非典型孟德爾遺傳 ppt

1非典型孟德爾遺傳經(jīng)典孟德爾遺傳模式認為來自父母雙方的等位基因在生物性狀的控制方面具有等同的遺傳性，并且可以預測遺傳性狀在后代中的分離位于人類細胞核內(nèi)染色體上的基因所控制的性狀，按照孟德爾定律傳遞，其正交和反交結果是一致的（伴性遺傳現(xiàn)象除外）越來越多的研究發(fā)現(xiàn)很多性狀的遺傳機制在各種內(nèi)在與外在因素的作用下并不完全遵循經(jīng)典孟德爾遺傳定律23內(nèi)容:早現(xiàn)單親二體修飾基因生殖腺嵌合體4重點提示概念：早現(xiàn)、動態(tài)突變、單親二體、修飾基因、生殖腺嵌合體、雙基因遺傳根據(jù)家系的具體情況判斷可能受到哪種遺傳方式的影響第一節(jié)早現(xiàn)某些遺傳病在代代相傳的過程中，出現(xiàn)發(fā)病年齡逐代提前，臨床表現(xiàn)逐代加重的特殊遺傳現(xiàn)象，即早現(xiàn)（anticipation）5

進行性精神喪失（癡呆），發(fā)病平均年齡為35歲。HD基因位于4p16.3，其IT15編碼區(qū)具有(CAG)n三核苷酸重復。正常人9-34次，患者重復37-100次。且CAG重復的多少與疾病的早晚、嚴重程度成正比

進行性舞蹈?。℉untington）進行性神經(jīng)病變進行性不自主的舞蹈樣運動可合并肌強直臨床表現(xiàn)隨年齡的增大而慢性進行性加劇的舞蹈樣動作并伴隨進行性癡呆，頭顱CT檢查可發(fā)現(xiàn)腦萎縮?；颊呶璧笜舆\動的特點是動作較快，面肌、軀干肌和四肢肌都有受累，以面部和上肢最明顯，在每一陣舞蹈動作后有一較長間歇期。具體病征表現(xiàn)為表情變化多端，出現(xiàn)諸如擠眉弄眼、噘嘴、間歇性聳肩等怪相。行走不穩(wěn)易摔倒，手腳活動不能隨意控制，不能執(zhí)行精細動作，最明顯的是在進行飲食時，因頭部不由自主地扭動及手舞動幅度過大，致使食物反復多次無法送入口中?；颊叩木癜Y狀在病初表現(xiàn)為神經(jīng)衰弱、易焦慮、智能或記憶減退，感情脆弱、易受環(huán)境刺激且耐受能力差。隨著病情進一步發(fā)展到晚期，可出現(xiàn)語言不清甚至發(fā)音困難，行為荒唐似醉漢，失去自制能力而攻擊他人，智能衰退嚴重成為癡呆，部分患者還有癲癇發(fā)作9人群特性：常見于白種人

起病時間：30~45歲主要臨床癥狀：①進行性加重的舞蹈樣不自主運動②進行性智能障礙，最終出現(xiàn)癡呆③大腦基底神經(jīng)節(jié)變性，腦萎縮

初期：面部不自主動作認知能力下降后期：舞蹈樣不自主運動癡呆Huntington患者和正常人腦部對比發(fā)病機制10

肌強直、白內(nèi)障、性腺功能減退、糖尿病及腦電圖改變等。家系患者表現(xiàn)出嚴重的疾病表型，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)逐代提前的趨勢

強直性肌營養(yǎng)不良(myotonicdystrophy,MD)12上瞼下垂，面部消瘦，下頜和胸鎖乳突肌消瘦，肌無力，輕度智力低下肌無力：面→頸→手→全身；肌無力→肌強直→肌肉松弛臨床表現(xiàn)13C：先天性J：青少年AD：成年SC：無癥狀

父親母親未知傳遞親代：(GCT)n重復數(shù)目越多，發(fā)病年齡越早先天性MD中(GCT)n

拷貝數(shù)非常高，且均源自母親發(fā)病年齡：14遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)（AD）

臨床癥狀：遲發(fā)性共濟失調(diào)，步態(tài)蹣跚雙手振顫，不能精細動作喝水吃飯嗆語言含糊不清，障礙肌張力增高，腱反射亢進成年后發(fā)病，進行性加重小腦萎縮15☆相關基因：SCAs，中國主要以SCA1～SCA3亞型為主?！罘肿踊A：三核苷酸動態(tài)突變正常17～36copySCA1基因5′端（CAG）重復

