空間時間生物學的內涵與應用

空間時間生物學的內涵與應用

21世紀是一個發(fā)展迅速的空間科學、技術和應用的時代。載人航空航天開發(fā)的模型已從20世紀的載人宇宙飛船機場（空運宇宙飛船）空間站轉變?yōu)?1世紀的載人宇宙飛船月球基地載人火山勘探。人類將通過對空間這一新的領域的探索和開發(fā)而實現(xiàn)飛躍式發(fā)展。載人航天的縱深發(fā)展既著眼于空間資源的開發(fā)利用,又關注人類開拓天疆的長遠規(guī)劃。而空間環(huán)境所提供的資源環(huán)境為揭示生命現(xiàn)象的未解之謎提供了獨特的舞臺,也極大地促進和推動了生命科學的發(fā)展進步,并不斷催生著新興學科的誕生———空間時間生物學就是其中的一個。1月月不同事件對人體構造的影響宇宙空間環(huán)境,對人類健康和生存有著重要影響。眾所周知,太陽黑子爆發(fā)時產(chǎn)生的耀斑直接影響地球生物的生命活動。研究表明,某些疾病的流行周期與太陽的活動周期有關,太陽黑子的活動周期是11年,1173-1979年的806年間,共發(fā)生56次世界級的流行性感冒,均與太陽活動周期最盛期一致;太陽黑子爆發(fā)時,人的反應速度減慢3/4,錯誤動作也相應增加。有研究報道,心臟病猝死率和某些慢性疾病的病情加劇,均與太陽活動增強有關。每當太陽活動衰退年份,黃鼠、小家鼠和田鼠的繁殖力大增。《靈樞·歲露篇》說,“人與天地相參也,與日月相應也,故月滿也海水西盛,人血氣積”,“月廓空,則海水東盛,人血氣虛”;“月有陰晴圓缺,人有悲歡離合”等既是觸景生情的千古佳句,也是月望月塑周期與人類情緒變化相關的客觀反應。西方學者則指出,每一種生物都要經(jīng)受月球對地球的重力影響,使得人體具有生物學“漲潮”和“落潮”的周期性生理特征反應。人類活動疆域不斷拓展,從近地軌道到深空探測,從月球建基到火星生存,在人類向更高、更遠探索的征程中,空間環(huán)境與人類的相互作用已經(jīng)成為制約人類縱深發(fā)展的重要因素,也是人們認識自己、認識生命世界的博大舞臺。40多年的空間探索使人類對外層空間和生命現(xiàn)象有了更深刻、更本質的認識,正在從了解空間、認識空間,走向適應空間、利用空間的過程。雖然已知微重力環(huán)境是導致大量航天醫(yī)學問題發(fā)生的主要原因,然而不同星際軌道的重力環(huán)境、自轉公轉周期、星際間引力作用對人體節(jié)律及其連鎖反應的影響不容忽視。宇宙中的一個重要現(xiàn)象,就是周期性。周期性振動,即節(jié)律性,它是以時間和空間的形式展現(xiàn)的。自然,有自然的節(jié)律;生物,有生物的節(jié)律。二者關系密切,相互影響。E.Bakken等說,“在過去的35年,科學家已證明機體在時間中呈現(xiàn)動態(tài)變化,并稱之為時間生物學,這些變化的主要成分是節(jié)律性,讓其自由運轉時,它們的周期接近于天文或社會周期,以至于它們能夠通過建立過程而‘同步’,某些節(jié)律不會被緊密‘鎖住’,而是緩慢遷移……”?？臻g科學的飛速發(fā)展,對人類認識自然、認識生命提出了更高的要求,同時也為深入探索自然環(huán)境與生命世界提供了全新的舞臺。因此,在研究生物的時態(tài)特點為主要內容的時間生物學基礎上,以研究空間環(huán)境條件下生物節(jié)律現(xiàn)象規(guī)律的學科──空間時間生物學應運而生。2基本概念的起源2.1時間生物2.1.1生命節(jié)奏與生物節(jié)奏時間生物學是探討生物時間結構機理與生命重要結構表現(xiàn)的科學,即研究生命活動的周期規(guī)律(生物節(jié)律)及其產(chǎn)生機制與應用的學科。