腫瘤相關(guān)性貧血9.14

腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南（2012-2013）解讀貧血是指外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞(RBCs)數(shù)減少或血紅蛋白（Hb）濃度減低，致使機(jī)體不能對(duì)周圍組織細(xì)胞充分供氧的疾病。腫瘤相關(guān)性貧血(cancerrelatedanemia，CRA)是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過(guò)程中以及治療過(guò)程中發(fā)生的貧血，是惡性腫瘤常見(jiàn)的伴隨疾病之一。背景2010年，經(jīng)過(guò)五年的多次修改，《EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國(guó)專家共識(shí)》在CSCO年會(huì)上公布。這是中國(guó)首次公布腫瘤相關(guān)性貧血共識(shí)。2012年，該《共識(shí)》升級(jí)為《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南》，中國(guó)關(guān)于腫瘤相關(guān)性貧血的診療開始走入正式化和規(guī)范化。背景一、腫瘤相關(guān)性貧血的概述二、腫瘤相關(guān)性貧血的治療三、腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南內(nèi)容

☆1.腫瘤相關(guān)性貧血的分級(jí)和分類☆2.腫瘤相關(guān)性貧血的流行病學(xué)情況☆3.腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)5一、概述1.1按照貧血嚴(yán)重程度分級(jí)1.2按照腫瘤相關(guān)性貧血的形成原因進(jìn)行分類1.3按照紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類61.分級(jí)和分類貧血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：

NCI(NationalCancerInstitute,美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所）標(biāo)準(zhǔn)

WHO(WorldHealthOrganization,世界衛(wèi)生組織)標(biāo)準(zhǔn)兩者主要區(qū)別：輕中度貧血的分級(jí)差別歐美國(guó)家大多采用NCI貧血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)本共識(shí)基本上采用NCI標(biāo)準(zhǔn)

1.1按照貧血嚴(yán)重程度分級(jí)腫瘤貧血嚴(yán)重程度分級(jí)：109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999張之南等，《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，2007級(jí)別NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中國(guó)（Hbg/dL）[4]0級(jí)（正常）1級(jí)（輕度）2級(jí)（中度）3級(jí)（重度）4級(jí)（極重度）<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL

1.1按照貧血嚴(yán)重程度分級(jí)1.1按照貧血嚴(yán)重程度分級(jí)1.2按照腫瘤相關(guān)性貧血的形成原因進(jìn)行分類1.3按照紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類912腫瘤相關(guān)性貧血（非化療相關(guān)）

化療導(dǎo)致的腫瘤相關(guān)性貧血

1.分級(jí)和分類10腫瘤細(xì)胞侵犯骨髓營(yíng)養(yǎng)不良出血溶血貧血炎性細(xì)胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)減少減少抑制 EPO生成鐵釋放紅系祖細(xì)胞增殖腫瘤相關(guān)性炎癥非化療導(dǎo)致的腫瘤相關(guān)性貧血造血系統(tǒng)對(duì)貧血反應(yīng)遲鈍11腫瘤細(xì)胞紅系細(xì)胞凋亡腎臟損害化療影響內(nèi)源性EPO減少而引起貧血我是2012新增內(nèi)容！返回腫瘤化療引起骨髓抑制及腎毒性造成紅細(xì)胞系損傷腫瘤相關(guān)性貧血（化療相關(guān)）從形態(tài)學(xué)角度

小細(xì)胞貧血正常細(xì)胞貧血大細(xì)胞貧血

1.3按照紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類正常細(xì)胞性貧血小細(xì)胞性貧血缺鐵

炎性反應(yīng)小細(xì)胞性貧血的紅細(xì)胞體積小,紅細(xì)胞平均體積(MCV)<80fl

吸收不足

如胃切除術(shù)

失血性鐵丟失過(guò)多

如子宮、胃腸道或泌尿道出血

其他的腫瘤相關(guān)性因素

如厭食導(dǎo)致的鐵攝入不足

腫瘤壞死因子、白介素、干擾素腎臟細(xì)胞受到破壞鈍化了氧分壓感受器進(jìn)而使腎臟釋放EPO不足大紅細(xì)胞性貧血

干擾紅細(xì)胞前體DNA合成

食欲不振抗腫瘤藥物(甲氨碟呤,培美曲塞)

☆1.腫瘤相關(guān)性貧血的分級(jí)和分類☆2.腫瘤相關(guān)性貧血的流行病學(xué)情況☆3.腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)16一、概述歐洲癌癥貧血調(diào)查

TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)歐洲癌癥貧血調(diào)查組(ECAS)2004年對(duì)24個(gè)歐洲國(guó)家的15367例腫瘤患者進(jìn)行的前瞻性流行病學(xué)研究，隨訪6個(gè)月，對(duì)包括腫瘤類型、體能狀態(tài)、Hb水平、腫瘤治療方案和貧血的治療方案進(jìn)行了分析。初診時(shí)貧血發(fā)生率為39.3%，治療后發(fā)生貧血發(fā)生率為67%，而晚期腫瘤可達(dá)到86%。

調(diào)查結(jié)果顯示,腫瘤患者的貧血患病率為53.7%(Hb<10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗貧血的治療(17.4%接受EPO治療;14.9%接受輸血治療;6.5%接受口服鐵劑治療)。患者開始接受貧血治療時(shí)的平均Hb為9.7g/dL。中國(guó)腫瘤貧血調(diào)查

回顧分析了自1995年至2006年在國(guó)內(nèi)15家醫(yī)院確診的腫瘤患者的貧血情況?；€期收集了人口學(xué)資料、疾病狀態(tài)、既往抗腫瘤治療措施、1個(gè)月內(nèi)糾正貧血的治療方式等資料。隨訪期間收集了抗腫瘤治療情況、糾正貧血治療方式,在這些資料的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。國(guó)內(nèi)腫瘤相關(guān)貧血的治療現(xiàn)狀中國(guó)貧血調(diào)查的報(bào)告結(jié)果：2000多例患者中，貧血者為757例（≈35%）大部分病人未得到治療，接受糾正貧血者僅在HB<8g/dl因CRA接受輸注紅細(xì)胞懸液者82例（10.83%）而接受過(guò)EPO治療者僅12例（1.59%）表8腫瘤相關(guān)性貧血的治療情況（貧血患者757例）貧血程度EPO治療輸血口服鐵劑無(wú)治療nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合計(jì)重度貧血中度貧血輕度貧血腫瘤貧血比較：中國(guó)vs.歐洲發(fā)生率：中國(guó)略低重度貧血：中國(guó)較多治療手段：國(guó)外貧血治療比例較高，并以EPO治療為主要手段治療指征：國(guó)外HB<10g/dl

必需治療

國(guó)內(nèi)

HB<7-8g/dl

才考慮治療

歐洲

VS.中國(guó)

治療比例39%12.42%輸血比例14.9%10.83%EPO比例17.4%1.59%腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：CRA較缺鐵性貧血患者的EPO水平低腫瘤患者Hb和EPO之間的反饋調(diào)節(jié)減弱可能更容易出現(xiàn)貧血癥狀(較高Hb就出現(xiàn)癥狀)影響：導(dǎo)致腫瘤患者生活質(zhì)量下降的一個(gè)重要因素CRA會(huì)加劇腫瘤乏氧。越來(lái)越多的證據(jù)表明乏氧不僅產(chǎn)生影響腫瘤播散的蛋白質(zhì)組學(xué)改變，導(dǎo)致腫瘤惡性進(jìn)展，同時(shí)乏氧也會(huì)影響多種抗腫瘤治療的效果，從而影響腫瘤病人的預(yù)后22一、腫瘤相關(guān)性貧血的概述二、腫瘤相關(guān)性貧血的治療三、腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南內(nèi)容2.1

輸血治療在Hb下降至7g/dl或8g/dl之前，原則上不考慮輸血可考慮輸血：Hb<7g/dL臨床急需糾正缺氧狀態(tài)對(duì)EPO治療無(wú)效的慢性癥狀性貧血沒(méi)有時(shí)間和機(jī)會(huì)接受EPO治療的嚴(yán)重貧血優(yōu)點(diǎn)起效快可用于EPO無(wú)效的病人缺點(diǎn)過(guò)敏反應(yīng)急性溶血反應(yīng)同種異體免疫反應(yīng)心源性肺水腫病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)輸血的問(wèn)題：病毒感染病毒感染：中國(guó)主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常見(jiàn)的傳播途徑：輸血、血漿、血制品等，

80-90%的輸血后肝炎為丙型肝炎丙型肝炎高危人群

接受過(guò)輸血、做過(guò)血液透析、器官移植、使用過(guò)非一次性注射器和未經(jīng)嚴(yán)格消毒的五官科器械、各種內(nèi)鏡等近20年來(lái)，由于血液檢驗(yàn)技術(shù)的改善，美國(guó)因輸血導(dǎo)致的病毒感染（主要為艾滋病）明顯下降，相比，過(guò)分應(yīng)用EPO來(lái)預(yù)防貧血可能導(dǎo)致病人的生存期縮短，因此，美國(guó)EPO主要用于減少腫瘤化療引起的貧血，并嚴(yán)格控制EPO的預(yù)防性使用

