧傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類1、按照傳統(tǒng)的解剖學(xué)分類傳出神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)（植物神經(jīng)）運(yùn)動神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)心肌腺體平滑肌骨骼肌傳出神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)：神經(jīng)節(jié)離效應(yīng)器遠(yuǎn)，節(jié)后纖維長，節(jié)前纖維短，分布廣泛，幾乎全身所有的內(nèi)臟器官均受其支配。副交感神經(jīng)：神經(jīng)節(jié)離效應(yīng)器近或在效應(yīng)器里，故節(jié)后纖維短，節(jié)前纖維長，分布局限。自主神經(jīng)分布示意圖傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類2、按傳出神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng)乙酰膽堿(Ach)去甲腎上腺素能神經(jīng)去甲腎上腺素(NA)傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)：當(dāng)神經(jīng)沖動達(dá)到神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從神經(jīng)末梢釋放出的化學(xué)傳遞物質(zhì)。突觸定義：上一級神經(jīng)元與次一級神經(jīng)元以及神經(jīng)元與效應(yīng)器之間相互接觸、并借以傳遞信息的部位。突觸前膜突觸間隙突觸后膜運(yùn)動終板：運(yùn)動神經(jīng)與骨骼肌的接頭，實(shí)質(zhì)上也是突觸結(jié)構(gòu)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)突觸的結(jié)構(gòu)

前膜間隙后膜囊泡（含遞質(zhì)）突觸傳遞過程神經(jīng)沖動；囊泡與前膜融合并形成裂孔；遞質(zhì)外排遞質(zhì)與后膜受體結(jié)合

次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)遞質(zhì)與前膜受體結(jié)合

反饋性地調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放傳出神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)分類示意圖膽堿能神經(jīng)

全部自主神經(jīng)的節(jié)前纖維運(yùn)動神經(jīng)副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維極少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的交感神經(jīng)）去甲腎上腺素能神經(jīng)

大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維傳出神經(jīng)系統(tǒng)二傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體神經(jīng)的信號傳遞過程神經(jīng)沖動→突觸→突觸前膜興奮→釋放遞質(zhì)→突觸間隙→突觸后膜→后膜興奮→完成信號傳導(dǎo)傳導(dǎo)的核心是神經(jīng)遞質(zhì)遞質(zhì)：當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，從神經(jīng)末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物質(zhì)稱為遞質(zhì)。化學(xué)傳遞學(xué)說的發(fā)展1921年，德國藥理學(xué)家Otto

Loewi（奧托·勒維）的離體雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn)1926年，Otto

Loewi揭示迷走神經(jīng)釋放的是乙酰膽堿1946年，瑞典科學(xué)家VonEuler（馮·奧伊勒）證明擬交感胺物質(zhì)為去甲腎上腺素二傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體突觸后膜突觸間隙受體突觸前膜

囊泡遞質(zhì)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)突觸和神經(jīng)沖動的傳遞

突觸后膜突觸間隙受體神經(jīng)沖動突觸前膜

囊泡遞質(zhì)Ca2+

神經(jīng)沖動→到達(dá)神經(jīng)末梢→突觸前膜去極化→Ca2+內(nèi)流↑→囊泡膜與突觸前膜融合→遞質(zhì)釋放入突觸間隙遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合→生物效應(yīng)遞質(zhì)與突觸前膜受體結(jié)合→調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）合成合成部位：膽堿能神經(jīng)末梢合成原料：膽堿、乙酰輔酶A合成過程：乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶ACH乙酰膽堿貯存貯存部位：囊泡貯存形式：半數(shù)以上以結(jié)合型（Ach+ATP+囊泡蛋白）貯存于囊泡，每一個(gè)囊泡內(nèi)約含1000-50000分子的Ach釋放方式胞裂外排：囊泡相關(guān)膜蛋白和突觸小體相關(guān)蛋白融合，形成裂孔量子化釋放其他釋放機(jī)制(溢出、共同傳遞等)Ach的去路滅活/消除每一分子的AchE1min內(nèi)可水解105分子AchAch+膽堿受體→生理效應(yīng)→反饋（負(fù)）地調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放后膜前膜

