藥物制劑的有效性（（藥物制劑技術(shù)課件））

項(xiàng)目二十一藥物制劑的有效性任務(wù)一

概述任務(wù)二

藥物制劑的吸收任務(wù)三

藥物制劑的分布、代謝、排泄目錄項(xiàng)目二十一?藥物制劑的有效性任務(wù)四

生物利用度任務(wù)五

生物等效性任務(wù)六

一致性評(píng)價(jià)重點(diǎn)難點(diǎn)掌握

影響藥物制劑有效性的因素。

熟悉

藥物制劑的吸收、分布、代謝和排泄。了解

一致性評(píng)價(jià)。項(xiàng)目二十一?藥物制劑的有效性概述任務(wù)一項(xiàng)目二十一?藥物制劑的有效性任務(wù)一

概述

（一）劑型因素（二）?生物因素

一、影響藥物制劑有效性的因素1.?藥物的某些化學(xué)性質(zhì)，如同一藥物的不同鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物，即藥物的化學(xué)形式及藥物的穩(wěn)定性等。2.?藥物的某些物理性質(zhì)，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。3.?制劑處方中所用輔料的性質(zhì)與用量。4.?藥物的劑型及使用方法。5.?處方中藥物的配伍及相互作用。6.?制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。（一）劑型因素任務(wù)一

概述

1.?種族差異?指不同的生物種類，如小鼠、狗、猴等不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的差異，及同一種生物在不同地理區(qū)域和生活條件下形成的差異，如不同人種的差異。2.?性別差異?指動(dòng)物的雌雄和人的性別差異。3.?年齡差異?新生兒、嬰兒、青壯年和老年人的生理功能可能有差異，因此藥物在不同年齡個(gè)體中的處置與對(duì)藥物的反應(yīng)可能不同。4.?生理和病理?xiàng)l件的差異?生理因素如妊娠及各種疾病引起的病理因素能引起藥物體內(nèi)過程的差異。5.?遺傳因素?人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大個(gè)體差異，這些差異可能是遺傳因素引起。（一）生物因素任務(wù)一

概述

●生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)是研究藥物及其制劑在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程，闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效間關(guān)系的一門科學(xué)?！袼幬飫?dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，即藥物體內(nèi)過程的量時(shí)變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。二、研究藥物制劑有效性的學(xué)科任務(wù)一

概述

（二）藥物動(dòng)力學(xué)

1.?藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程

2.?隔室模型

3.?速率常數(shù)

4.?生物半衰期分類?5.表觀分布容積6.清除率任務(wù)一

概述

1.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程

（1）一級(jí)速度過程

藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比，稱為一級(jí)速度過程或線性動(dòng)力學(xué)過程。（2）零級(jí)速度過程

藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與血藥濃度無關(guān)，稱為零級(jí)速度過程或零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

（3）受酶活力限制的速度過程

藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時(shí)的速度過程，稱為受酶活力限制的速度過程。任務(wù)一

概述

2.隔室模型

（1）單室模型

藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比，稱為一級(jí)速度過程或線性動(dòng)力學(xué)過程。（2）零級(jí)速度過程

藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與血藥濃度無關(guān)，稱為零級(jí)速度過程或零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

（3）受酶活力限制的速度過程

藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時(shí)的速度過程，稱為受酶活力限制的速度過程。任務(wù)一

概述

3.速率常數(shù)

速率常數(shù)是描述速度過程的重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，速率常數(shù)越大，該過程進(jìn)行也越快。常見的速率常數(shù)有吸收速率常數(shù)（ka）、總消除速率常數(shù)（k）、尿藥排泄速率常數(shù)（ke）。任務(wù)一

概述

4.生物半衰期

生物半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間，常以t1/2表示，單位取“時(shí)間”單位。生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。一般來說，代謝快、排泄快的藥物，其t1/2短；代謝慢，排泄慢的藥物，其t1/2長(zhǎng)。對(duì)線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物而言，t1/2是藥物的特征參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法（劑量、途徑）而改變。任務(wù)一

概述

5.表觀分布容積

表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示。它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。一般水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較?。挥H脂性藥物在血液中濃度較低，表現(xiàn)分布容積通常較大，往往超過體液總體積。任務(wù)一

概述

6.清除率

清除率是指機(jī)體或者消除器官在單位時(shí)間能清除掉相當(dāng)于多少體積的血液中的藥物。清除率常用“Cl”表示，又稱為體內(nèi)總清除率，單位用“體積/時(shí)間”表示。

任務(wù)一

概述

藥物制劑的吸收任務(wù)二項(xiàng)目二十一?藥物制劑的有效性任務(wù)二

藥物制劑的吸收

藥物從用藥部位到達(dá)作用部位而產(chǎn)生藥效，需要通過具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)與生理功能的生物膜，這些生物膜包括細(xì)胞膜及各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜。細(xì)胞膜主要由水、類脂、蛋白質(zhì)和少量的糖類所組成。

一、生物膜的組成與結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖

藥物在體內(nèi)的過程包括吸收、分布、代謝和排泄。

藥物在體內(nèi)的運(yùn)輸實(shí)際上就是藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。二、藥物的吸收方式任務(wù)二

藥物制劑的吸收

藥物在體內(nèi)的過程二、藥物的吸收方式

（一）被動(dòng)擴(kuò)散

（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

（三）促進(jìn)擴(kuò)散（四）胞飲作用任務(wù)二

藥物制劑的吸收

三、

藥物的吸收部位

（一）胃腸道吸收?（二）注射部位吸收?