每個人從其誕生直至生命終結,體內都存在著多種自然節(jié)律,如體力、智力、情緒、血壓、經(jīng)期等,人們將這些自然節(jié)律稱為生物節(jié)律或生命節(jié)奏等。生物節(jié)律是內源性的,它是生物體在進化過程中為抵御大自然環(huán)境,如射線、氣溫、光照等周期變化的影響而逐漸形成的機體內在的節(jié)律,并表現(xiàn)出與大自然環(huán)境周期性變化相似。因此,生物節(jié)律的命名,常與自然環(huán)境周期結合在一起,例如近日節(jié)律(約24h)、近七日節(jié)律(約1d)、近月節(jié)律(約1mon)、近年節(jié)律(約1a)。2.1.2時間生物學的研究進展近代時間生物學是近50年發(fā)展起來的新興學科,但早有關于生物節(jié)律、人類生理功能與天時的關系等的記載,無論是我國還是國外,都可以追溯到數(shù)千年前。在我國,距今約3000年的《大戴禮記·夏小正》中就記載了關于作物生長、動物遷徙和雞啼的時間節(jié)律的記錄。在國外,古希臘哲學家Aristotio(公元前384-322)曾在其著作中記載了動物活動的周期性。20世紀30年代以后,有關時間生物學的研究發(fā)展迅速。1937年,在瑞典成立國際生物節(jié)律學會;1950年,在國際生物節(jié)律學會的基礎上成立了國際時間生物學會,并在美國召開了國際時間生物學會,對時間生物學的研究和發(fā)展起到了極大的推動作用。在此以后,與生物學有關的學科,特別是在醫(yī)藥科學方面,紛紛建立了以時間生物學原理和方法為基礎的相應分支學科。最近10余年,我國廣泛進行了時間生物醫(yī)學研究。1988年10月,由四川省時間生物學會主辦了國際時間生物和時間醫(yī)學學術會議,并成立了中國時間生物和時間醫(yī)學學會,對促進我國時間生物醫(yī)學研究和國際學術交流起到了推動作用。2.1.3生物韻律及生物機制時間生物學是在人體生物鐘學說的基礎上興起并建立起來的。生命需要節(jié)律,需要各種節(jié)律的相互協(xié)調,更需要節(jié)律的守時,即生物節(jié)律的嚴格的“時空”調控。早在19世紀末,科學家就注意到了生物體具有“生命節(jié)律”現(xiàn)象。上世紀初,德國內科醫(yī)生威爾赫姆·弗里斯和一位奧地利心理學家赫爾曼·斯瓦波達,通過長期的臨床觀察揭開了其中的奧秘。原來,在病人的病癥、情感以及行為的起伏中,存在著一個以23天為周期的體力盛衰和以28天為周期的情緒波動。大約過了20年,奧地利因斯布魯大學的阿爾弗雷特·泰爾其爾教授,在研究了數(shù)百名高中和大學學生的考試成績后,發(fā)現(xiàn)人的智力是以33天為波動周期的。于是,科學家們將體力、情緒與智力盛衰起伏的周期性節(jié)奏,繪制出3條波浪形人體生物節(jié)律曲線圖,被形象地喻為一曲優(yōu)美的生命重奏。到了20世紀中葉,生物學家又根據(jù)生物體存在周期性循環(huán)節(jié)律活動的事實,創(chuàng)造了“生物鐘”一詞,即調控生物節(jié)律運轉的調控器,或記時器。目前,關于生物節(jié)律產(chǎn)生的機制,特別是近日節(jié)律產(chǎn)生機制已成為生命科學研究的一個熱點和前沿性問題。關于近日節(jié)律機制,認為產(chǎn)生生物節(jié)律的中樞,主要是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的視交叉上核它是由該處神經(jīng)元中一組與生物節(jié)律有關的基因,稱為近日鐘基因,在自身表達調控形成一個自激振蕩的環(huán)路而不斷地自激振蕩下去。