血栓閉塞性脈管炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

血栓閉塞性脈管炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

自buere提出血栓閉塞性脈管炎（th）是一種獨(dú)立疾病以來，對tao疾病的研究沒有中斷，而是在肯定、懷疑和討論中發(fā)展起來的。比較公認(rèn)的意見是:吸煙是一個(gè)最主要的原因,與患者年齡、性別(性激素)、寒冷刺激、社會環(huán)境、身體素質(zhì)、病菌感染和遺傳等因素有關(guān)。本文在此僅就TAO的發(fā)病原因作重點(diǎn)回顧和討論。1吸收吸入1.1終身吸煙的發(fā)生率長期以來,TAO被認(rèn)為是男性青年吸煙者的疾病,女性患者也大都有吸煙習(xí)慣,TAO治療好轉(zhuǎn)或痊愈后,嚴(yán)格禁煙者不復(fù)發(fā)或很少復(fù)發(fā);而再度吸煙將發(fā)生TAO。所以終生禁煙就成為保證治療效果、預(yù)防復(fù)發(fā)和挽救肢體的重要因素。也有少數(shù)TAO患者的確未吸煙,此可提示病因?qū)W的復(fù)雜性,而且可以用被動(dòng)吸煙者血液檢測尼古丁也有陽性,及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在煙霧環(huán)境中出現(xiàn)末梢組織缺血病變來解釋。1.2譜圖1圖2在上世紀(jì)初,有報(bào)道煙草尼古丁對血管有毒性作用,也有人提出煙堿在TAO發(fā)病過程中的重要作用。有研究發(fā)現(xiàn),吸煙后皮膚血管收縮、皮色蒼白和皮溫下降;顯微鏡下見紅細(xì)胞聚集,毛細(xì)血管血流速度減慢甚而停止;停止吸煙后血管收縮時(shí)間持續(xù)25~30分鐘;足趾皮溫可降低2.5℃,手指皮溫可降低3.2℃。有學(xué)者應(yīng)用放射碘與煙堿蛋白結(jié)合注入人體,數(shù)分鐘后,男性吸煙者四肢放射碘的降低率為20%,女性為30%~40%。有人應(yīng)用煙草浸液作皮膚過敏試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)在不吸煙者的皮膚過敏陽性率為9%,而吸煙者為16%~46%,而TAO患者則高達(dá)78%~87%。2001年,金星等用煙草致敏,制作了大鼠的TAO模型。2細(xì)菌感染2.1德國正資企業(yè)感染說上世紀(jì)中期,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TAO患者足部霉菌感染率較高,而且皮膚過敏反應(yīng)陽性率達(dá)50%~80%。但也有學(xué)者對此觀點(diǎn)持懷疑態(tài)度。以我國資料為例:成年人患足病者中60%為真菌感染;足癬45.2%和甲癬15.5%,但TAO的發(fā)病似乎與真菌感染的關(guān)系不密切。足癬常導(dǎo)致趾間糜爛,甲癬常有甲質(zhì)硬化、畸形和甲周炎,真菌感染對TAO等所有慢性缺血性疾病都是一個(gè)危險(xiǎn)因素,也可以說是一個(gè)危險(xiǎn)并發(fā)癥。2.2抗體陽性在多種立克次體感染可能與TAO有關(guān)。1980年Bartolo報(bào)道31例男性TAO中,抗Burnetii型立克次體抗體的陽性率為41.9%(13/31),而其它立克次體抗體陽性率為6.9%(3/31)。但抗立克次體抗體陽性也可在多發(fā)性動(dòng)脈炎、Takayasu動(dòng)脈炎、早期動(dòng)脈硬化和其它心血管疾病中出現(xiàn);并且發(fā)現(xiàn)精神科患者345例和健康對照組558例中陽性率分別為13.5%和1.8%。所以還不能說與TAO的發(fā)生有必然的聯(lián)系。