有關(guān)制劑控制的缺陷問(wèn)題

有關(guān)制劑控制的缺陷/拒收問(wèn)題《美國(guó)仿制藥申報(bào)最新要求和案例分析》培訓(xùn)之——目錄目錄化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷II類DMF和API審查缺陷BE和臨床缺陷政策性缺陷標(biāo)簽/說(shuō)明書(shū)缺陷概述根據(jù)21CFR法案，決定拒收某ANDA申請(qǐng)后，F(xiàn)DA將通知其申請(qǐng)人；申請(qǐng)人可以選擇撤回申請(qǐng)，進(jìn)行增補(bǔ)以改正缺陷，或不采取任何行為。小缺陷（minordeficiencies），：若FDA認(rèn)為某申請(qǐng)中含有少于10個(gè)小缺陷則FDA通知申請(qǐng)人。接到通知5個(gè)工作日內(nèi)，申請(qǐng)人增補(bǔ)了缺陷，且FDA決定接受該申請(qǐng)，則該次ANDA的接受時(shí)間從首次遞報(bào)日開(kāi)始計(jì)算。否則FDA拒收該ANDA。若含有10個(gè)及以上的小缺陷，則將拒收該ANDA，申請(qǐng)人對(duì)該ANDA的增補(bǔ)將按照新的ANDA進(jìn)行，即應(yīng)重新繳納GDUFA費(fèi)用，重新計(jì)算ANDA遞報(bào)時(shí)間。大缺陷（majordeficiencies）：將直接導(dǎo)致FDA拒收ANDA。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷組分信息不完整，需列出所有成分的百分比列出每種組成及其成分的量，輔料功能、級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)（如USP、NF、FCC等）以及適當(dāng)來(lái)源（植物藥？或來(lái)源于動(dòng)物）。注意：應(yīng)包括整個(gè)工藝中用到的所有物料，包括有機(jī)溶劑、水溶劑以及用于生產(chǎn)工藝中的工藝助劑和在工藝中去除的（如水、乙醇、氮等）----各標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在3.2.P.4中提供具有多種用途的輔料須根據(jù)有證明文件的證據(jù)和產(chǎn)品設(shè)計(jì)進(jìn)行說(shuō)明一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷輔料超出了給藥途徑下IID（非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)）的限度（過(guò)量投料）ANDA的申請(qǐng)者可以在IID數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢某些輔料在特定給藥方式時(shí)的限度，若ANDA中有輔料超過(guò)了IID對(duì)應(yīng)的限度，且未經(jīng)任何解釋或處理，F(xiàn)DA將拒收。若申請(qǐng)者希望某些輔料超過(guò)IID中制定的限度，可以：參考FDA的《輔料安全性非臨床試驗(yàn)指南》遞交完整的藥理毒理信息，而并非羅列現(xiàn)有文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。引用已經(jīng)被CDER批準(zhǔn)的同樣給藥方式的，含有相同輔料，且其含量達(dá)到或超過(guò)ANDA意圖達(dá)到的含量限度的藥品；在ANDA遞交之前提出ControlCorrespondence*申請(qǐng)，要求對(duì)該限度的適用性進(jìn)行評(píng)估。申請(qǐng)人的處方與RLD有明顯差別仿制藥的制劑與參照藥品的活性藥物成分含量必須相同。輔料的種類和用量可以不同。對(duì)于Exception輔料（對(duì)于胃腸外藥物的部分輔料，如防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑）Exception輔料在充分描述和說(shuō)明其與原研的差異不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性造成不利影響時(shí)，可以與原研產(chǎn)品有差異。對(duì)于non-exception輔料一定要與原研定性Q1/定量Q2一致。申請(qǐng)者可在ANDA申報(bào)前提出ControlCorrespondence*請(qǐng)求以降低拒收風(fēng)險(xiǎn)。但即使與原研Q1/Q2一致，該輔料若超過(guò)了IID對(duì)應(yīng)的限度，F(xiàn)DA也會(huì)拒收。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷刻痕與原研不一致FDA有指南建議，仿制藥的刻痕應(yīng)當(dāng)與原研一致：若RLD有刻痕，且刻痕用來(lái)將藥片分離成更小劑量，而仿制藥上沒(méi)有刻痕的，將拒收；若RLD沒(méi)有刻痕，且用法中沒(méi)有劑量要求將藥片進(jìn)行分離，而仿制藥上有刻痕，則FDA認(rèn)為該ANDA涉及“新的療法”所有在ANDA遞報(bào)之前沒(méi)有經(jīng)過(guò)FDA審核和批準(zhǔn)的仿制藥與RLD的刻痕差異，都將導(dǎo)致ANDA拒收。