第4章-納米藥物載體20100429

4.1.2幾種常見(jiàn)的納米藥物載體（1）納米磁性顆粒（2）高分子納米藥物載體（3）納米脂質(zhì)體（4）納米智能藥物載體（4）納米智能藥物載體納米智能藥物載體的制備是納米生物技術(shù)的一個(gè)分支。智能納米藥物就是在靶向給藥基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成緩釋藥包膜，以納米技術(shù)制備納米藥物離子，結(jié)合靶向給藥和智能釋藥優(yōu)點(diǎn)，用納米技術(shù)完成制備納米緩釋藥的目的，即除定點(diǎn)給藥之外還能根據(jù)用藥環(huán)境的變化，自我調(diào)整對(duì)環(huán)境進(jìn)行自動(dòng)釋藥。（4）納米智能藥物載體特點(diǎn)：生物利用度高毒副作用小藥物釋放半衰期適當(dāng) 提高藥品安全性、有效性、可靠性和患者的順從性（4）納米智能藥物載體納米識(shí)別基因載體主要有對(duì)肝癌的識(shí)別基因美國(guó)Alfret和Douglas等利用納米顆粒與病毒基因片段及其他藥物結(jié)合，構(gòu)成納米微球，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中靶向治療乳腺腫瘤獲得成功。納米識(shí)別蛋白載體可識(shí)別前列腺癌的識(shí)別蛋白SPA，用于診斷和治療納米高分子控釋載體控制給藥地點(diǎn)、時(shí)間、濃度溶脹相收縮相外界環(huán)境因子的變化體積不連續(xù)變化智能高分子凝膠的體積相轉(zhuǎn)變內(nèi)因：范德華力、氫鍵、疏水作用及靜電作用力——相互組合和競(jìng)爭(zhēng)當(dāng)外部環(huán)境的pH、離子強(qiáng)度、溫度、電場(chǎng)以及環(huán)境中所含有的其他化學(xué)物質(zhì)發(fā)生變化時(shí)，高分子凝膠即呈現(xiàn)出“刺激一應(yīng)答”狀態(tài)。