2.3tao基因突變的臨床研究認(rèn)識TAO是從肢體自發(fā)性壞疽開始,其中就有傷寒和梅毒等感染性壞疽,而這些壞疽與TAO壞疽有本質(zhì)的區(qū)別,但有學(xué)者認(rèn)為TAO的發(fā)生與一般細(xì)菌感染有關(guān)。1957年Horton等在肢體淺靜脈培養(yǎng)中見到有溶血性鏈球菌和葡萄球菌。這種可能由皮膚細(xì)菌污染而未肯定是TAO的發(fā)病原因,在TAO的急性期,病變動(dòng)脈有炎癥反應(yīng)及鏡下看到“微型膿腫”,但未發(fā)現(xiàn)有細(xì)菌。1972年Haimoci認(rèn)為動(dòng)脈病變處有細(xì)菌存在,也有報(bào)道病變動(dòng)靜脈培養(yǎng)液內(nèi)有革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌。早在1928年,Allen等就認(rèn)為牙周細(xì)菌感染與TAO的發(fā)生有一定關(guān)系。近些年來,經(jīng)過長期大量研究發(fā)現(xiàn)包括TAO在內(nèi)末梢血管病中牙周疾病的并發(fā)率比對照組高2.3倍。2006年Iwai等報(bào)道TAO14例13個(gè)動(dòng)脈標(biāo)本中有細(xì)菌DNA陽性,認(rèn)為是在牙周感染手術(shù)時(shí),齒齦卟單胞菌(Pg)和齒垢密螺旋體(Td)通過頸靜脈角進(jìn)入體循環(huán),在動(dòng)脈血栓和內(nèi)彈力板遭到細(xì)菌損害。在靜脈注射(Pg)實(shí)驗(yàn)研究,也獲得了同樣結(jié)果,從而認(rèn)為牙周細(xì)菌感染是TAO發(fā)病的原因。人巨細(xì)胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)是一種β-皰疹病毒,血管是HCMV抗體重要的潛伏部位。2001年Chen等對41例TAO病變血管壁HCMV的DNA進(jìn)行了研究,結(jié)果是陽性率為68.3%(28/41),HCMV在膝、脛、趾血管壁的感染率分別是56.25%(9/16)、82.35%(14/17)和62.5%(5/8);對照組動(dòng)脈損傷14例中僅有2例(14.3%)陽性,兩組比較差異顯著。結(jié)果說明HCMV感染也參與了TAO動(dòng)脈病變的發(fā)生和發(fā)展。3治療后復(fù)發(fā)的原因社會因素包括TAO患者的生存社會和自然環(huán)境。TAO多發(fā)于生活水平低和勞動(dòng)強(qiáng)度大的群體。氣溫較低易導(dǎo)致TAO發(fā)病,也是治療后復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因。隨著社會生活改善,二十世紀(jì)50~60年代以后,患TAO患者逐漸減少,似乎TAO已成為少見的動(dòng)脈閉塞性疾病。4性激素4.1保護(hù)作用機(jī)制長期以來,女性TAO的發(fā)病率多在3%~5%,可能是雌性激素對血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelialcell,EC)具有保護(hù)作用。有實(shí)驗(yàn)分別用煙草提取液給雌雄鼠注射,結(jié)果雄鼠出現(xiàn)末梢組織缺血病變,而雌鼠則無。關(guān)于雌激素對EC的保護(hù)作用機(jī)制,可能是雌性激素通過抑制白介素-6(IL-6)、低密度激素和腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α),進(jìn)而抑制EC凋亡及促進(jìn)EC-DNA合成和加速EC的修復(fù)來保護(hù)EC,并可增加釋放NO、PGI2和調(diào)整TXA2/PGI2比值,同時(shí)又增加t-PA合成,抑制血小板聚集和緩解血管痙攣,來改善肢體的血液循環(huán)。