《流行病學(xué)》課件第七章 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究

第一節(jié)概述

概念流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)是將研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，以研究者所控制的措施給予實(shí)驗(yàn)組人群后，隨訪觀察并比較兩組人群結(jié)局發(fā)生率的差異，從而判斷干預(yù)措施的效果。

圖7-1流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究原理示意圖特點(diǎn)是從“因”到“果”的前瞻性研究。有人為施加的干預(yù)措施。研究對象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組。具有均衡可比的對照組。研究目的用于驗(yàn)證病因假設(shè)。用于評價(jià)疾病預(yù)防措施、保健措施或衛(wèi)生服務(wù)措施等的效果。用于評價(jià)某種新藥、新療法的效果。類型臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）：接受干預(yù)措施的單位為病人個(gè)體，干預(yù)措施為治療措施?，F(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）：接受干預(yù)措施的單位為健康個(gè)體，干預(yù)措施為預(yù)防措施。社區(qū)試驗(yàn)（communitytrial）：接受干預(yù)措施的單位為某社區(qū)或行政區(qū)域的群體，干預(yù)措施為預(yù)防措施。第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)研究目的

在大量查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上闡明研究背景，明確具體的研究目的。根據(jù)研究目的和研究的實(shí)際條件等，選擇合適的研究類型和設(shè)計(jì)類型。臨床試驗(yàn)和現(xiàn)場試驗(yàn)通常采用隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial,RCT）設(shè)計(jì)。社區(qū)試驗(yàn)可以采用群組隨機(jī)對照試驗(yàn)（clusterrandomizedcontrolledtrial）設(shè)計(jì)或者類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)。研究對象選擇實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場應(yīng)考慮的因素：①人口相對穩(wěn)定，流動(dòng)性小，人口的數(shù)量和特征能滿足研究的要求；②預(yù)期結(jié)局事件（如疾病）的發(fā)生率較高且穩(wěn)定；③評價(jià)疫苗效果時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)；④醫(yī)療、預(yù)防、保健機(jī)構(gòu)健全，服務(wù)功能齊全，具有完善的疾病登記報(bào)告制度和信息系統(tǒng)；⑤政府支持，領(lǐng)導(dǎo)重視，社會(huì)關(guān)注，群眾樂于接受，有較好的協(xié)作條件等。選擇研究對象時(shí)應(yīng)制訂出嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)凡對干預(yù)措施有禁忌者、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加實(shí)驗(yàn)者以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者均應(yīng)排除，不能作為研究對象。排除這些研究對象可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的外推性。選擇研究對象主要依據(jù)以下原則：1.選擇對干預(yù)措施有效的人群。2.要注意研究對象對總體的代表性。3.選擇預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高的人群。4.選擇容易隨訪的人群。5.選擇干預(yù)措施對其有益或至少無害的人群。6.選擇依從性好、樂于接受并能堅(jiān)持實(shí)驗(yàn)的人群。研究因素主要研究因素就是研究對象采取的干預(yù)措施。應(yīng)明確實(shí)驗(yàn)研究所采取干預(yù)措施的具體情況，如藥物或疫苗的名稱、來源、劑型、劑量、用法等。要明確指出對照組是否采取措施，采取何種具體措施（如已知的有效藥物或安慰劑）。影響實(shí)驗(yàn)性研究效應(yīng)的其他因素：1.不能預(yù)知的結(jié)局2.向均數(shù)回歸3.霍桑效應(yīng)4.安慰劑效應(yīng)5.潛在的未知因素的影響研究結(jié)局選擇的結(jié)局變量應(yīng)具有較高的特異性或相關(guān)性；應(yīng)該盡可能選擇具有較強(qiáng)客觀性的結(jié)局指標(biāo)；定量指標(biāo)優(yōu)于定性指標(biāo)?？砂ㄖ饕Y(jié)局和中間結(jié)局。主要結(jié)局變量可以是發(fā)病或死亡、治愈等；中間結(jié)局變量是干預(yù)過程中與主要結(jié)局變量有關(guān)的變化。結(jié)局變量一般不宜太多。結(jié)局變量要能用客觀方法進(jìn)行測量，測量方法有較高的靈敏度、特異度和可接受性。也要對干預(yù)措施可能的副作用的發(fā)生率及其嚴(yán)重性進(jìn)行監(jiān)測。樣本含量的估計(jì)影響樣本量的因素：1.實(shí)驗(yàn)組和對照組結(jié)局事件預(yù)期發(fā)生率。2.結(jié)局指標(biāo)的變異程度。3.檢驗(yàn)的顯著性水平α。4.檢驗(yàn)效能又稱把握度（power），即1–β。5.單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)。樣本量的估計(jì)方法1.計(jì)數(shù)資料樣本大小的估計(jì)式中，N

