醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論 完整版

從醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)到遺傳醫(yī)學(xué)FromMedicalGeneticsToGeneticMedicine

微生物遺傳學(xué)MicrobialGenetics植物遺傳學(xué)BotanicalGenetics動物遺傳學(xué)AnimalGenetics人類遺傳學(xué)HumanGenetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)MedicalGenetics

醫(yī)學(xué)+遺傳學(xué)=醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳學(xué)

GeneticsMedicalgenetics

includesstudiesoftheinheritanceofdisease,genemapping,themolecularmechanisms,diagnosis,treatment,andgeneticcounselingforhumangeneticdisorders.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)主要研究人類遺傳病的遺傳方式、基因定位、分子機(jī)制、診斷、治療和遺傳咨詢。染色體

chromosome

遺傳物質(zhì)

DNA

基因

gene二十世紀(jì)孕育了“基因世紀(jì)”“基因世紀(jì)”GregorMendel孟德爾定律（1865，1900）

植物雜交的試驗(yàn)ThomasH.Morgan染色體理論（1910

1926）

果蠅基因的染色體定位OswaldT.AveryDNA是遺傳信息的載體（1944）

肺炎球菌細(xì)胞核提取物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)JamesD.Walson&.DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)（1953）FrancisH.CrickAstructurefordeooxyribonucleicacidNature.1953;171:737.

遺傳學(xué)發(fā)展史上具有劃時(shí)代意義的事件徐道覺，蔣有興

染色體分析技術(shù)（1952）

低滲制片法制備染色體等簡悅威（YWKan）

分子診斷技術(shù)引入臨床應(yīng)用（1974）

血紅蛋白病的產(chǎn)前診斷KaryB.MullisPCR技術(shù)（1985）

DNA擴(kuò)增技術(shù)的發(fā)明徐立之（LCTsui

）等疾病基因的定位克?。?986）

CF基因定位IHGSC

人類基因組計(jì)劃（1990）

草圖發(fā)表時(shí)間（2001-02-15）精細(xì)圖發(fā)表時(shí)間（2004-10-21）

InternationalHumanGenomeSequencingConsortiumInitialsequencingandanalysisofthehumangenome.

Nature.2001Feb15;409(6822):860-921.

InternationalHumanGenomeSequencingConsortiumFinishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.

Nature.2004Oct21;431(7011):931-45.

CeleraGenomicsThesequenceofthehumangenome.

Science.2001Feb16;291(5507):1304-51.

IHGSC：美國、英國、日本、德國、法國和中國CeleraGenomics：美國一家私營測序公司人類基因組的基因總數(shù)

2001年以前估計(jì)：5-10萬

2001估計(jì)：約3萬個(gè)

只是線蟲和果蠅的2倍

15000以上已知

最新估計(jì)：20,000-25,000（24,500）

基因及其編碼的蛋白質(zhì)：更復(fù)雜

提示：不能單從基因數(shù)量上解釋人體的復(fù)雜性

GenemRNAProtein

Co/post-translationalprocessing

Alternativesplicing

mRNA1GenemRNA2mRNA3mRNA4mRNA5

OneGene,ManyProteinsProtein1Protein2Protein3Protein4Protein5Protein6....ProteiniAlternativesplicing基于組學(xué)(omics)的研究平臺DevelopmentsofThreeSub-FieldsinMedicalGenetics196019701980199020002010MolecularGeneticsChemicalGeneticsCytogeneticsDNAHybridizationKaryotypeAnalysisGuthrieCard細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)生化遺傳學(xué)核型分析Kyrotyping

(1956)全基因組分析低分辨:3X106bp需細(xì)胞培養(yǎng)座位特異性分析高分辨:5X104bp通量有限全基因組分析高分辨:5X104bp高通量熒光原位雜交

FISH(1982)微陣列比較基因組雜交ArrayCGH(1996)FISH：Fluorescentinsituhybridization

CGH：Comparativegenomichybridization

大規(guī)模平行測序技術(shù)平臺BGISEQ-500,華大NextSeq500,

IlluminaIonProton,Life傳統(tǒng)和二代測序技術(shù)通量的比較人類基因組測序（3×109bp）的時(shí)間和花費(fèi)測序方法代表性平臺時(shí)間成本人力Sanger雙脫氧法ABI370011年30億$數(shù)千人NGS合成測序MGISEQ-200048小時(shí)<1000

$

幾個(gè)人人類遺傳病與基因的研究發(fā)展史DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)19531974198619902004Future

細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)逆轉(zhuǎn)錄克隆人類珠蛋白基因

珠蛋白基因缺失致

地貧基因克隆定位基因功能鑒定HGP基因治療10,000個(gè)基因被定位人類疾病基因的發(fā)現(xiàn)和功能學(xué)研究

JAMA1992;

Blood2008;Hemoglobin2011;MolMed2014;Lancet2018.

