第五章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程(新)

第五章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

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中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents第一節(jié)中試放大一、中試放大的目的驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。當化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。二、中試放大的重要性新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2-10kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。二、中試放大的重要性確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因為小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而又明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。原封不動放大：收率低于小規(guī)模實驗收率，甚至得不到產(chǎn)品；產(chǎn)品質(zhì)量不合格；發(fā)生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。

三、中試放大的方法數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）

相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。三、中試放大的研究內(nèi)容當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審目的：①降低產(chǎn)品成本成本；②實現(xiàn)生產(chǎn)過程的最優(yōu)化；③保證質(zhì)量，實現(xiàn)有效化的過程控制；④安全生產(chǎn)，包括勞動保護和廢棄物處理各環(huán)節(jié)的安全，保持環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展。無水乙醇溶解，再加入非極性溶劑二氯甲烷，使雜質(zhì)結(jié)晶析出。硝基苯電解還原生產(chǎn)對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等。2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達到5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用。可以用鋁板作反應(yīng)容器。3、攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。4.反應(yīng)條件的進一步研究氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，常壓分餾塔實驗室條件：中試放大條件：鹽酸用量多，加快反應(yīng)速度，但產(chǎn)品質(zhì)量和收率嚴重下降。鹽酸較少，產(chǎn)量和質(zhì)量較好，但反應(yīng)溫度或時間不相應(yīng)改變，也會影響收率。小試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.6中試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：50：2.2oo

在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。中試放大：PTC反應(yīng)5.工藝流程與操作方法的確定趁熱分出母液，反應(yīng)罐內(nèi)Schiff堿不經(jīng)提純直接用于下一步。中試生產(chǎn)，冷卻較慢，Schiff堿分解慢，結(jié)晶析出困難。

1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。如：DMF與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制231中試放大

物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents第二節(jié)物料平衡物料平衡是指產(chǎn)品理論產(chǎn)量與實際產(chǎn)量或物料的理論用量與實際用量之間的比較。通過物料平衡計算，得到進入與離開某一過程或設(shè)備的各種物料的數(shù)量、組分以及組分的含量，包括產(chǎn)品的質(zhì)量、原輔材料消耗量、副產(chǎn)物量、“三廢”排放量，水、電、蒸汽消耗量等。物料平衡是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。通過物料平衡，可深入分析生產(chǎn)過程，定量了解生產(chǎn)過程。第二節(jié)物料平衡一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料衡算—是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量二、確定物料衡算的計算基準及每年設(shè)備操作時間1、通常采用的物料衡算的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設(shè)備、標準或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。③以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。連續(xù)操作設(shè)備按每年8000～7000h為設(shè)計計算的基礎(chǔ)。

2、每年設(shè)備操作時間車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下36天作為車間檢修時間。

工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。設(shè)備腐蝕嚴重或催化反應(yīng)催化劑活化時間比較長，壽命較短，停工時間較多的，根據(jù)具體情況決定設(shè)備的年工作時間。三、收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的名稱、濃度、純度或組成，轉(zhuǎn)化率，階段產(chǎn)率，車間總產(chǎn)率等。

1.收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)2.

轉(zhuǎn)化率對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。收率一般要說明是按哪一種主要原料計算得到的。3.收率（產(chǎn)率）4.選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比率或百分率可用符號φ表示，則得：原料轉(zhuǎn)化率（X）、產(chǎn)物收率（Y）與選擇性（φ）之間的關(guān)系可表示為：例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中，由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。5.車間總收率一個化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)過程由若干物理及化學(xué)反應(yīng)工序組成。各種工序都有一定的收率，車間總收率與各工序收率的關(guān)系為：Y1=83.1%Y2=91.0%Y3=86.0%Y4=76.5%Y5=78.0%Y6=78.0%精致Y7=91.0%①收集和計算所必需的基本數(shù)據(jù)。②列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表

輸入與輸出的物料平衡表

三廢排量表

計算原輔材料消耗定額（kg）四、物料計算的步驟例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中（HNO332%，H2SO456%，H2O12%），HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.052，轉(zhuǎn)化對、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產(chǎn)300噸對硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準作硝化反應(yīng)的物料衡算。（1）每天應(yīng)生產(chǎn)的對硝基乙苯的量為：300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：

（純乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工業(yè)品）（3）每天副產(chǎn)鄰、間位硝基乙苯：1351（4）每天需投料的混酸：（5）反應(yīng)消耗HNO3：（6）反應(yīng)生成的H2O：最后將物料衡算列成表格：231中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是使藥品生產(chǎn)從原始生產(chǎn)走向現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的管理規(guī)范。制藥裝備、材料來源和服務(wù)環(huán)境保護等要通過ISO9000國際標準體系的認證。ISO9000體系是國際標準化組織發(fā)布的質(zhì)量與質(zhì)量保證國際標準9000系列。GMP質(zhì)量體系和ISO9000體系要有機結(jié)合起來。制藥過程有效化是按照GMP原則，系統(tǒng)地論證藥品生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原料和人員等因素，建立過程信息匯集和評估的文件。從工藝流程處于開發(fā)階段開始，貫穿于整個生產(chǎn)階段，從而保證整個生產(chǎn)工藝流程能夠達到預(yù)定的結(jié)果，并保持一致性和連續(xù)性。制藥過程有效化的意義在于①降低成本；②過程最優(yōu)化；③質(zhì)量保證；④安全生產(chǎn)。制藥過程有效化根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《新藥評審辦法》的規(guī)定，原料藥制備工藝的研究資料及文獻資料是申報新藥時提交的第5號資料，對于原料藥，應(yīng)包括試制路線、反應(yīng)條件、工藝流程圖、化學(xué)原料的來源及質(zhì)量標準、中間體、產(chǎn)品的精制及質(zhì)量控制方法等，這些均是生產(chǎn)單位制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程的依據(jù)。GMP(1998年修訂)第8章文件的第62條規(guī)定，產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件包括生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程。中試放大階段的研究任務(wù)完成后，便可依據(jù)生產(chǎn)任務(wù)進行基建設(shè)計，遴選和確定定型設(shè)備，設(shè)計和制作非定型設(shè)備。

按照施工圖進行生產(chǎn)車間或工廠的廠房建設(shè)、設(shè)備安裝和輔助設(shè)備安裝等。

試車合格和短期試生產(chǎn)達到穩(wěn)定后，即可著手制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。

生產(chǎn)工藝規(guī)程為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項和生產(chǎn)過程控制的一個或一套文件。一、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用生產(chǎn)工藝規(guī)程是依據(jù)科學(xué)理論和必要的生產(chǎn)工藝試驗，在技術(shù)人員和生產(chǎn)工人在總結(jié)生產(chǎn)實踐基礎(chǔ)上制定的。