這種自激振蕩過程完成一個周期大約為24h,形成了近日節(jié)律,然后通過傳出途徑將這種自激振蕩產(chǎn)生的近日節(jié)律傳導出去,形成機體的各種生物變量的近日節(jié)律。近年來,發(fā)現(xiàn)這種生物鐘基因不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生振蕩,而且在外周組織中同樣存在這樣的生物鐘基因自激振蕩產(chǎn)生近日節(jié)律。外周近日節(jié)律通常受中樞生物節(jié)律的調控,而與中樞同步。在近日鐘基因系統(tǒng)中不斷發(fā)現(xiàn)新的基因,而使這一近日鐘學說得到不斷完善。近幾年來,Science,Nature和Cell等世界著名雜志均報道了大量這方面的研究工作。Science曾在1999,2000和2002年多次將這一領域評為“最有可能取得重大突破的領域”,以及十大成果之一,已引起學術界的廣泛關注。關于生物節(jié)律及生物鐘的機制雖已有所發(fā)現(xiàn),但至今還沒有明確的解釋;影響生物節(jié)律的重要因素——光和時間除了影響褪黑激素分泌外,是否還有其他途徑參與機體的生物節(jié)律的調節(jié)尚不清楚。2.1.4飛行中睡眠問題的研究與實踐地球生物在長期的進化過程中與地球、月球和太陽朝夕相伴,由此形成的與日、月、年、超年節(jié)律相關的生物節(jié)律,是地球、月球和太陽活動規(guī)律與節(jié)律在生物和人體生命活動中的反映。人體的生命活動是按時序進行的,體內的所有器官、組織系統(tǒng)都是按照其各自特有的節(jié)律周期運轉的,這些節(jié)律表現(xiàn)正在不斷被揭示,并為人們應用現(xiàn)代數(shù)學分析法進行量化分析。隨著人類航天活動的快速發(fā)展,人類活動的空間疆域不斷拓展,而處于地球以外的空間環(huán)境,如近地軌道、月球和地外行星等,其日、月、年的時間周期與地球上迥然不同。這種空間與時間等因素相互作用,致使生命系統(tǒng)調整其固有的生物節(jié)律,以適應空間環(huán)境和由此產(chǎn)生的新的時間節(jié)律,由此出現(xiàn)了空間環(huán)境條件下的種種引人關注的“異?！爆F(xiàn)象?？臻g飛行期間航天員們所面對的最困難的任務之一是獲得良好的夜間睡眠。睡眠時間明顯縮短是航天飛行中存在的普遍現(xiàn)象。在空間飛行中,沒有地球晝夜概念,飛船繞軌道一周相當于地球約90min(即90min為1晝夜周期),在24h的周期中,經(jīng)歷16次日落、日出。當然,睡眠問題不僅僅是時間周期問題,還有艙內噪聲、相對密閉狹小、任務壓力等多種應激的問題。空間飛行中推薦給航天員的休息時間是8h/day,無奈他們每天能夠享受的休息時間一般均比地球減少0.5~2.5h。盡管許多航天員認為,6h的睡眠時間足以保障充分的休息,但實際上睡眠不足(與地球周期相比)導致興奮/易怒、健忘和疲勞是客觀存在的。超過半數(shù)的航天員在飛行的某些時間段需要睡眠療法。不斷積累的證據(jù)表明,無論是睡眠不足的累積效應還是睡眠藥物對其工作能力和行為改變的影響都提醒航天醫(yī)生需要尋找新的對抗措施解決睡眠問題。近年來,大量在航天飛機、和平號空間站和正在運行的國際空間站中進行的實驗證明,空間飛行中的睡眠問題與微重力和晝夜節(jié)律變化相關,并進行了大量有關睡眠的實驗研究。主要通過睡眠監(jiān)測儀檢測睡眠過程中腦波、呼吸、眼動、體溫、肌緊張性、心臟活動、呼吸與血氧水平的關系,了解不同睡眠階段的睡眠模式。最明顯的發(fā)現(xiàn)是慢波睡眠減少,即深度睡眠減少了至少1/3。