低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療進(jìn)展

低級(jí)別膠質(zhì)瘤診療進(jìn)展華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心楊坤禹1低級(jí)別膠質(zhì)瘤的病理學(xué)亞型毛細(xì)胞星型細(xì)胞瘤彌漫星型細(xì)胞瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤混合型少突星型細(xì)胞瘤占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤10%-15%2低級(jí)別膠質(zhì)瘤分子診斷進(jìn)展3基因測(cè)序就相當(dāng)于科學(xué)算命DNA先天因素是否健康婚姻會(huì)否受DNA的影響隱性遺傳性疾病，孩子可能就會(huì)有問(wèn)題4精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precisionmedicine）時(shí)代根據(jù)患者的個(gè)人特征，制定個(gè)體化治療方案5精準(zhǔn)醫(yī)療是大勢(shì)所趨傳統(tǒng)治療模式：One-size-fits-all精準(zhǔn)醫(yī)療：Delivertherighttreatmenttotherightpatientattherighttime強(qiáng)調(diào)治療個(gè)體化，如何做到精準(zhǔn)醫(yī)療？Individualcharacteristics臨床特征和分子特征6腫瘤細(xì)胞中存在著大量的基因突變，僅少數(shù)突變賦予了腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖和侵襲轉(zhuǎn)移的能力，決定了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，稱為驅(qū)動(dòng)突變“drivermutation”大部分突變是無(wú)功能的，稱為伴隨突變“passengermutation”Nature2007;4467膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)的分子遺傳學(xué)變異8低級(jí)別膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)記物IDH異檸檬酸脫氫酶1/2突變1p19q共缺失MGMTO6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化BRAF突變9膠質(zhì)瘤分子病理診斷標(biāo)記物10MGMT啟動(dòng)子甲基化烷化劑藥物主要通過(guò)造成腫瘤細(xì)胞DNA烷基化損傷（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），產(chǎn)生O6-MG進(jìn)而形成DNA交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制，從而殺傷腫瘤細(xì)胞O6-MG是致死性損傷MGMT：O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

MGMT去甲基化11MGMT啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致該基因表達(dá)減少M(fèi)GMT基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的過(guò)度甲基化會(huì)導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達(dá)減少低MGMT活性的腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑更敏感12MGMT啟動(dòng)子甲基化有更長(zhǎng)的生存期13MGMT檢測(cè)方法MGMT基因未發(fā)生甲基化時(shí)，其編碼的MGMT蛋白容易受糖皮質(zhì)激素、電離輻射和有毒試劑的誘導(dǎo)而異常表達(dá)檢測(cè)結(jié)果與臨床不相關(guān)，所以采用IHC檢測(cè)MGMT蛋白的活性并不可靠，與臨床相關(guān)性差現(xiàn)多采用MGMT啟動(dòng)子甲基化聚合酶鏈反應(yīng)(methylation-specificPCR,MSPCR)141p19q共缺失與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤高度相關(guān)病理類型發(fā)生率少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤61%~89%(Ⅱ級(jí))

13%~20%(Ⅲ級(jí))星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤7.5%~25%膠質(zhì)母細(xì)胞瘤2.9%~3.7%檢測(cè)1p/19q共缺失有助于形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷與鑒別診斷15FISH檢測(cè)膠質(zhì)瘤1p/19q聯(lián)合缺失

A：1p無(wú)缺失；B：19q無(wú)缺失；

A與C：紅色信號(hào)為1p探針，綠色信號(hào)為1q探針。B與D：紅色信號(hào)為19q探針，綠色信號(hào)為19p探針。

ABChinJNervMentDisVol．37，No．8August201116C：1p缺失；D：19q缺失。

A與C：紅色信號(hào)為1p探針，綠色信號(hào)為1q探針。B與D：紅色信號(hào)為19q探針，綠色信號(hào)為19p探針。CDChinJNervMentDisVol．37，No．8August2011FISH檢測(cè)膠質(zhì)瘤1p/19q聯(lián)合缺失

171p/19q聯(lián)合缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤

化療敏感性和預(yù)后相關(guān)病理類型無(wú)1p/19q聯(lián)合缺失有1p/19q聯(lián)合缺失少突膠質(zhì)劉化療敏感性（PCV）25%100%低級(jí)別膠質(zhì)瘤中位生存期5-8年12-15年間變性少突膠質(zhì)瘤中位生存期2-3年6-7年18IDH1/2突變異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶之一,將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）然而，與癌癥相關(guān)的IDH突變產(chǎn)生了一種酶，能夠?qū)ⅵ?KG轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸（2HG）。后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性,具有癌基因的作用突變通常先于p53基因突變和lp/19q聯(lián)合缺失19IDH1/2突變是重要的預(yù)后指標(biāo)IDH(+)8.4yIDH(-)3.3yIDH(+)16.3yIDH(-)4.5y20BRAF基因BRAF基因是一種癌基因，在多種人類惡性腫瘤中，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突變BRAF基因突變是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的分子標(biāo)記物，出現(xiàn)率60%-80%21基因表型診斷BRAF(+)IDH(-)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（WHOI級(jí)）BRAF(-)IDH(+)低級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHOII級(jí)）BRAF(-)IDH(-)兒童低級(jí)別星形細(xì)胞瘤（WHOII級(jí)）BRAF基因2229%5%45%7%10%5%ＩＩ級(jí)和ＩＩＩ級(jí)膠質(zhì)瘤23分子分型與II級(jí)和III膠質(zhì)瘤預(yù)后密切相關(guān)24低級(jí)別膠質(zhì)瘤放射治療進(jìn)展25低級(jí)別膠質(zhì)瘤放射治療的三個(gè)經(jīng)典疑問(wèn)放療時(shí)機(jī)：早放療還是晚放療放療劑量：低劑量還是高劑量是否需要聯(lián)合化療：輔助化療做還是不做26放療時(shí)機(jī):EORTC22845開(kāi)展時(shí)間：1986.3-1997.924家歐洲中心,共入組311位患者分層因素：組織學(xué)：切除范圍：活檢、部分切除、次全切除和全切除治療大小腫瘤是否過(guò)中線常規(guī)放療技術(shù)，54Gy（45Gy,boost9Gy）27EORTC2284528早放療VS晚放療：延長(zhǎng)PFS5.4年3.7年29早期放療延長(zhǎng)PFS，但是沒(méi)有提高OS可以推遲放療301985.4-1991.910個(gè)國(guó)家，27個(gè)中心II級(jí)膠質(zhì)瘤，379個(gè)病人45Gy/25F/5wvs59.4Gy/33F/6.6w常規(guī)2維放療為主3145Gy和59.4Gy：療效無(wú)差異OSSPFS32腫瘤切除范圍跟療效顯著相關(guān)OSSPFS33低級(jí)別膠質(zhì)瘤高劑量與低劑量療效相似TheEORTCtrial22844hasnotrevealedthepresenceofradiotherapeuticdose-responseforpatientswithLGGforthetwodoselevelsinvestigatedwiththisconventionalsetup.34是否需要輔助化療：SWOG研究1980.2-1985.3，23家中心活檢或部分切除術(shù)后，低級(jí)別膠質(zhì)瘤CCNU100m