本指南認(rèn)為：在權(quán)衡導(dǎo)致病毒性肝炎風(fēng)險(xiǎn)方面，治療CRA，推薦EPO的使用等級(jí)，中國(guó)應(yīng)強(qiáng)于歐美國(guó)家丙型病毒性肝炎EPO治療：CRA常用的治療方法優(yōu)點(diǎn)：符合正常生理提高患者的生活質(zhì)量可用于門診病人

耐受性好爭(zhēng)論：EPO縮短病人生存期？

2.2EPO治療Lancet薈萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO薈萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia***JBohlius,etal,Lancet2009;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102009:2838-47結(jié)論：ESAs縮短了患者的總體生存時(shí)間ESAs縮短了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間ESAs促進(jìn)腫瘤進(jìn)展結(jié)論：ESAs不會(huì)增加死亡率，也不會(huì)對(duì)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和疾病進(jìn)展產(chǎn)生影響兩篇薈萃分析對(duì)這個(gè)砝碼的選擇23Lancet薈萃分析*：2009.5.2.發(fā)表53個(gè)臨床研究時(shí)間跨度：1985–200813,933癌癥患者53％有安慰劑對(duì)照；30％有隨機(jī)抽樣步驟；70％臨床研究完成（4％提前終止，26％尚在進(jìn)行中）JCO薈萃分析*：2009.6.10.發(fā)表6個(gè)臨床研究時(shí)間跨度：2002–20072122癌癥患者100％有安慰劑對(duì)照；100％有隨機(jī)抽樣步驟；100％臨床研究完成38個(gè)研究針對(duì)腫瘤化療病人3個(gè)研究針對(duì)腫瘤放療病人5個(gè)研究針對(duì)腫瘤放化療病人5個(gè)研究針對(duì)未接受化療或放療的腫瘤病人2個(gè)研究的病人貧血原因不詳6個(gè)研究全部針對(duì)腫瘤化療病人兩篇薈萃分析的納入研究對(duì)比1.Lancet薈萃分析納入多個(gè)超適應(yīng)癥使用ESAs的研究，如針對(duì)放療或者不進(jìn)行化療或放療的患者。而JCO研究只在適應(yīng)癥規(guī)定的化療研究之內(nèi)。2.Lancet薈萃分析納入的研究在安慰劑對(duì)照，隨機(jī)抽樣步驟方面均不如JCO薈萃分析定義明確。3.Lancet薈萃分析的研究終點(diǎn)定義不如JCO薈萃分析清晰。納入研究對(duì)比24Lancet薈萃分析JCO薈萃分析病人組成分析1.Lancet薈萃分析中，乳腺癌和頭頸癌的病人比重過(guò)大，占

37.1%2.JCO薈萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，頭頸癌未及。3.乳腺癌和頭頸癌是NCCN用藥指南中明確的ESAs用藥風(fēng)險(xiǎn)腫瘤。病人組成對(duì)比ESAs不會(huì)增加死亡率（危險(xiǎn)比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不會(huì)對(duì)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（危險(xiǎn)比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病進(jìn)展（危險(xiǎn)比=0.92；95%CI，0.82至1.03）產(chǎn)生影響。ESAs能增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比=1.57；95%CI，1.10至2.26）?？偵鏁r(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間沒(méi)有受到基礎(chǔ)血紅蛋白水平的影響，而似乎血紅蛋白能達(dá)到超過(guò)12或13g/dL的患者具有更長(zhǎng)的總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。輸血與死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)聯(lián)。對(duì)于沒(méi)有輸血的患者，血紅蛋白增加比率不會(huì)增加不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。與對(duì)照組相比，使用ESAs的試驗(yàn)組能顯著降低接受1次或1次以上輸血的風(fēng)險(xiǎn)。25JCO薈萃分析結(jié)果雖然僅在較高目標(biāo)血紅蛋白水平（>12g/dl）的研究中觀察到化療背景下ESA有關(guān)的死亡信號(hào)，但并非所有此類化療研究都曾報(bào)告該信號(hào)（Pirker等，2008）ESA有關(guān)的死亡機(jī)制不太可能僅是較高的血紅蛋白值多項(xiàng)分析表明：ESA治療有弱反應(yīng)的患者（即，血紅蛋白水平僅有很小的升高或根本無(wú)升高；n=1089）與對(duì)ESA治療反應(yīng)良好的患者（n=385）相比，死亡率高兩倍弱ESA反應(yīng)者似乎傳遞死亡信號(hào)，但是死亡率增加的原因仍不清楚。對(duì)ESA治療的弱反應(yīng)可能是這些患者較差預(yù)后的一個(gè)標(biāo)志當(dāng)前的