NanogelsThree-dimensional,hydrophilic,stimuli-responsivepolymericnetworks:exhibitdramaticchangesinnetworkstructureorswellingbehaviorinresponsetovariousexternalstimuli.Thermosensitive:聚N-異丙基丙烯酰胺pHsensitive:2-hydroxyethylmethacrylate,acrylicacid聚N-異丙基丙烯酰胺輕微交聯(lián)的聚N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酸鈉的共聚體水凝膠能響應(yīng)溫度的變化而發(fā)生變形。在32℃以下水溶液中溶脹，大分子鏈因水合而伸展，分子鏈呈擴(kuò)展構(gòu)象.32℃以上，凝膠發(fā)生急劇的脫水合作用，由于疏水基團(tuán)的相互吸引作用，鏈構(gòu)象收縮而呈現(xiàn)脫溶脹現(xiàn)象。4.2納米藥物載體的特征4.2.1生物相容性和生物可降解性4.2.2靶向性4.2.3可控釋放性4.2.2靶向性靶向藥物是指利用對(duì)某些病變組織細(xì)胞具有特殊親和力的分子作載體，與藥物偶聯(lián)后將其定向輸送到作用的靶器官病變部位。4.2.2靶向性靶向給藥系統(tǒng)(Targeting-orienteddrugdeliverysystem,TODDS)：即靶向制劑，借助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥、胃腸道或血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。理想的TODDS定位濃集控制釋藥載體無(wú)毒生物降解靶向作用緩釋效果安全可靠Theconceptof“Clever”drugtargetingsystemincludesthecoordinatingbehaviorofthreecomponents:thetargetingmoiety,thecarrierandthetherapeuticdrug.Thefirstonerecognizesandbindsthetarget.ThesecondonecarriesthedrugThethirdoneprovidesatherapeuticactiontothespecificsite.靶向藥物能完成從靶器官、靶細(xì)胞到最為先進(jìn)的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的三級(jí)靶向治療，從而達(dá)到病灶部位緩慢釋放藥物，維持長(zhǎng)期局部有效的藥物濃度。特點(diǎn)：提高病變部位的藥物濃度，增強(qiáng)療效；降低非靶向部位的藥物分布，減輕藥物的毒副反應(yīng)作用于特殊部位，高效、低毒、長(zhǎng)效靶向藥物包括兩部分一是對(duì)病變組織有殺傷能力的“彈頭”；用作DNA靶向藥物的“彈頭”的物質(zhì)主要有放射性核素、藥物和毒素.用作癌癥治療的藥物主要有：阿霉素、順鉑等二是有導(dǎo)向能力的載體常規(guī)載體：可溶性聚合體、微膠囊、微球、細(xì)胞、脂質(zhì)體和膠束常規(guī)抗體及某些大分子（DNA、多聚氨基酸等）、單克隆抗體靶向藥物的靶根據(jù)治療的目的分為：入侵的病原體，如細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等病變組織，如腫瘤組織特種細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞特種酶，如涉及神經(jīng)遞質(zhì)與激素合成的酶特種受體，如神經(jīng)傳導(dǎo)受體與激素受體與藥物作用的三種重要的生物大分子靶酶、受體及核酸納米靶向藥物以納米粒作為藥物的載體，主要通過(guò)改變藥物在體內(nèi)的分布和藥物動(dòng)力學(xué)特性，確保藥物對(duì)腫瘤等病變部位的靶向性。普通納米載藥靶向定位納米載藥磁性納米靶向載藥解決一些藥物不能口服或副作用大的問(wèn)題提高靶向選擇性要求：靶組織相對(duì)攝取率（與注射液比較）靶向效率（與非靶器官比較）峰濃比（與注射液比較）缺點(diǎn)：成本、工藝、穩(wěn)定性1.被動(dòng)靶向制劑2.主動(dòng)靶向制劑3.物理化學(xué)靶向制劑靶向制劑的類(lèi)型1.被動(dòng)靶向制劑納米粒具有被動(dòng)靶向性，其真正靶是細(xì)胞內(nèi)的溶酶系統(tǒng)。載體包裹的藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，并不直接釋放入全身循環(huán)，而是被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞（RES）攝取，60%~90%分布在肝內(nèi)。Duetothereticulo-endothelialsystem(RES)andtheeffectofenhancedpermeationandretention(EPR),nanoparticlescanbeformulatedforpassivedeliverytothelymphaticsystem（淋巴系統(tǒng)）,brain,arterialwalls,lungs,liver,spleen,ormadeforlong-termsystemiccirculation.1.被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向的納米粒子載體一般利用其疏水性及靜電作用等理化相互作用及載體的大小、質(zhì)量等物理因素實(shí)現(xiàn)靶向給藥。粒徑>7μm的微粒，被肺毛細(xì)血管所滯留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡；粒徑>100nm微粒被肝和脾攝??；小于100nm的微粒被骨髓細(xì)胞吞噬.研究最多的被動(dòng)靶向給藥制劑脂質(zhì)體微球納米顆粒微乳液2.主動(dòng)靶向制劑納米粒載體主動(dòng)靶向可分為物理化學(xué)導(dǎo)向和生物導(dǎo)向兩個(gè)層次。物理化學(xué)導(dǎo)向是利用藥物載體的pH敏、熱敏、磁性等特點(diǎn)在外部環(huán)境的作用下發(fā)生變化實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶部位實(shí)行靶向給藥。生物導(dǎo)向利用細(xì)胞膜表面抗原、受體或特定基因片段的專(zhuān)一性作用，將抗體、配體結(jié)合在載體上，通過(guò)抗原-抗體、受體-配體的特異性結(jié)合，使藥物能夠準(zhǔn)確送到腫瘤細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)惡性腫瘤的主動(dòng)靶向治療。2.主動(dòng)靶向制劑根據(jù)受體的蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)將受體分為四類(lèi)：含離子通道的受體，如N-型乙酰膽堿受體含鈉離子通道G蛋白偶聯(lián)受體，M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體等。具有酪氨酸激酶活性的受體，如胰島素受體。調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體，如甾體激素受體、甲狀腺激素受體等。2.主動(dòng)靶向制劑用修飾的藥物載體等方式作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效.修飾藥物載體修飾脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、糖基脂質(zhì)體、修飾納米乳、修飾微粒、修飾納米粒前體藥物活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性母體藥物再生而發(fā)揮作用前體藥物：抗癌藥、腦部靶向、結(jié)腸靶向藥物大分子復(fù)合物：EPRSchematicofnanocarriersystemsforsite-targeteddrugdelivery3.物理化學(xué)靶向制劑采用某些物理（磁、溫度、pH等）和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑早在1995年，就已經(jīng)制造出了以聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）為基質(zhì)的納米粒，考察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用吐溫-80修飾后的納米粒可以通過(guò)血腦屏障，到達(dá)腦部.PBCA納米粒是研究最廣泛的能透過(guò)血腦屏障的納米粒，其優(yōu)點(diǎn)之一是降解迅速.其中第一個(gè)以納米粒為載體的腦部給藥藥物是六肽類(lèi)物質(zhì)達(dá)拉根(Tyr—D—Ala—Gly—Phe—Leu—Arg)，為亮氨酸－腦啡肽類(lèi)似物，具有鴉片類(lèi)活性.Activeandpassivetargetingofcellsfordrugtargetingusingliposomes藥物-糖蛋白受體結(jié)合物藥物-抗體結(jié)合物白蛋白微球明膠微球乙基纖維素微球白蛋白納米粒聚乳酸納米粒等4.2.2可控釋放性控釋藥是控制釋放給藥系統(tǒng)（Controlledreleasedrugdeliverysystem,CRDDS）的簡(jiǎn)稱(chēng)。中國(guó)藥典2000年版：緩釋制劑（sustainedrelease)：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放?？蒯屩苿?controlledrelease)：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放。4.2.2可控釋放性CRDDS是通過(guò)物理、化學(xué)等方法改變制劑結(jié)構(gòu)，使藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)按某一速度從劑型中恒速釋放于作用特定靶器官、組織或細(xì)胞，并使藥物濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃度內(nèi)的一類(lèi)制劑。制備納米控釋藥載體材料主要有：

PLAPGAPVA

ChitosanPAA

聚合氨基酸PLGA等高分子共聚物白蛋白、明膠、多糖等天然高分子無(wú)害而易分解把藥物包裹在膜里是控制釋放的最簡(jiǎn)單方法。長(zhǎng)效避孕藥緩釋膠囊的膠膜是用硅橡膠和左旋甲基炔諾酮制成的。把6個(gè)各含有36mg避孕藥的膠囊埋入上肢適當(dāng)部位，藥效可長(zhǎng)達(dá)5~6年，取出后2～3個(gè)月內(nèi)可以恢復(fù)生育能力，相當(dāng)方便。載有硝苯地平的聚己內(nèi)酯、聚乳酸-聚乙醇酸（1:1）共聚物等納米粒子可起到緩釋、長(zhǎng)效、提高生物利用度和平穩(wěn)降壓的作用。緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)改善用