AchAchE膽堿和乙酸乙酰膽堿Ach

的

合

成

貯

存

釋

放

和

代

謝去甲腎上腺素（noradrenalineNA）

合成合成部位：去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢合成原料：酪氨酸合成過程：

胞漿酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶酪氨酸多巴多巴胺多巴胺-

羥化酶NA囊泡Ad苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶貯存貯存部位：囊泡貯存形式：①NA+ATP+嗜鉻顆粒蛋白

②游離形式釋放方式胞裂外排量子化釋放其他釋放機(jī)制去甲腎上腺素（noradrenalineNA）①NA+腎上腺素受體

突觸后膜突觸前膜→生理效應(yīng)→反饋性調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放突觸前膜的α受體結(jié)合突觸前膜的β受體結(jié)合

抑制NA的釋放負(fù)反饋促進(jìn)NA的釋放正反饋NA的去路去甲腎上腺素（noradrenalineNA）②消除攝取1(儲存型攝取)消失方式攝取1（uptake1）占釋放量的75%-90%攝取2（uptake2）擴(kuò)散→血液囊泡外（被線粒體膜所含MAO滅活）突觸前膜攝取NA神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡貯存（絕大部分）進(jìn)入神經(jīng)攝取NA的去路

攝取2（代謝型攝?。?/p>

細(xì)胞內(nèi)被COMT和MAO滅活

非神經(jīng)組織(心肌、平滑肌等)

非神經(jīng)攝取NAAdr非神經(jīng)攝取代謝型攝取擴(kuò)散→血液有少量NA從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，主要被肝、腎等組織的COMT和MAO滅活。羥NA的合成、貯存、釋放和代謝受體分類及分型受體的分布及效應(yīng)根據(jù)能與之選擇性結(jié)合的遞質(zhì)來命名

膽堿受體acetylcholinereceptor腎上腺素受體

adrenoceptor受體命名傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體受體的分類及分型膽堿受體腎上腺素受體M1、M2

、M3M4、M5配體對不同組織M受體親和力不同根據(jù)其對藥物反應(yīng)不同毒蕈堿受體Muscarinereceptor（M受體）煙堿受體Nicotinereceptor（N受體）Nm、Nn

受體根據(jù)其對不同激動藥或阻斷藥的反應(yīng)不同

受體

1、2、

3

1、2部位不同膽堿受體分布及效應(yīng)（心臟、腺體、平滑肌、中樞神經(jīng)節(jié)）神經(jīng)節(jié)胃粘膜壁細(xì)胞CNS突觸前膜心臟外分泌腺胃腸、支氣管平滑肌、逼尿肌血管平滑肌中樞M-RM5M1M2M3M4不清神經(jīng)節(jié)除極化胃酸分泌未確定

抑制Ach釋放抑制分泌↑收縮擴(kuò)張抑制瞳孔括約肌、睫狀肌收縮受體的分布及效應(yīng)中樞（少）平滑肌

胃腸、瞳孔括約肌、睫狀肌、膀胱逼尿肌血管膀胱括約肌支氣管分布少外分泌腺

汗腺、唾液腺分布多胃腺、呼吸道腺分布少心臟（少）竇房結(jié)、心房、房室結(jié)、心室

分泌增多興奮/抑制抑制M受體的分布及效應(yīng)收縮分布多舒張骨骼肌收縮N受體分布及效應(yīng)Nm受體（N2）：神經(jīng)肌肉接頭Nn受體（N1）：神經(jīng)節(jié)交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮(復(fù)雜)圖5-6N2煙堿受體腎上腺素受體分布及效應(yīng)

1

2

受體血管平滑肌（多）瞳孔開大肌肝臟胃腸平滑肌突觸前膜突觸后膜

皮膚、粘膜血管胃腸平滑肌負(fù)反饋抑制NA的釋放

收縮松弛松弛糖原分解/糖異生皮膚粘膜內(nèi)臟血管收縮擴(kuò)瞳

1

2

3

受體脂肪細(xì)胞支氣管平滑肌骨骼肌血管冠狀血管肝臟突觸前膜心臟腎小球旁系細(xì)胞擴(kuò)張?zhí)窃纸?、糖異生、脂肪分解促進(jìn)NA釋放脂肪分解中樞

受體：激動時(shí)交感神經(jīng)活性增加多數(shù)β受體阻斷藥不能阻斷β3受體興奮腎素分泌↑腎上腺素受體分布及效應(yīng)在多數(shù)器官、組織上均存在膽堿受體和腎上腺素受體血管平滑?。篗3，

