第8章藥物動力學(xué)的非房室模型分析

第八章藥物動力學(xué)的非房室模型分析——統(tǒng)計矩理論分析

房室模型分析法的基礎(chǔ)是把機體以類群形式分為幾個不同的隔室或房室，然后根據(jù)藥物在各房室間的轉(zhuǎn)運或消除速率常數(shù)建立能夠反應(yīng)藥物在機體內(nèi)的變化規(guī)律的數(shù)學(xué)模型。其參數(shù)的估測都是依據(jù)房室模型而進(jìn)行的。非房室方法不需要對藥物或代謝物設(shè)定專門的房室。事實上，只要藥物符合線性藥物動力學(xué)，那不管它屬于什么樣的隔室模型，都能采用此法。同時非房室方法是處理藥物在體內(nèi)分布和消除不規(guī)則的藥物動力學(xué)分析的主要手段。

我們在進(jìn)行房室模型分析的時候，就已經(jīng)部分應(yīng)用到了非房室方法估算某些藥物動力學(xué)參數(shù)。例如血藥濃度－時間曲線下面積。AUC的計算可用梯形法算出，不一定要建立模型進(jìn)行積分，梯形法計算AUC，實際上就是一種非房室藥動學(xué)分析（noncompartmentanalysis）方法。許多藥物動力學(xué)參數(shù)包括生物利用度、總體清除率、表觀分布容積、藥物轉(zhuǎn)變成某代謝物的劑量份數(shù)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度都可用非房室模型分析法求出。第一節(jié)統(tǒng)計矩理論基礎(chǔ)

統(tǒng)計矩(statisticalmoments)已廣泛用于化工技術(shù)的數(shù)據(jù)解析，1925年Oppenheimer就用統(tǒng)計矩解析人體內(nèi)甲狀腺素的代謝與分布。將統(tǒng)計矩理論首先系統(tǒng)應(yīng)用到藥物動力學(xué)是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了穩(wěn)態(tài)條件下表觀分布容積的非房室模型分析方法。1980年Riegelman與Collier應(yīng)用統(tǒng)計矩理論分析了藥物在動物體內(nèi)的溶解和吸收動力學(xué)過程。血藥濃度的經(jīng)時過程?？梢曌饕环N隨機分布曲線，不管給藥途徑如何，前三個距（零階到二階）均可定義如下：1.藥時曲線零階矩（9.1）2.藥時曲線一階矩（meanresidualtime）（9.2）

AUMC：將濃度乘時間對時間作圖可得到一條曲線，取0-∞時間內(nèi)該曲線下的面積，稱為一階矩曲線下面積。AUC稱為零階矩曲線下面積。MRT是體內(nèi)藥物的平均駐留時間（簡稱平均留時）；3.藥時曲線二階矩（VarienceResidualTime）（9.3）VRT為平均留時的方差；由于高階矩VRT用面積法（梯形）計算誤差極大，所以藥物動力學(xué)解析中僅用零階矩與一階矩。AUC與MRT的計算方法：

在通常單劑量給藥的藥物動力學(xué)研究中，取血樣總是在某時間t*結(jié)束，此時藥物濃度C*仍能測出，于是計算0-∞時間內(nèi)的血藥濃度一時間曲線下面積AUC時可劃分為兩個階段，從O-t*時間曲線下面積可用梯形法計算，再加上t*→∞時間曲線下的面積，通常這塊附加的面積的計算方法為：（9.4）則（9.5）AUMC可按同法計算，從t*到∞時間內(nèi)一階矩曲線下面積的計算公式如下：（9.6）第二節(jié)藥物動力學(xué)參數(shù)測定一、生物利用度生物利用度通常指是指血管外途徑給藥實際到達(dá)體循環(huán)的分?jǐn)?shù)（F），通常假設(shè)靜注給藥后的生物利用度為1。故（9.7）其中，AUCn.i.v和AUCi.v分別表示血管外途徑給藥和靜脈注射給藥后的藥時曲線下面積。血管外途徑給藥劑量與靜注劑量相等時可簡化成

（9.8）實際上，F(xiàn)就是是血管外給藥和靜注后的零階矩之比值。二、清除率清除率正逐漸被視為單獨表征藥物動力學(xué)特征最重要的參數(shù)之一。可以把清除率定義為劑量標(biāo)準(zhǔn)化后的血濃一時間曲線的零階矩的倒數(shù)，即（9.9）

清除率通常在藥物靜注某劑量（Di.v.）后求算，有時也可從肌注給藥后求出（肌注藥物基本進(jìn)入循環(huán)體內(nèi)）。清除率一般不能通過口服給藥計算（口服時，藥物不可能100%進(jìn)入血液循環(huán)）。對于在胃腸道吸收完全，且僅在肝中代謝的藥物，口服劑量對AUC的比值等于該藥在肝臟的固有清除率，固有清除率往往與參與藥物代謝的酶過程的參數(shù)Vm、Km相關(guān)。證明：總體清除率或全身清除率ClB應(yīng)等于總消除速率dx/dt對全血或血漿藥物濃度C的比值。三、半衰期血藥濃度－時間曲線的一階矩，即平均駐留時間是一種類似于半衰期（）的統(tǒng)計量，事實上，MRT代表給藥劑量消除掉63.2%所需要的時間，故對于靜注后單室模型的藥物，其MRT符合以下公式：（9.10）對于多室模型講為一級速率常數(shù)，它等于清除率對表觀分布容和Vd的比值，絕大多數(shù)場合用MRTi.v.乘以0.693來表示多室模型的生物半衰期是合適的。四、平均吸收時間MAT（MeanAbsorptionTime）定義：MAT=MRTni-MRTi.v.上式中MAT為平均吸收時間；MRTni為血管外給藥后的平均留時；MRTi.v.為靜注藥物后的平均留時；當(dāng)吸收可用單純的一級過程來表征時，則：MAT=1/Ka（9.11）式中Ka為表觀一級吸收速率