同時,隨著飛行的進一步延長,航天員對于睡眠不足的感覺減少,更多地表現(xiàn)為敏捷性降低。睡眠還與免疫系統(tǒng)功能密切相關,當睡眠不足持續(xù)增加時,伴隨而來的是免疫功能的明顯降低。因此,近幾年國際空間站頻頻提出“NASAnap”的概念,以期幫助航天員得到更有效的休息。波士頓BrighamandWomen醫(yī)院睡眠專家CharlesCzeisler博士曾嘗試利用melatonin(褪黑素)做為睡眠調節(jié)劑,這是一種自身由松果體分泌的激素,可以促進睡眠,但又不會影響工作效能,以改善航天員的睡眠和工作狀態(tài),取得了一定效果。值得關注的是,在STS-78飛行任務中,人們驚異地發(fā)現(xiàn)體溫節(jié)律或尿中的生物化學指標節(jié)律并沒有明顯的改變(一般說來,其與生物節(jié)律具有明顯的相關性)。其實這與此次航天飛機飛行任務的設計有關,該次任務的飛行發(fā)射時間特意選在白天,同時在17天的飛行中,工作的作息安排經(jīng)特別設計,注意到不影響原有的生物節(jié)律。這次飛行也是唯一的一次為研究節(jié)律變化而對飛行任務程序進行的專門設計。不容置疑,在飛行任務中基于節(jié)律性考慮的任務程序的設計越少,出現(xiàn)紊亂的可能性就越大。因此,認識空間環(huán)境對睡眠和生理節(jié)律的影響有助于降低疾病風險,提高對抗措施的有效性,特別是發(fā)展長期飛行中的有效防護措施。2003年,NSBRI的Harvard醫(yī)學院啟動了由CharlesCzeisler博士負責的人的因素、睡眠和時間生物學戰(zhàn)略計劃(HumanPerformanceFactors,SleepandChronobiologyStrategicPlan),其目標在于通過研究睡眠等生物節(jié)律的特征規(guī)律,獲得最優(yōu)化的工作設計和工作效率。針對未來的星際探索,美國Minnesota大學的F.Halberg,G.Cornelissen,O.Schwartzkopff,SanJose州立大學的D.Holley和NASAAmes研究中心的C.M.Winget,提出了Chronoastrobiology的概念。Chronoastrobiology一詞來源于時間chronome(timestructure)和地外生物學astrobiology,該學科涉及生命起源與系統(tǒng)的物理環(huán)境變化之間的相互關系。該學科的目標是建立連續(xù)的生理學和物理環(huán)境變化的監(jiān)測、整合、比較分析體系,系統(tǒng)地監(jiān)測廣泛的物理環(huán)境的節(jié)律性變化與個體發(fā)生過程中具有明顯時間特征的器官系統(tǒng)的節(jié)律變化,比較地球適應性的生理層次在外層空間中的變化特征;聚焦于太陽-地球物理時間對生命起源的影響,關注外源性節(jié)律與自身節(jié)律的關系,尋找混沌中的變化規(guī)律,在地球環(huán)境和空間環(huán)境中,通過相關伴隨出現(xiàn)的事件的吻合性或近似吻合性,揭示地球物理變化與生物學事件的相關性。例如年節(jié)律與某些疾病(如癲癇)發(fā)生的吻合度;地磁波動與心電圖、腦電圖間的相關性。一方面通過對地球之外的月球、火星和其他行星運行特點的系統(tǒng)監(jiān)測,為人類未來探索提供支持;另一方面也期望通過發(fā)生的生物學事件預測可能出現(xiàn)的地球物理周期。2.2空間時間生物2.2.1生命節(jié)奏與環(huán)境空間時間生物學就是在時間生物學的基礎上,基于空間環(huán)境與時間結構的交互作用,研究在不同空間環(huán)境中生命系統(tǒng)的周期規(guī)律、產(chǎn)生機制及其應用的學科。