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷微生物缺陷ANDA中未體現(xiàn)以下無(wú)菌產(chǎn)品的任何一項(xiàng)驗(yàn)證，F(xiàn)DA將會(huì)拒收該ANDA申請(qǐng)：（1）最終滅菌制劑：最終滅菌工藝；容器和密封系統(tǒng)的去熱源工藝；容器和密封系統(tǒng)的密封性（2）無(wú)菌灌裝制劑過(guò)濾驗(yàn)證無(wú)菌原料藥和與產(chǎn)品接觸的容器、設(shè)備、組件和密封系統(tǒng)等的滅菌工藝；產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)的去熱源工藝；灌裝工藝/線的驗(yàn)證（培養(yǎng)基灌裝/模擬生產(chǎn)）；包裝完整性等一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷輔料兼容性研究不僅僅是研究物理變化輔料與API相容性研究的前提是根據(jù)原料藥和輔料以及生產(chǎn)工藝的化學(xué)相互作用的機(jī)械論的理解提出證實(shí)合理性的依據(jù)。是否會(huì)生出復(fù)合物？復(fù)合物是否對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性不利？產(chǎn)生的復(fù)合物致使有效活性成分含量相對(duì)降低。或者與API之間產(chǎn)生相互作用。實(shí)例：①聚乙烯吡啶酮、交聯(lián)聚乙烯吡啶酮/或聚氧乙烯中殘留的過(guò)氧化氫②滑石粉中重金屬或其他金屬試劑一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告明確表明這種級(jí)別的輔料不適用于這種特定的劑型。如：根據(jù)生產(chǎn)商信息，避免一定級(jí)別的甘露醇用于注射劑處方中或者根據(jù)USP-NF專論，卡波姆不適用于內(nèi)服。此時(shí)需要清楚的論證其合理性。用于干粉混合和直接壓片工藝中，需考慮物理參數(shù)變化的影響，如容積密度、表面積、顆粒行政和粒徑分布等方面是否合理；用于液體制劑的輔料則要評(píng)估其粘性和PH的變化；聚合物輔料，則需要考慮分子量分布或粘性變化的影響。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷請(qǐng)更新你們（輔料名稱）的標(biāo)準(zhǔn)以符合現(xiàn)行USP/NF專論的要求對(duì)于已收錄于藥典正文中的輔料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須符合藥典要求，申報(bào)人需要不斷追蹤USP-NF的更新情況以確保輔料的符合性；對(duì)于未收入藥典的輔料，需要對(duì)輔料的各個(gè)成分進(jìn)行鑒別，應(yīng)包括對(duì)質(zhì)量和雜質(zhì)的所有有意義控制（如鑒別、含量、雜質(zhì)、重金屬等），如有必要，提供生產(chǎn)商的信息—非藥典測(cè)試方法驗(yàn)證信息對(duì)于動(dòng)物來(lái)源的輔料，需提供瘋牛病聲明以及原產(chǎn)國(guó)。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷方法驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告缺陷原料藥和制劑的所有分析方法都必須提供驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告。從USP、DMF所有者等其他資源得到的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)；所有的內(nèi)部分析方法都應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。使用內(nèi)部分析方法替代USP方法時(shí)，應(yīng)將兩種方法進(jìn)行對(duì)比，說(shuō)明內(nèi)部方法是充分的。缺少批記錄缺陷所有的空白商業(yè)化批記錄和中試/小試批次的執(zhí)行批記錄，以及相關(guān)的表格都應(yīng)與ANDA一并遞交。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷批次和研究時(shí)間不充分參考穩(wěn)定性指南，建議采取3個(gè)中試批或2個(gè)中試批1個(gè)小試批，開(kāi)展長(zhǎng)期和加速條件下，至少六個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)。應(yīng)將開(kāi)始試驗(yàn)的具體時(shí)間和每個(gè)樣品從恒溫恒濕箱中取出來(lái)的時(shí)間作為原始數(shù)據(jù)一并提供，以證明試驗(yàn)確實(shí)涵蓋了6個(gè)月（168天）的時(shí)間容器放置方向液體制劑做穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)將容器直立和倒置/水平放置，隨后展開(kāi)上文建議的試驗(yàn)，否則FDA將拒收。一、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷包裝數(shù)量（批量）缺陷（老版本要求，新版本未提及）申報(bào)ANDA時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的劑型，提供對(duì)應(yīng)數(shù)量的市售包裝產(chǎn)品，以供穩(wěn)定性試驗(yàn)留樣①注射劑中試批批量應(yīng)至少為:（a）以后商業(yè)化生產(chǎn)的最大批量的10%；（b）若每瓶裝量大于2.0ml，則應(yīng)由50L；（c）若每瓶裝量最多2ml，則應(yīng)有30L；以上批量以多的為準(zhǔn)。若有多個(gè)灌裝量