1和

2心臟：M2和

1在整體情況下，產(chǎn)生何種效應(yīng)取決于占優(yōu)勢的支配神經(jīng)或受體的密度。受體的分布及效應(yīng)雙重支配：機(jī)體多數(shù)器官受交感和副交感神經(jīng)的雙重支配。多數(shù)情況下，兩類神經(jīng)產(chǎn)生效應(yīng)相反，

相互拮抗。

交感副交感心率快慢瞳孔大小交替興奮：交感(應(yīng)激、運(yùn)動）副交感（非應(yīng)激、非運(yùn)動）相對優(yōu)勢：心血管系統(tǒng)(交感神經(jīng))

瞳孔、內(nèi)臟平滑肌、腺體（副交感神經(jīng)）三傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能1、膽堿能神經(jīng)興奮（乙酰膽堿釋放作用于受體）⑴心臟（M）：心率↓傳導(dǎo)↓心收縮力↓（弱）(5)骨骼?。∟M）：收縮收縮⑵平滑肌（M）膀胱逼尿肌胃腸平滑肌眼內(nèi)?。ㄍ桌s肌、睫狀?。┲夤芷交⊙芷交∈鎻垻窍袤w（M）：分泌↑⑷腎上腺髓質(zhì)（NN

）：分泌↑三傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能2、去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮⑴心臟(

1)→興奮⑶其它平滑肌支氣管(

2)→舒張胃腸道平滑肌(

2,2)→舒張眼內(nèi)?。ㄍ组_大肌

1

）→收縮→瞳孔擴(kuò)大等。皮膚粘膜(

1)內(nèi)臟血管(

1)骨骼肌血管(

2)冠狀血管(

2)⑵血管收縮→血壓升高舒張→血壓下降

舒張⑷肝糖原及脂肪分解增加三傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能

機(jī)體的多數(shù)器官、組織均接受去甲腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)的雙重支配，在多數(shù)情況下此兩類神經(jīng)興奮所生產(chǎn)的效應(yīng)是相反的、相互拮抗的，這有利于調(diào)節(jié)機(jī)體的功能。注意:三傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能1.傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式直接作用：直接作用于受體1.與受體結(jié)合產(chǎn)生與遞質(zhì)相似的作用（激動藥或擬似藥）

2.阻礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用（阻斷藥或拮抗藥）間接作用：影響遞質(zhì)影響遞質(zhì)生物合成：α-甲基酪氨酸影響遞質(zhì)釋放影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存：麻黃堿促進(jìn)NA釋放影響遞質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化：膽堿酯酶四傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類一膽堿受體激動藥二抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥第二節(jié)擬膽堿藥M膽堿受體激動藥（毛果蕓香堿

pilocarpine）M、N膽堿受體激動藥（乙酰膽堿Ach）N膽堿受體激動藥（煙堿nicotine）按其對膽堿受體亞型選擇的不同，可分三類：定義：

與膽堿受體結(jié)合并激動該受體，產(chǎn)生與Ach相似作用的藥物一、膽堿受體激動藥（一）M膽堿受體激動藥生物堿類——毛果蕓香堿匹魯卡品pilocarpine

南美灌木-毛果蕓香屬毛果蕓香葉1875年提取出【藥理作用】選擇性地激動M膽堿受體，對眼和腺體的作用明顯，對心血管、胃腸平滑肌作用弱。因穿透力強(qiáng)，分布及作用廣泛，臨床僅眼科使用。眼：

縮瞳：激動瞳孔括約肌的M受體降低眼內(nèi)壓：通過縮瞳作用調(diào)節(jié)痙攣：激動睫狀肌環(huán)狀肌纖維上M受體使收縮腺體：汗腺和唾液腺分泌增加最明顯【作用機(jī)制】直接激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。毛果蕓香堿瞳孔括約肌Mα環(huán)狀?。ㄍ桌s肌，膽堿能神經(jīng)支配）輻射肌（瞳孔開大肌，去甲腎上腺素能神經(jīng)支配）虹膜存在兩種平滑肌瞳孔開大肌1.縮瞳2.眼內(nèi)壓降低

瞳孔縮小，虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于回流入鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。3.調(diào)節(jié)痙攣