為一個(gè)組的樣本量，p1為對照組結(jié)局事件發(fā)生率；p2為實(shí)驗(yàn)組結(jié)局事件發(fā)生率，，Zα、Zβ分別為α與β對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布臨界值，可查表得出。

2.計(jì)量資料樣本大小的估計(jì)

式中，s為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差，d為兩組連續(xù)變量均值之差，Zα、Zβ分別為α與β對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布臨界值，可查表得出。以上公式適用于N≥30時(shí)。設(shè)立對照

設(shè)立對照組的意義：排除非干預(yù)因素對研究結(jié)果真實(shí)性的影響。對照的方式：1.標(biāo)準(zhǔn)對照：或稱陽性對照，最常用。適用于已知有肯定療效治療措施或預(yù)防措施的疾病。2.安慰劑對照：或稱陰性對照。在所研究的疾病尚無有效的治療藥物或預(yù)防措施，使用安慰劑后對研究對象的病情或健康無影響時(shí)才使用。3.自身對照：即實(shí)驗(yàn)前后以同一人群作對比。4.交叉對照：用于藥物配伍或應(yīng)用順序的療效評價(jià)。5.相互對照：同時(shí)研究幾種藥物或治療方法時(shí)，各組之間互為對照。隨機(jī)分組

隨機(jī)抽樣：即使總體中的每個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取作為研究對象。隨機(jī)分組：即所有的研究對象都有同等的概率被分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。可以消除來自研究對象或研究者的選擇偏倚，平衡實(shí)驗(yàn)組和對照組中已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，使研究結(jié)論更加可靠。可用單純隨機(jī)分配、區(qū)組隨機(jī)分配、分層隨機(jī)分配。應(yīng)用盲法

盲法（blinding或masking）是指使研究對象或研究者不知道研究的分組情況，即不知道研究對象到底接受什么樣的干預(yù)。采用盲法可以有效地減少或消除由于研究者和研究對象主觀因素對結(jié)果產(chǎn)生的偏倚。類型：

1.單盲：即研究對象不知道自己的分組和所接受處理情況，但觀察者和資料收集分析者知道。主要根據(jù)研究對象主訴來決定干預(yù)措施效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)可用單盲法。2.雙盲：即研究對象和研究者均不知道研究對象的分組和所接受處理情況。3.三盲：指研究對象、研究者及資料分析人員均不了解研究分組和處理情況，只有研究的組織者知道。實(shí)施起來很困難，應(yīng)用并不普遍。資料的收集如果研究的觀察期限較短，在隨訪終止時(shí)一次搜集資料即可；否則，往往需要在整個(gè)觀察期內(nèi)分幾次隨訪，隨訪間隔周期的長短和次數(shù)主要視干預(yù)時(shí)間、結(jié)局變量出現(xiàn)時(shí)間和變異情況而定。隨訪觀察期主要收集的資料：①干預(yù)措施的執(zhí)行狀況；②結(jié)局變量；③影響結(jié)局的其他因素信息。第三節(jié)資料整理與分析