近些年來,TAO在女性中似有增加,Sterlinoro等總結(jié)90年中有五大變化,其中之一是女性患者增加,達(dá)26.8%。Sasaki等報(bào)道TAO850例中,50~74歲的TAO患者中,女性患者多于男性,男女患者分別占總數(shù)的14.8%和21.5%。究其原因,可能與工作緊張和吸煙增多有關(guān),也有可能是雌激素分泌減少發(fā)揮重要作用。4.2患者睪丸中tao的發(fā)病機(jī)制TAO的男性患者居多。1995年王寬宇等對111例男性TAO患者的性激素研究發(fā)現(xiàn):促黃體生成素和睪丸酮值明顯低于正常組。在上世紀(jì)60年代前蘇聯(lián)學(xué)者就報(bào)道高雌激素與TAO發(fā)病的關(guān)系。王寬宇等和于愛蓮等的研究發(fā)現(xiàn),患者雌二醇(estradiol,E2)都獲得E2值明顯高于正常人。表明體內(nèi)性激素異常,患者可能與TAO發(fā)病有關(guān)。5tao的遺傳發(fā)病與經(jīng)濟(jì)文獻(xiàn)中有一家兄弟、父子、叔侄和姐弟同患TAO病的報(bào)道,報(bào)道中,沒有明顯的家族史。1973年印尼Hill等報(bào)道104例TAO中,屬于同一個(gè)家庭4例(3.8%)患者,其中1名婦女與初婚丈夫所生育9個(gè)兒女中的3個(gè)兒子及與二婚丈夫所生3個(gè)兒女中1個(gè)兒子患TAO。我們在1980年分析1200例TAO患者,其中有7個(gè)家族17例患者。隨著組織配型技術(shù)的發(fā)展,從40多年前開始有組織相容抗原(histocompatibilityantigen,HLA)與TAO遺傳因素的有關(guān)研究。日本池田檢測3個(gè)家族和兄弟2人患者HLA單倍體,兩代人中HLA-A11和HLA-B22均為陽性。Juij發(fā)現(xiàn)一種新抗原,命名為HLA-J1。日本正常人陽性率為6.8%~9.7%,而TAO則高達(dá)35.01%~42.9%。三島3例TAO均為陽性。HLA單倍體和應(yīng)點(diǎn)有多種,但目前還遠(yuǎn)未看到所有單倍體和位點(diǎn)與TAO相關(guān)的研究報(bào)道。僅就目前相同結(jié)果來看,HLA-J1、HLA-Bw54.HLA-Bw52、HLA-DH1、HLA-OR和DRw2+6+1×3等抗原,以及HLA-Bw54-MTCA(云母)1-9高陽性率出現(xiàn),可以說TAO的發(fā)生與遺傳易感者之間有著相當(dāng)關(guān)系。在過去,普遍認(rèn)為TAO可以發(fā)病于任何民族和地區(qū),其發(fā)病率的差異主要與自然環(huán)境(如氣溫低)和社會經(jīng)濟(jì)水平有關(guān)。近幾十年來,經(jīng)濟(jì)高度發(fā)達(dá)的西歐和北美國家TAO的發(fā)病率已降低到周圍動(dòng)脈疾病(peripheralarterialdisease,PAD)的0.5%~5.6%。近50年來,以色列經(jīng)濟(jì)一直處于高度發(fā)展?fàn)顟B(tài),為什么在以色列Ashkenazi血統(tǒng)的猶太人中,TAO的發(fā)病率仍停留在PAD的80%。而且遠(yuǎn)高于發(fā)展中國家的TAO水平。對此差異文獻(xiàn)未作說明,可否用不同民族會有遺傳基因的差異解釋?6機(jī)體免疫反應(yīng)異常自從TAO煙草過敏病因?qū)W說開始,特別是TAO臨床和病理免疫學(xué)研究,為TAO是個(gè)自身免疫性疾病提供了理論基礎(chǔ)。作為自身抗原的煙堿為主,身體素質(zhì)低下,寒冷、細(xì)菌感染和性激素紊亂等因素作用下,在遺傳基因的基礎(chǔ)上,使易感者的機(jī)體