毛果蕓香堿→激動M受體→睫狀肌向瞳孔中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體變凸→屈光度增加→視近物清楚，遠(yuǎn)物模糊→“該過程稱為調(diào)節(jié)痙攣”虹膜角膜睫狀肌松弛懸韌帶拉緊晶狀體扁平懸韌帶松弛晶狀體變凸調(diào)節(jié)于視遠(yuǎn)物清楚睫狀肌收縮調(diào)節(jié)于視近物清楚左：M膽堿受體激動藥的作用右：M膽堿受體阻斷藥的作用正常調(diào)節(jié)痙攣

青光眼

閉角型（充血性青光眼)

開角型（單純性青光眼）青光眼前房角間隙狹窄鞏膜靜脈竇血管硬化

眼內(nèi)壓↑臨床應(yīng)用前房角房水回流前房角房水回流閉角型開角型虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連口腔干燥對抗阿托品中毒臨床應(yīng)用乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）1.心血管系統(tǒng)：血管擴(kuò)張作用（二）M、N膽堿受體激動藥

乙酰膽堿擴(kuò)血管作用機(jī)制AchM2L-ArginineNONOGIPGounylatecyclasecGMPRelaxationEndotheliumVoscularSmoothmuscleArterioleAch激動內(nèi)皮細(xì)胞的M受體→釋放NO→擴(kuò)散至臨近的血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)→激活鳥苷酸環(huán)化酶，提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸→血管平滑肌松弛。血管擴(kuò)張作用減慢心率負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性肌力作用縮短心房不應(yīng)期

心血管系統(tǒng)2、胃腸道作用：↑收縮和頻率、↑分泌3、泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張4、眼：瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視）5、腺體：分泌增加其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，無臨床使用價(jià)值，主要用于動物實(shí)驗(yàn)。乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）（三）N膽堿受體激動藥液態(tài)生物堿，脂溶性極強(qiáng)，可經(jīng)皮膚吸收。興奮自主神經(jīng)節(jié)N1受體和神經(jīng)肌肉接頭的N2受體作用呈雙相性。作用廣泛、復(fù)雜，故無臨床實(shí)用價(jià)值。煙堿(nicotine,尼古丁)二、抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥抗膽堿酯酶藥物的作用機(jī)制

能與AchE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AchE活性受抑，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放Ach堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。

Ach-膽堿酯酶復(fù)合物→迅速水解→酶活性恢復(fù)

抗膽堿酯酶藥注：膽堿酯酶分為真性和假性兩類抗膽堿酯酶藥根據(jù)其與AchE結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易可分為：可逆性抗AchE藥：有臨床治療價(jià)值，如新斯的明、毒扁豆堿新斯的明-膽堿酯酶復(fù)合物→緩慢水解→酶活性受抑難逆性抗AchE藥：只有毒理作用，如有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷-膽堿酯酶復(fù)合物→不能自動水解→酶活性需用AchE復(fù)活藥（解磷定）恢復(fù)M樣作用眼縮瞳，調(diào)節(jié)痙攣平滑肌胃腸(+)血管(-)心臟(-)較弱

腺體(+)N樣作用N2-R(+)骨骼肌(+)中樞作用治療量(+)高劑量(-)/麻痹Ach↑臨床應(yīng)用泌尿道(+)

青光眼

術(shù)后腹氣脹、尿潴留競爭性肌松藥過量解救阿爾茨海默病(他克林)藥理作用重癥肌無力（一）可逆性抗膽堿酯酶藥（一）可逆性抗膽堿酯酶藥【藥理作用】眼縮瞳調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓胃腸道胃收縮

，胃酸分泌

食道蠕動

，張力增加

小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動

，腸內(nèi)容物排出泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮

骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮NM作用可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹治療劑量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng)

大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌張力下降【藥理作用】可逆性抗膽堿酯酶藥【臨床應(yīng)用】

重癥肌無力腹氣脹及尿潴留青光眼解毒阿爾茨海默病新斯的明【體內(nèi)過程】本品具有季銨基團(tuán)，脂溶性低，穿透力差，不易通過血腦屏障，無中樞作用；不易透過角膜，對眼睛無明顯作用。口服吸收少而不規(guī)則，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5-10min起作用，維持2-4h。新斯的明在體內(nèi)部分被血漿膽堿酯酶水解，部分以