要對退出或缺失情況進(jìn)行詳細(xì)說明和妥善處理。退出的原因有不合格、不依從、失訪，可造成原定的樣本量不足，破壞原來的隨機(jī)化分組，使研究工作效力降低。需采用以下方法分別進(jìn)行分析。1.意向性分析：即按原設(shè)計(jì)方案的分組情況比較實(shí)驗(yàn)組與對照組的效應(yīng)，即不考慮研究對象是否合格和依從。它反映了原實(shí)驗(yàn)意向干預(yù)的效果，往往會(huì)低估其效果。2.遵循研究方案分析：即剔除原設(shè)計(jì)方案實(shí)驗(yàn)組與對照組中的不依從者，只對依從者進(jìn)行分析，能反映實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施的生物學(xué)效應(yīng)，但由于剔出了不依從者，可能高估了干預(yù)的效果。3.接受干預(yù)措施分析：即按實(shí)際接受的干預(yù)措施（實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施和對照措施）進(jìn)行分析。因?yàn)楸容^的研究對象非隨機(jī)分組，可能存在選擇偏倚。同時(shí)使用上述三種分析方法可以獲得更全面的信息，使結(jié)果的解釋更為合理。

評價(jià)干預(yù)措施效果的指標(biāo)

臨床試驗(yàn)主要是評價(jià)某種藥物或治療方法的效果，常用指標(biāo)包括有效率、治愈率、病死率、不良事件發(fā)生率、生存率等。現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)常用于評價(jià)預(yù)防性干預(yù)措施對一般人群疾病預(yù)防和控制的效果，常用指標(biāo)有保護(hù)率、效果指數(shù)和抗體陽性率等。

第四節(jié)優(yōu)點(diǎn)與局限性優(yōu)點(diǎn)1.研究者可以對所選擇研究對象的條件、暴露、干預(yù)措施和結(jié)果分析等進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。2.通過隨機(jī)分組，提高了實(shí)驗(yàn)組和對照組的可比性，減少了混雜偏倚。3.為前瞻性研究，因果論證強(qiáng)度高，能最終作出肯定性的結(jié)論。4.有助于了解疾病的自然史。5.可以獲得一種干預(yù)措施與多種結(jié)局的關(guān)系。

局限性1.設(shè)計(jì)和實(shí)施較為復(fù)雜。整個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)，難度較大。2.受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性往往較差，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的外推。3.研究人群數(shù)量較大，實(shí)驗(yàn)計(jì)劃實(shí)施要求嚴(yán)格，隨訪時(shí)間長，因此依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評價(jià)。4.一般較觀察性研究費(fèi)用高。5.因?yàn)楦深A(yù)因素是研究者為了實(shí)現(xiàn)研究目的而施加于研究對象的，因此容易涉及倫理問題。第五節(jié)應(yīng)注意的問題倫理問題1.在開始人群實(shí)驗(yàn)研究之前，要先進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步驗(yàn)證藥物等措施效果良好、無毒無害后方可被人群采用和推廣。2.要有嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和充分的準(zhǔn)備，并將實(shí)驗(yàn)方案提交給倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)后方可實(shí)施。3.研究中，一旦發(fā)現(xiàn)危害性超過所得利益，應(yīng)該立即終止研究。4.應(yīng)該做到知情同意。5.要尊重受試者自身保護(hù)的權(quán)利，尊重受試者的隱私權(quán)，盡可能采取措施對受試者的資料做好保密。6.只有在不存在確實(shí)有效的預(yù)防或干預(yù)措施時(shí)，或者在不采取措施的情況下不存在“延誤”的問題，才可以考慮使用安慰劑或空白（自然狀態(tài)）對照。預(yù)實(shí)驗(yàn)

在正式實(shí)驗(yàn)之前，應(yīng)按照研究設(shè)計(jì)要求在小范圍、少量人群中進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，以觀察和評價(jià)設(shè)計(jì)構(gòu)思和假設(shè)的可行性以及干預(yù)措施的可接受性等。干擾與沾染干擾（cointervention）：指實(shí)驗(yàn)組額外地接受了與實(shí)