患者>43copy☆發(fā)病年齡集中在30～40歲☆存在遺傳印記

SCA1由父親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重

SCA5由母親傳遞時出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重16該種重復序列隨著家族的世代傳遞不斷擴增，拷貝數(shù)逐漸累積，在超過一定的閾值后，可引起基因表達和功能異常，從而導致疾病的發(fā)生，隨著重復序列拷貝數(shù)的增加，疾病的發(fā)病率和病情嚴重程度也逐代加重動態(tài)突變（dynamicmutation）第二節(jié)單親二體正常情況下，二倍體細胞內(nèi)所有同源染色體均為一條來自父方一條來自母方。當體細胞內(nèi)兩條同源染色體都來源于同一親代，或者來自父母一方的染色體片段被另一方的同源部分取代的現(xiàn)象，稱為單親二體（uniparentaldisomy,UPD）181920PWS：輕中度智力低下、肌張力低、巨食癥和過度肥胖。AS：嚴重智力低下、失語、癲癇等。15q11-13微缺失父母212223血細胞其他細胞父源性嵌合單親二體:遲發(fā)性重型

地貧

Haematologica.2008.

28歲發(fā)病，嚴重貧血：Hb2.1g/dL,MCV68.3fl

父親為

IVS-Ⅱ-654基因攜帶者

母親為正常個體毛囊PBBM父親唾液母親小哥大哥第三節(jié)修飾基因修飾基因（modifiergene）是對性狀主基因可以起加強和減弱等修飾作用的基因，是生物體重要的遺傳背景許多單基因病家系中，同一家系攜帶相同突變的患者的臨床表型有差異，該差異就是修飾基因和環(huán)境因素的聯(lián)合效應252627-地中海貧血

世界上最常見的人類單基因病之一

由-珠蛋白基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病

臨床上分三類：輕型（特征）、中間型（TI）和重型（

TM）

地貧雜合子具有抵抗瘧疾的優(yōu)勢

ThalassemiaIntermedia(TI)ThalassemiaMajor(TM)ThalassemiaMinor(Trait)

地貧臨床表型差異與相關基因型的關系臨床表型

基因型修飾基因

+/

N

0/

N

+/

+

0/

+

0/

+

0/

0

鏈/非

鏈（

or）輕型(TT)中間型(TI)

重型(TM)HbF調(diào)節(jié)基因

基因型HematologyAmSoc.2005.β地貧純合子或雙重雜合子1.合并α地貧突變2.合并HbF升高中間型地貧（TI）是否重型地貧（TM）β地貧雜合子β+/β+β0/β+β0/β0β0/

Nβ+/

N顯性β突變1.合并α三聯(lián)體或四聯(lián)體2.合并異常血紅蛋白突變3.合并HPFH或δβ地貧否是輕型地貧（TT）β地貧基因型與表型的關系

實用兒科臨床雜志2009.第四節(jié)生殖腺嵌合體生殖腺嵌合體（germlinemosaicism）是指基因突變只發(fā)生在部分的生殖細胞里而不出現(xiàn)在體細胞的現(xiàn)象不典型的孟德爾遺傳系譜，疾病總是發(fā)生在某一對夫婦的晚輩家族成員，而在其長輩各代里的家族成員中則沒有患者，這種情況下，很可能是這一對夫婦中任意一方發(fā)生了生殖腺嵌合現(xiàn)象，出現(xiàn)該現(xiàn)象的個體稱為生殖腺嵌合體。這樣的個體雖然不是患者，但是能夠產(chǎn)生帶有致病基因的配子，并向下傳遞而致其后代發(fā)病31在DMD中，如果第一個患者為男性，且母親淋巴細胞無突變，則認為是患兒新發(fā)突變，其父母再生育的再發(fā)風險與一般人群一致突變發(fā)生在先證者外祖母受孕時的卵子，則突變會出現(xiàn)在母親的每一個體細胞，并且在外周血中可以檢測到突變基因；而如果突變發(fā)生在母親的胚胎早期，則形成體細胞嵌合體，外周血中就可能檢測不到致病基因；如果突變只出現(xiàn)在母親的卵子中，5%～15%是由于其母親是生殖腺嵌合體，外周血中檢測不到致病基因，此時再發(fā)風險較高在嚴重致死的成骨不全患兒中6%是生殖