原形腎排。新斯的明【藥理作用】對骨骼肌興奮作用最強(qiáng)作用機(jī)制：①抑制AchE

②直接激動N2受體③促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)對心臟有一定興奮作用對腺體、眼、血管和支氣管平滑肌的作用較弱【作用機(jī)制】易逆性抑制AchE，產(chǎn)生M和N樣作用?！九R床應(yīng)用】重癥肌無力：首選術(shù)后腹部脹氣、尿潴留陣發(fā)性室上性心動過速競爭性肌松藥過量中毒【不良反應(yīng)】

過量出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀，并使肌無力加重。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻。新斯的明毒扁豆堿（依色林）本品結(jié)構(gòu)屬叔胺類化合物，脂溶性高，易被粘膜吸收，吸收后作用的選擇性很低，毒性大。對眼的作用比毛果蕓香堿快、強(qiáng)而持久，但刺激性大，局部用于治療青光眼。易透過血腦屏障，易進(jìn)入CNS，對CNS小劑量興奮，大劑量抑制。（二）難逆性抗膽堿酯酶藥

（有機(jī)磷酸酯類）【中毒機(jī)制】

生成難以水解的磷?；憠A酯酶，使膽堿酯酶失去水解Ach的能力，造成Ach在體內(nèi)大量堆積，引起中毒癥狀。

【用途】殺蟲劑、化學(xué)武器【中毒表現(xiàn)】急性中毒

M樣作用N樣作用膽堿能神經(jīng)突觸膽堿能神經(jīng)肌肉接頭中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀慢性中毒（二）難逆性抗膽堿酯酶藥

（有機(jī)磷酸酯類）【解救措施】清除毒物：洗胃、導(dǎo)瀉解毒藥物M受體阻斷藥(對癥)——阿托品

對抗毒蕈堿樣作用AchE復(fù)活藥(對因)——解磷定恢復(fù)AchE的活性直接解毒作用（二）難逆性抗膽堿酯酶藥

（有機(jī)磷酸酯類）（三）膽堿酯酶復(fù)活藥

膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用有：碘解磷定氯解磷定1.體內(nèi)過程

因含碘，刺激性大，故必須靜脈注射。腎排泄較快，無蓄積作用；t1/2〈1h，臨床需多次重復(fù)給藥。

2.解毒機(jī)制

使膽堿酯酶游離復(fù)活；與游離的有機(jī)磷結(jié)合形成無毒的磷?；饨饬锥ǎ恢苯优c膽堿酯酶結(jié)合，減少有機(jī)磷與膽堿酯酶結(jié)合。（三）膽堿酯酶復(fù)活藥

3.解毒特點(diǎn)可迅速對抗肌束震顫癥狀（N樣癥狀）對自主神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)較差（M樣癥狀）對體內(nèi)堆積的Ach無直接對抗作用，故應(yīng)與阿托品聯(lián)用！4.應(yīng)用注意對已“老化”的磷?；憠A酯酶無效或療效差，應(yīng)及早應(yīng)用。解毒效果因有機(jī)磷酸酯類不同而異。對樂果中毒無效?。ㄈ┠憠A酯酶復(fù)活藥

第三節(jié)膽堿受體阻斷藥

分類一M膽堿受體阻斷藥阿托品和阿托品類生物堿(東莨菪堿、山莨菪堿)阿托品的合成代用品二N膽堿受體阻斷藥

1.除極化型(非競爭型)肌松藥：琥珀膽堿

2.非除極化型(競爭型)肌松藥：筒箭毒堿定義：與膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生與Ach相反作用的藥物。膽堿受體阻斷藥（一）阿托品和阿托品類生物堿

一M膽堿受體阻斷藥顛茄曼陀羅莨菪阿托品

【來源】曼陀羅、顛茄、莨菪等植物提取所得消旋莨菪堿【體內(nèi)過程】穿透力強(qiáng)，分布廣泛【作用機(jī)制】競爭性阻斷M膽堿受體對M受體有較高選擇性大劑量對神經(jīng)節(jié)N型受體也有阻斷作用對M膽堿受體亞型的選擇性較低【藥理作用】作用廣泛，各器官對阿托品的敏感性不一樣，從高到低依次為：腺體分泌減少瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹胃腸道和膀胱平滑肌抑制心率增快血管擴(kuò)張和血壓下降中樞作用阿托品

