第六章 藥物研究與開發(fā)的管理

第六章藥物研究與開發(fā)的管理藥品注冊管理的必要性1930‘s，美國，磺胺酏劑事件，107人死亡1950‘s，四環(huán)素廣普抗菌口服藥造成“四環(huán)素牙”1956年—1961年，thalidomine事件，歐美、日本等國出生萬余“海豹胎”嬰兒1970—80‘s年代，鏈霉素、慶大霉素抗菌消炎藥導致永久性耳聾殘疾1990‘s，乙雙嗎啉用于治療銀屑病引起腫瘤……第二節(jié)藥品注冊的定義和分類一、藥品注冊的概念是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。前置性藥品管理制度藥品注冊申請包括：新藥申請已有國家標準的藥品申請進口藥品申請補充申請二、藥品注冊分類（一）新藥的定義新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品①改變劑型、②改變給藥途徑的，亦按新藥管理（二）藥品注冊分類（附件）中藥，天然藥物新化學藥品治療用新生物制品第三節(jié)藥物的研究一、藥物的臨床前研究（一）臨床前研究內(nèi)容1、綜述研究2、藥學研究：1制備工藝、2理化性質(zhì)、3純度、4檢驗方法、5處方篩選、6劑型、7穩(wěn)定性、8質(zhì)量標準3、藥理毒理研究1）主要藥效學研究：2）一般藥理研究：觀察主要藥效以外的其它作用3）毒理學研究（1）全身性用藥的毒性試驗（急性、長期）（2）局部用藥的毒性試驗（3）特殊毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗4）藥代動力學研究（二）藥物臨床前研究的要求安全性評價遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)二、藥物臨床研究1.藥物臨床研究的內(nèi)容藥物臨床研究包括：臨床試驗生物等效性試驗2.藥物臨床研究的要求藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準后實施。臨床研究必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。3.藥物臨床研究的規(guī)定（1）申請新藥注冊，應(yīng)當進行臨床研究；（2）申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究。（3）在補充申請中，已上市藥品增加新適應(yīng)癥或生產(chǎn)工藝有重大變化的，需要進行臨床研究。（4）新藥的臨床試驗臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例：20-30例Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。要求：盲法對照試驗；病例：≥100例Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。要求：具有足夠樣本數(shù)的盲法對照試驗；病例：≥300例。Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系，改進給藥劑量等。病例：≥2000例（6）生物等效性試驗與已生產(chǎn)對照藥品的生物利用度比較試驗。病例：18-24例4.藥物臨床研究的管理（要點）申請人應(yīng)從具有藥物臨床試驗資格的機構(gòu)中選擇進行臨床試驗臨床試驗藥物應(yīng)當在符合GMP條件的車間，嚴格按照GMP要求制備、提供申請人完成每期臨床試驗后，應(yīng)當向國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門提交臨床試驗和統(tǒng)計分析報告。完成IV期臨床試驗后，還應(yīng)當向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交總結(jié)報告。

臨床試驗時間超過1年的，申請人應(yīng)當自批準之日起每年向國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門提交臨床試驗進展報告。藥物臨床試驗被批準后應(yīng)當在3年內(nèi)實施。逾期未實施的，原批準證明文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應(yīng)當重新申請。承擔臨床試驗的單位和研究者，有義務(wù)采取必要的措施，保障受試者的安全。臨床試驗過程中發(fā)生嚴重不良事件的，研究者應(yīng)當在24小時內(nèi)報告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局及申請人，并及時向倫理委員會報告。第四節(jié)藥品的申報與審批一、新藥申報與審批新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產(chǎn)上市申報審批。省級藥品監(jiān)督管理部門負責初審指定的藥檢所負責樣品檢驗和申報的藥品標準復核SFDA負責對新藥進行技術(shù)審批和所有資料的全面審評新藥審批有關(guān)規(guī)定：1．對下列新藥申請可實行快速審批（1）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（2）未在國內(nèi)外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；（3）用于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等的新藥；（4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；（5）突發(fā)事件應(yīng)急所必需的藥品。2．對報送材料的要求申請新藥注冊所報送的資料應(yīng)當完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻資料應(yīng)當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應(yīng)當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應(yīng)當按照要求提供中文譯本。3．聯(lián)合研制的新藥申報多個單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復申請。需要聯(lián)合申請注冊的，應(yīng)當共同署名作為該新藥的申請人。除加快審批（1）、（2）所規(guī)定的創(chuàng)新藥物外，新藥申請批準后每個品種只能由一個單位生產(chǎn)，同一品