2)研究內容時間生物學的一個重要的理論問題是生物節(jié)律的本質,它涉及生物體內在因素決定的內源說、外界信息所導致的外源說和生物體與環(huán)境相互作用的綜合說等。而空間時間生物學的一個重要命題是空間因素(空間環(huán)境與航天飛行)對生物節(jié)律的影響。內源說認為,生命節(jié)律是由人體自身的內在因素決定的。對夜間活動的倉鼠的試驗表明,在外界條件變化的情況下,如在與地球自轉方向相反的條件下,仍然有相似的節(jié)律。人在恒溫和與外界隔絕的地下,也表現(xiàn)出近似于24h的節(jié)律,因此,人的生命節(jié)律是由人自身的因素造成的。傳統(tǒng)的看法認為,生物鐘的確切位置在下丘腦前端、視交叉上核內,該核通過視網(wǎng)膜感受外界的光和暗,使之與體內的時鐘保持同一節(jié)奏。也有人認為,生物鐘現(xiàn)象與體內的褪黑素有密切的關系,由于褪黑素是由松果腺所分泌,因此生物鐘也應該位于松果體上。外源說認為,某些復雜的宇宙信息是控制生命節(jié)律現(xiàn)象的動因。美國學者弗蘭克·布朗博士認為,人類對廣泛的外界信息,如電場變化、地磁變化、重力場變化、宇宙射線,其他行星運動周期、光的變化、月球引力等極為敏感,這些變化的周期性引起了人的生命節(jié)律的周期性。綜合地說,是人體與環(huán)境相互作用的理論?？臻g時間生物學通過探索人體與環(huán)境的相互作用,將大大豐富關于生物節(jié)律本質的學術內涵。2.2.2空間生物u2004研究內容時間生物學的研究內容主要涉及生物節(jié)律的特征與分類,生物節(jié)律有關的細胞學,分子生物學機制,生物節(jié)律的研究方法,時間藥理學,時間病理學,時間毒理學,時間免疫學等學科分支?？臻g時間生物學與傳統(tǒng)意義上的時間生物學的不同之處在于,“空間”這個新變量對生物體的節(jié)律行為有顯著的影響。因此,其研究思路和方法具有一些新的特征:將生物體、時間、空間等因素視為一個系統(tǒng),按照系統(tǒng)生物學的觀點和方法,對影響生物體功能和行為的時空因素及其作用機制、特征進行識別,并試圖對不同時空環(huán)境下生物體功能和行為特征的變化趨勢進行預測,用于指導臨床醫(yī)學和航天實踐?？臻g時間生物學的研究內容主要涉及:對航天活動中影響生物節(jié)律的因素,風險因素的識別與分類,空間生物節(jié)律變化的機理(包括相關的細胞學、分子生物學、集成系統(tǒng)生物學研究),空間生物節(jié)律變化的對抗措施,相關生物節(jié)律干預,調控技術在人類疾病治療領域的應用等。具體可以分為以下4類。1)用系統(tǒng)生物學的觀點和方法研究空間因素對生物節(jié)律的影響。例如,研究人類處于近地軌道、月球和地外行星等處時,由于環(huán)境因素引起的生命系統(tǒng)內部生物節(jié)律的變化,以及其他功能與行為的變化特征。2)空間因素的時間生物學效應及其機理。包括:監(jiān)測空間生物節(jié)律的變化,研究空間飛行因素(如微重力、光強改變、隔離等)對睡眠等節(jié)律的影響;研究航天中睡眠缺失或不足等生物節(jié)律變化對神經(jīng)、內分泌、免疫功能、行為等方面的影響。3)空間中生物節(jié)律的調控與對抗技術研究。探索調控、防護空間中人體睡眠等生物節(jié)律的技術措施,例如行為、藥物、環(huán)境光照改變等措施,以維持正常的生理功能和能力。4)空間時間生物學在生理預測與航天計劃設計中的應用?