腺體分泌減少阿托品阻斷M膽堿受體抑制腺體分泌對唾液腺、汗腺最敏感，對淚腺、呼吸道腺其次，對胃腺作用弱（哌侖西平強(qiáng)）劑量增大，淚腺及呼吸道腺體的分泌也有明顯減少較大劑量時(shí)減少胃液分泌，但對胃酸濃度影響較小眼1.擴(kuò)瞳——松弛瞳孔括約肌環(huán)狀?。ㄍ桌s肌，膽堿能神經(jīng)支配）輻射肌（瞳孔開大肌，去甲腎上腺素能神經(jīng)支配）2.眼內(nèi)壓升高瞳孔擴(kuò)大，虹膜退向四周外緣，前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。青光眼禁用！眼

房水回流通路3.調(diào)節(jié)麻痹睫狀肌松弛→懸韌帶拉緊→晶狀體變扁平→視近物模糊、視遠(yuǎn)物清楚

眼松弛內(nèi)臟平滑肌阿托品阻斷平滑肌的M受體，產(chǎn)生平滑肌松弛作用（胃腸平滑肌作用最強(qiáng)，尿道和膀胱逼尿肌作用其次，輸尿管和膽管作用較弱，支氣管、子宮作用最弱）抑制胃腸平滑肌痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛降低尿道及膀胱逼尿肌張力，可解除由于藥物引起的輸尿管張力增高對膽管、子宮的解痙作用較弱解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制心率加快較大劑量（1-2mg）阿托品阻斷心臟竇房結(jié)的M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用心率加快的程度取決于迷走張力心率變慢治療量（0.4-0.6毫克）在部分病人可出現(xiàn)知暫性心率減慢，每分鐘可減慢4-8次，可能與阻斷突觸前膜M1受體，減弱了負(fù)反饋?zhàn)饔?，使Ach釋放增加。加快房室傳導(dǎo)ACh血管與血壓治療量阿托品對血管與血壓無明顯影響，但可拮抗Ach引起的血管擴(kuò)張和血壓下降大劑量阿托品可引起血管擴(kuò)張，特別是處于痙攣狀態(tài)的微血管有明顯解痙作用。

阿托品的血管擴(kuò)張作用與M受體阻斷無關(guān)，可能是機(jī)體對阿托品引起的體溫升高（出汗減少）后的代償性散熱反應(yīng)，也可能是直接血管擴(kuò)張作用。1-2mg輕度興奮延髓和大腦5mg中樞興奮明顯加強(qiáng)>10mg中毒：幻覺、定向障礙、驚厥由興奮→→→抑制（昏迷、呼吸麻痹）中樞神經(jīng)系統(tǒng)解除平滑肌痙攣緩解胃腸絞痛、膀胱刺激征療效較好對膽絞痛、腎絞痛療效較差（合用哌替定）異丙托品治療哮喘抑制腺體分泌用于全身麻醉前給藥用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥哌侖西平治療胃潰瘍臨床應(yīng)用眼科虹膜睫狀體炎（松弛虹膜括約肌和睫狀?。?yàn)光配鏡(兒童用)：準(zhǔn)確測晶狀體屈光度眼底檢查(合成品取代)緩慢型心律失常、竇房阻滯、房室阻滯（劑量需謹(jǐn)慎）抗感染性休克：解除血管痙攣、改善微循環(huán)解救有機(jī)磷酸酯類中毒臨床應(yīng)用多，易中毒治療量常見口干、皮膚干燥（0.5mg）、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大（1mg）、皮膚干燥紅熱、便秘和排尿困難等不良反應(yīng)過量時(shí)癥狀加重，并出現(xiàn)中樞中毒癥狀中毒時(shí)轉(zhuǎn)為抑制，產(chǎn)生昏迷、呼吸麻痹。解救：洗胃、導(dǎo)瀉、毒扁豆堿不良反應(yīng)青光眼（增加眼內(nèi)壓）前列腺肥大（加重排尿困難）禁忌癥血管痙攣的解痙作用的選擇性較高，臨床主要用于感染性休克解除胃腸平滑肌痙攣和血管痙攣，作用似阿托品，用于治療內(nèi)臟平滑肌絞痛穿透力差，不易通過血腦屏障，不易進(jìn)入CNS，中樞興奮作用少見；擴(kuò)瞳作用及抑制腺體分泌作用較弱，為阿托品的1/20-1/10。山莨菪堿體內(nèi)過程穿透力強(qiáng)，易進(jìn)入CNS，引起CNS抑制藥理作用治療劑量即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹和抑制腺體分泌作用較阿托品強(qiáng)腺體作用強(qiáng)，而其他作用相對較弱臨床應(yīng)用麻醉前給藥，優(yōu)于阿托品預(yù)防暈動病治療帕金森?。ㄖ袠锌鼓憠A作用）東莨菪堿二阿托品的合成代用品合成擴(kuò)瞳藥后馬托品、尤卡托品特點(diǎn)擴(kuò)瞳維持時(shí)間明顯縮短適用于一般眼底檢查與驗(yàn)光、虹膜睫狀體炎調(diào)節(jié)麻痹作用不如阿托品，故兒童驗(yàn)光需用