血紅蛋白研究:分子醫(yī)學(xué)的發(fā)端194919581964-197919252017-20181974-1985“分子病”Hb晶體結(jié)構(gòu)遺傳病因分子診斷基因治療Cooley'sanemiaSickle-celldisease1910

Hb轉(zhuǎn)換機(jī)制2007-2014CurrentvectorswiththerapeuticgeneHostcellsEngineeredcellscontainingtherapeuticgeneHUMANEXVIVOGENETHERAPYTheWorld’sFirstSuccessfulGeneTherapyADA-SCID:

Sept

14,

1990Achildwithseverecombinedimmunodeficiency(SCID)FirstGeneTherapyPatientsAttendTheImmuneDeficiencyFoundation(IDF)2013ConferenceR.MichaelBlaese,MDwithAshantiDeSilva(left)andCindyKisikattheIDF2013NationalConference,June29.Thesetwogirlswere4and10yearsoldrespectivelyin1990.Map-basedgenediscovery

確定遺傳病基因突變的定位克隆策略染色體基因定位數(shù)目的年代背景定位克隆策略所發(fā)現(xiàn)的一些人類致病基因杜氏肌營養(yǎng)不良癥Xp1986視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q1986囊性纖維化7q1989多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤17q1990家族性多發(fā)性息肉5q1991亨廷頓病4p1993肝豆?fàn)詈俗冃?3q1993家族性非息肉性結(jié)腸癌2p1993家族性乳腺癌（1型）17p1994多囊腎?。?型）16p1994結(jié)節(jié)性硬化癥（2型）16p1994家族性乳腺癌（2型）13q1995Werner綜合征8p1996多發(fā)性內(nèi)分泌瘤（1型）11q1997Peutz-eghers綜合征19p1998Rett綜合征Xq1999Ellis-vanCreveid綜合征4p2000軟骨毛發(fā)發(fā)育不全9p2001成人型腸乳糖酶缺乏癥2q2002青少年型血色素沉著病19q2003先天性惡性貧血11q2004con’t全基因組測序全外顯子測序靶位點(diǎn)選擇測序Currentapproachtogenediscovery

確定遺傳病基因突變的深度測序策略小家系基因突變

12345678910

12345678910

12345678910

12345678910無突變正常表型修飾突變正常表型致病突變疾病表型1致病/修飾突變疾病表型4致病/修飾突變疾病表型3致病/修飾突變疾病表型2修飾基因突變影響遺傳病表型修飾基因突變影響遺傳病表型

12345678910

12345678910

12345678910

12345678910無突變正常表型修飾突變正常表型致病突變疾病表型1致病/修飾突變疾病表型2規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)Cas9核酸內(nèi)切酶編輯技術(shù)Clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats(CRISPR)/CRISPR-associated9(Cas9)CRISPR-associated9(Cas9)CRISPRRNA(crRNA)TransCRISPRRNA(tracrRNA)Protospaceradjacentmotifs(PAM)張峰(麻省理工學(xué)院)Science2013;339:819–23.基因編輯技術(shù)非同源末端連接同源介導(dǎo)修復(fù)(September23th,2016)StatisticsPrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription14,570715493515,369Geneandphenotype,combined7800280Phenotypedescription,molecularbasisknown4,4913114294,835Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,489124501,618Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,679111201,792Totals22,3071,261606623,694/omim/(Sept9th,2018)StatisticsPrefixAutosomalXLinkedYLinkedMitochondrialTotalsGenedescription15,151729493515,964Geneandphenotype,combined4700249Phenotypedescription,molecularbasisknown4,9543274315,316Phenotypedescriptionorlocus,molecularbasisunknown1,450124401,578Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1,656105301,764Totals23,2581,285606824,671/omim/臨床遺傳檢測實(shí)驗(yàn)室和檢測疾病的數(shù)目人類遺傳病的概念遺傳因素

環(huán)境因素表型100%遺傳性0%遺傳性相互作用除外傷外，幾乎所有疾病都有遺傳因素?遺傳病家系圖譜Pedigreefor-thalassemiainatypicalfamily.人類遺傳病（HumanGeneticDiseases)

染色體病

ChoromosomeMalformation

單基因病

Single-geneDisorder

多基因病

PolygenicDisorder

線粒體病

MitochondriaDisorder

染色體病受累基因發(fā)病率21三體綜合征21號染色體1/600～1/80018三體綜合征18號染色體1/4000～1/500013三體綜合征13號染色體1/5000～1/7600Klinefelter綜合征性染色體1.3/1000男嬰Turner綜合征性染色體1/2500女嬰人類常見遺傳病的發(fā)病率典型的臨床表現(xiàn)