；谏锕?jié)律的人體生理功能和能力的預測,即根據(jù)環(huán)境因素與人體生物節(jié)律預測航天員功能與能力,預測對抗措施對能力、代謝功能、身體健康的影響,并據(jù)此對航天活動計劃進行優(yōu)化設計。因此,空間時間生物學是生物學、系統(tǒng)生物學、天文學、物理學、數(shù)學等多學科交叉的產(chǎn)物。2.2.3血清學檢查是一個復雜的、反復多次空間時間生物學研究既遵循時間生物學的一般研究技術,又具有明顯的特征性。1)時間生物學研究的是單位時間內某些生物現(xiàn)象的變化節(jié)律,這一屬性要求其研究方法具有一定的連續(xù)性。例如,在心血管系統(tǒng)的時間生物學研究中,一般以24h為一基本單位,目前臨床上廣泛應用的動態(tài)心電圖監(jiān)測技術與動態(tài)血壓監(jiān)測技術均屬較理想的研究手段,可連續(xù)監(jiān)測24h甚至更長時間內心率、血壓、心律失常、心肌缺血等生理病理現(xiàn)象頻度與時間的函數(shù)關系。心率變異分析技術(含能譜及頻譜分析)則是在動態(tài)心電圖基礎上開發(fā)出的一種更具針對性的研究手段,對預測惡性心律失常的發(fā)生具有較重要意義。血清學檢查也是時間生物學的一種重要的研究方法,例如連續(xù)監(jiān)測24h內血清兒茶酚胺濃度對于觀察ANS功能具有重要意義,但由于受試者很難接受在一晝夜內反復多次采血,故目前該方法主要應用于動物實驗中。對于某些生化指標,尿液檢查不失為一種較為理想的方法。例如采用留置導尿管方法(以避免因主動排尿影響患者的睡眠節(jié)律),每小時采集一次尿液標本,檢測兒茶酚胺代謝產(chǎn)物,對于研究交感神經(jīng)功能的變化具有可靠價值。其他一些物理檢查,如反復多次進行心臟超聲檢查監(jiān)測心功能變化節(jié)律。2)現(xiàn)代數(shù)學動力學的動態(tài)和復雜體系的分析方法,如非線性動力學、余弦曲線法等動態(tài)描述隨時間進程變化的生物節(jié)律特征。3)生理組學、基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、相互作用組學和表型組學等現(xiàn)代系統(tǒng)生物學技術,為揭示生命現(xiàn)象變化進程的本質提供了有效武器。生理組學研究動物各臟器的相互作用和協(xié)同;基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學分別在DNA、mRNA、蛋白質和代謝產(chǎn)物水平檢測和鑒別各種分子并研究其功能;相互作用組學則系統(tǒng)研究各種分子間的相互作用,發(fā)現(xiàn)和鑒別分子機器、途徑和網(wǎng)絡,構建類似集成電路的生物學模塊,并在研究模塊的相互作用基礎上繪制生物體的相互作用圖譜;表型組學是生物體基因型和表型的橋梁,目前還僅在細胞水平開展表型組學研究。載人航天技術的蓬勃發(fā)展為研究不同航天環(huán)境中生命節(jié)律的變化適應特征提供了獨特的空間環(huán)境平臺。2.2.4生物節(jié)奏變化研究有助于提升發(fā)射效率空間因素對生物節(jié)律的影響研究,將大大豐富系統(tǒng)生物學中關于時間、空間維度對生命系統(tǒng)的作用等理論認識。例如,研究人類處于近地軌道、月球和地外行星等處時,由于環(huán)境因素引起的生命系統(tǒng)內部生物節(jié)律的變化,以及其他功能與行為的變化特征,將有利于了解地球生命的起源及生命進化中空間因素的作用,對于地球生命的探索亦具有理論指導作用?？臻g時間生物學在指導航天實踐應用方面主要體現(xiàn)如下。1)指導任務周期的設計和選