阿托品阿托品的合成代用品幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較合成解痙藥1.季銨類：溴丙胺太林(普魯本辛)口服吸收不完全對胃腸道平滑肌M受體的選擇性較高，治療量即可明顯抑制胃腸道平滑肌，并有一定抑制胃液分泌的作用用于胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣、泌尿道痙攣2.叔胺類：貝那替秦(胃復(fù)康)口服易吸收，穿透力強(qiáng)，易通過血腦屏障，有安定作用能緩解胃腸平滑肌痙攣和抑制胃酸分泌常用于兼有焦慮癥的潰瘍病、胃酸過多、腸蠕動亢進(jìn)和膀胱刺激癥狀3.選擇性M1受體阻斷藥：哌侖西平用于消化性潰瘍?nèi)狈x擇性不良反應(yīng)多現(xiàn)已少用

NN膽堿受體阻斷藥(神經(jīng)節(jié)阻滯藥)N膽堿受體阻斷藥

NM膽堿受體阻斷藥(骨骼肌松弛藥)三、N膽堿受體阻斷藥

除極化型肌松藥骨骼肌松弛藥

非除極化型肌松藥NM膽堿受體阻斷藥

（骨骼肌松弛藥）

細(xì)胞在刺激作用下發(fā)生興奮時(shí)，鈉通道開放，Na+內(nèi)流，使膜內(nèi)負(fù)電位迅速轉(zhuǎn)為正電位，這一過程稱為除極化（去極化）

除極化型肌松藥作用機(jī)制又稱為非競爭性肌松藥藥物分子結(jié)構(gòu)與Ach相似，與神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM受體有較強(qiáng)親和力，與NM受體結(jié)合，并且在神經(jīng)肌肉接頭處不易被膽堿酯酶分解，因而能產(chǎn)生與Ach相似但較持久的去極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM膽堿受體不能對Ach起反應(yīng)而使骨骼肌松弛，此時(shí)神經(jīng)肌肉的組織方式已由去極化轉(zhuǎn)變?yōu)榉侨O化，從而使骨骼肌松弛。前者為Ⅰ相阻滯：NM除極作用后者為Ⅱ相阻滯：占領(lǐng)NM受體，非除極作用作用特點(diǎn)藥物作用最初常出現(xiàn)短暫的肌束顫動快速耐受性抗AchE藥新斯的明不能解除極化型肌松藥的中毒作用，反能加強(qiáng)中毒作用，因此過量時(shí)不能用新斯的明解救，因新斯的明可降低假性膽堿酯酶的活性，減少除極化型肌松藥的代謝治療量無神經(jīng)節(jié)阻滯作用目前臨床應(yīng)用的只有琥珀膽堿琥珀膽堿(司可林)藥理作用肌松作用快（1-1.5分鐘起效）而短暫（持續(xù)5-8分鐘）肌松作用順序：頸部、肩胛、腹部、四肢肌松作用強(qiáng)度：頸部及四肢>面部、舌、咽喉、咀嚼肌>呼吸肌臨床應(yīng)用氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時(shí)操作：松弛咽喉肌作用強(qiáng)，靜脈注射快而短暫，利于插管。輔助麻醉：靜脈滴注可維持較長時(shí)間的肌松作用，便于淺表麻醉下手術(shù)，但需注意清醒患者會發(fā)生窒息感。不良反應(yīng)窒息：過量呼吸麻痹（解救：人工呼吸）眼內(nèi)壓升高：眼外骨骼肌短暫收縮肌束顫動：術(shù)后肩胛部、胸腹部肌肉疼痛高血鉀：持續(xù)去極化，釋放K+入血藥物相互作用本品不能與假性膽堿酯酶抑制劑合用，合用時(shí)會增加本藥的毒性，如新斯的明、環(huán)磷酰胺、氮芥、普魯卡因、可卡因等。本品不能與使骨骼肌松弛的藥物合用，合用時(shí)會增加本藥的呼吸麻痹，如氨基甙類抗生素、多粘菌素B。非除極化型肌松藥作用機(jī)制：本類藥物與Ach競爭神經(jīng)肌接頭的NM受體，但不激動受體，從而競爭性阻斷Ach的除極化作用，使骨骼肌松弛又稱為競爭型肌松藥特點(diǎn)：抗AchE藥新斯的明能解除其肌松作用，過量可用適量的新斯的明解救筒箭毒堿肌松順序及恢復(fù)順序：快速運(yùn)動肌如眼部肌肉、四肢肌、軀干肌、肋間肌、膈肌。筒箭毒堿用藥后不易逆轉(zhuǎn)，副作用多，目前臨床少用。阿曲庫銨、多庫銨等藥物目前已基本取代了傳統(tǒng)的筒箭毒堿，用做麻醉輔助藥物。第四節(jié)腎上腺素受體激動藥一構(gòu)效關(guān)系及分類二α、β腎上腺素受體激動藥三α腎上腺素受體激動藥四β腎上腺素受體激動藥概念腎上腺素受體激動藥又稱為擬腎上腺素藥或擬交感胺類藥物一構(gòu)效關(guān)系及分類