精神發(fā)育遲緩

小頭畸形、發(fā)際低

特殊面容：眼距寬、外眼角上斜鼻根低平伸舌、有時(shí)流涎耳小、低位或畸形上下頜發(fā)育差、顎弓高

手短而寬、通貫手

合并先天性心臟病和白血病Trisomy21Syndrome21三體綜合征常見核型記錄Freetrisomy2147,XY,+21；或47,XX,+21TranslocationTrisomy21

t(14;21)t(21;21)Isochromosome(dup21q)Robertsoniantrisomy21

單基因病受累基因發(fā)病率鐮狀細(xì)胞貧血

-珠蛋白基因1/400

～1/600(黑人)地中海貧血

/

-珠蛋白基因1/500～1/1000(東南亞、地中海地區(qū))囊性纖維化CFTRgene1/2000～

1/4000(白人)血友病AVIII因子基因1/5000～

1/10000男

Duchenne肌營養(yǎng)不良癥DMD基因1/3500男脆性X染色體綜合征FMR1基因1/4000男,1/8000女人類常見遺傳病的發(fā)病率地中海貧血是中國南方區(qū)域性高發(fā)疾病28.3%攜帶率6-11%攜帶率≥12%每3.5人有1位地貧攜帶者廣西是我國地中海攜帶率最高的省級行政區(qū)地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧:胎兒水腫綜合征

早產(chǎn)死胎或出生前后死亡

可導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥

無理想治療方法重型地貧

出生后2周歲內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價(jià)昂貴產(chǎn)前基因診斷：地貧預(yù)防的技術(shù)基礎(chǔ)

人群攜帶者篩查發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)家庭

基于DNA分析的胎兒基因型診斷

胎兒取樣

家系分析地中海血貧攜帶者篩查及產(chǎn)前診斷流程被檢對象（婚前或孕早、中期）血液學(xué)分析（MCH

，HbA2%）排除地貧地貧攜帶者遺傳咨詢，配偶檢查地貧攜帶者排除地貧遺傳咨詢雙親基因分析胎兒產(chǎn)前診斷終止妊娠血液學(xué)分析（MCH

，HbA2%）？遺傳咨詢羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎兒樣品PCR技術(shù)應(yīng)用于地中海貧血高風(fēng)險(xiǎn)家庭的產(chǎn)前診斷MNPBFaMoFeFaMoFe

FaMoFe

NormalHeterozygoteHomozygoteFamily1Family2Family3NormalMutant

多基因病受累基因發(fā)病率先天性發(fā)育異常先天性心臟病

>

50genes1/200～

1/5

神經(jīng)管缺陷

(脊柱裂/先天性無腦)VANGL1,VANGL2,MTHFRUCP2,Transcoalbumin

1/200～1/1000

唇裂

(伴或不伴腭裂)TBX1,TGFA,TGFB3,IRF6,HOX1/500～

1/1000成人疾病

癌癥

(alltypes)Multiple1/3糖尿病(Types1and2)HLAloci,

CTLA4,PTPN22

TCF7L2,PPAR-

,KCNJ11

1/10

心臟病及中風(fēng)LDLR,ABC1,APOB,TNNT2MYH7,SGCB,SGCD,MYBPC1/3

～1/5精神分裂癥DTNBP1,NRG1,G3O,GABRB21/100人類常見遺傳病的發(fā)病率FourCleftlipchildrenwithorwithoutcleftpalate

Cleftlip:OneofMostCommonMultifactorialDisorders線粒體病受累基因發(fā)病率Kaerns-Sayre綜合征

mtDNA大片斷缺失(1.1-10kb)罕見

Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)NADH脫氫酶基因1/10,000線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS)tRNA基因罕見肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維綜合征(MERRF)tRNA基因罕見人類線粒體遺傳病的發(fā)病率遺傳病類型終生患病率(/1000)Autosomaldominant3-

9.5Autosomalrecessive2-

2.5X-linked0.5-

2Chromosomedisorder6-

9Congenitalmalformation20-

50Total31.5-73普通人群中遺傳病的發(fā)生率

臨床遺傳學(xué)的三原則

多效性（pleiotropism）

變異性（variability）

遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）

Phenotype-GenotypeRelationship

多效性（pleiotropy）

單一基因引起多種臨床效應(yīng)Phenotype-GenotypeRelationship遺傳性乳光牙本質(zhì)遺傳性乳光牙本質(zhì)伴高頻耳聾表現(xiàn)型乳光牙本質(zhì)乳光牙本質(zhì)伴高頻耳聾基因型Gln45stop(exon3)Pro17Thr(exon2)Val18Phe(exon3)XiaoS,..,KongX.Dentinogenesisimperfecta1withorwithoutprogressivehearinglossisassociatedwithdistinctmutationsinDSPP.

NatGenet.2001;27(2):201-4.ZhangX,..,ShenY.DSPPmutationindentinogenesisimperfectaShieldstypeII