（三）口腔吸收（四）肺部吸收

任務(wù)二

藥物制劑的吸收

（五）直腸吸收（六）鼻黏膜吸收?

（七）陰道黏膜吸收四、影響藥物胃腸道吸收的因素（一）生理因素1.?胃腸道pH影響2.?胃排空速率的影響3.?食物的影響4.?血液循環(huán)的影響5.?胃腸分泌物的影響（二）藥物因素1.?藥物理化性質(zhì)的影響①藥物脂溶性和解離度②溶出速度③粒度④多晶型2.?藥物穩(wěn)定性的影響3.?劑型因素的影響①液體制劑②固體制劑③制備工藝④輔料任務(wù)二

藥物制劑的吸收

藥物制劑的分布、代謝和排泄任務(wù)三項(xiàng)目二十一?藥物制劑的有效性一、藥物制劑的分布任務(wù)三

藥物制劑的分布、代謝和排泄

（一）概念

藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)各個(gè)可分布的臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。（二）影響分布的因素

1.?血液循環(huán)與血管通透性2.?藥物與血漿蛋白結(jié)合3.?組織結(jié)合與蓄積4.?血腦屏障、胎盤屏障二、

藥物制劑的代謝

藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)所經(jīng)歷的化學(xué)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。

藥物代謝主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行，也發(fā)生在其他部位，如血漿、胃腸道、腸黏膜、肺或其他組織內(nèi)。

藥物代謝過程：●藥物被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，結(jié)果使藥物結(jié)構(gòu)中增加了羥基、氨基或羧基等極性基因?！窠Y(jié)合反應(yīng)，即上述極性基團(tuán)與葡萄糖醛酸、甘氨酸等結(jié)合成葡萄糖醛酸苷、乙酰化物等，增加了藥物極性，使之容易排泄。任務(wù)三

藥物制劑的分布、代謝和排泄

三、藥物制劑的排泄

藥物的排泄是指體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式排出體外的過程。

藥物排泄最主要的途徑是經(jīng)腎排泄，其次是膽汁排泄，也可經(jīng)乳汁、唾液、呼吸、汗液等途徑排泄。

藥物的腎排泄是腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收和腎小管分泌等綜合作用的結(jié)果。

藥物經(jīng)膽汁排泄包括被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種方式。某些在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在腸道中水解為原形藥物后，被重新吸收返回門靜脈的現(xiàn)象稱為腸肝循環(huán)。任務(wù)三

藥物制劑的分布、代謝和排泄

生物利用度任務(wù)四項(xiàng)目二十一藥物制劑的有效性一、生物利用度概述

（一）生物利用的程度即吸收程度，是指與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中被吸收藥物總量的相對(duì)比值。可用下式表示：

（二）生物利用的速度生物利用的速度是指與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中藥物被吸收的速度的相對(duì)比值。可用下式表示：

任務(wù)四

生物利用度評(píng)價(jià)生物利用度的速度與程度要有三個(gè)參數(shù)：

●血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC●血藥濃度峰值Cmax●血藥濃度峰時(shí)tmax

二、生物利用度的基本參數(shù)任務(wù)四

生物利用度三、生物利用度的測(cè)定方法

（一）血藥濃度法?血藥濃度法是生物利用度最常用的研究方法，分別給予受試者服用試驗(yàn)制劑和參比制劑后，測(cè)定血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，即可求算生物利用度。

（二）尿藥濃度法?尿藥濃度法的優(yōu)點(diǎn)是：不必進(jìn)行血樣采集，干擾成分少，分析方法易建立。但尿藥濃度法影響因素多、集尿時(shí)間長(zhǎng)

（三）藥理效應(yīng)法一般可用急性藥理作用（如瞳孔放大、心率或血壓變化）作為藥物生物利用度的指標(biāo)。任務(wù)四

生物利用度四、

生物利用度的應(yīng)用

（一）生物利用度的研究意義

（二）生物利用度的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

受試者的選擇試驗(yàn)制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑試驗(yàn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析任務(wù)四

生物利用度五、生物等效性

國家規(guī)定的新藥生物等效性評(píng)價(jià)方法有臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與生物利用度試驗(yàn)兩種，以生物利用度進(jìn)行生物等效性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)主要參數(shù)有血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC、峰濃度Cmax及達(dá)峰時(shí)間tmax。任務(wù)四

生物利用度三、一致性帶來的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

通過一致性評(píng)價(jià)，一方面有望提升我國制藥企業(yè)的研發(fā)能力和技術(shù)水平，另一方面，使制藥企業(yè)優(yōu)勝劣汰，有實(shí)力的藥企可以做大做強(qiáng)，提升國際競(jìng)爭(zhēng)力。任務(wù)五一致性評(píng)價(jià)生物膜的組成與結(jié)構(gòu)概述藥物制劑的吸收藥物制劑的有效性影響