腎上腺素受體激動藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為

-苯乙胺：由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基兒茶酚胺類非兒茶酚胺類腎上腺素受體激動藥兒茶酚胺類1.兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時(shí)間短，易被COMT滅活；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時(shí)間長，不易被COMT滅活：去掉一個(gè)-OH，外周作用減弱，而作用時(shí)間延長；去掉2個(gè)-OH，外周作用減弱，中樞作用加強(qiáng)。構(gòu)效關(guān)系2.烷胺側(cè)鏈

碳原子上的氫被-CH3取代后，不被MAO滅活，作用時(shí)間延長，易被神經(jīng)末梢攝?。磾z取-1），并促進(jìn)遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿構(gòu)效關(guān)系分類α受體激動藥去甲腎上腺素、間羥胺、去氧腎上腺素α、β受體激動藥腎上腺素、多巴胺、麻黃堿β受體激動藥異丙腎上腺素、多巴酚丁胺二α、β腎上腺素受體激動藥腎上腺素(adrenaline,Ad)腎上腺髓質(zhì)：Ad85%，NA15%藥用AD為腎上腺髓質(zhì)提取或人工合成品α、β腎上腺素受體激動藥口服：大部分被腸液破壞，吸收后在腸黏膜、肝內(nèi)破壞，故口服達(dá)不到有效血藥濃度。皮下注射：因局部血管收縮而吸收慢，維持時(shí)間1小時(shí)左右。肌肉注射：吸收快，維持20-30分鐘。體內(nèi)過程作用機(jī)制：激動

1、

1、

2受體心臟

激動

1受體，心臟興奮性增加，心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加劑量大或靜脈注射過快時(shí)，可出現(xiàn)心律失常，甚至心室顫動藥理作用血管

不同部位血管平滑肌細(xì)胞上α、β受體分布密度不同皮膚黏膜血管：收縮最明顯（

1）內(nèi)臟血管，尤其腎血管收縮明顯（

1）骨骼肌血管：擴(kuò)張（β2受體占優(yōu)勢）冠狀血管：擴(kuò)張（激動冠狀血管β2受體；心臟興奮，代謝產(chǎn)物增加引起；血壓增高，提高灌注壓）藥理作用血壓小劑量靜滴（對

受體敏感）激動

1受體：心臟興奮，心輸出量增加，收縮壓↑血管

受體較

受體占優(yōu)勢：舒張壓不變或↓，脈壓差↑（骨骼肌血管（

2）擴(kuò)張，抵消或超過皮膚粘膜血管（

1）收縮），平均血壓基本不變甚至下降藥理作用血壓大劑量靜注（對

受體敏感）激動

1受體：心臟興