自閉癥腦功能性關(guān)聯(lián)障礙研究綜述

自閉癥腦功能性關(guān)聯(lián)障礙研究綜述

1規(guī)范性腦結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)障礙的提出腦癱（asd）也稱為腦癱（asd）系統(tǒng)障礙。其臨床上的主要表現(xiàn)為交流障礙、刻板行為和社會化功能障礙等。當(dāng)前,認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)在該領(lǐng)域的研究成果為自閉癥腦神經(jīng)關(guān)聯(lián)異常提供了相關(guān)證據(jù)。從結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)(structuralconnectivity)的角度來看,新生兒早期腦體積過度增長、腦神經(jīng)局部關(guān)聯(lián)過度(localoverconnectivity)以及長距關(guān)聯(lián)不足(distantunderconnectivity)等都被認(rèn)為是導(dǎo)致自閉癥患者行為異常的主要神經(jīng)基礎(chǔ)。根據(jù)以往研究所得出的自閉癥患者腦結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)異常假說,可以推斷:局部低等功能區(qū)的過度激活占據(jù)了大量的心理能量,而缺乏必要的遠(yuǎn)距離激活聯(lián)系是導(dǎo)致功能性缺陷的重要原因。近年來,研究者們運用功能性核磁共振成像技術(shù)(fMRI)對自閉癥患者進(jìn)行了大量研究,他們發(fā)現(xiàn)自閉癥患者腦結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)的異常,主要表現(xiàn)功能性關(guān)聯(lián)障礙(functionalconnectivitydisorder)上。所謂“功能性關(guān)聯(lián)”即指利用fMRI技術(shù)來確認(rèn)大腦各區(qū)域之間的低頻振蕩關(guān)聯(lián)(correlationoflow-frequencyfluctuations),這種關(guān)聯(lián)反應(yīng)了神經(jīng)活動的同步變化。一旦這種神經(jīng)水平的功能性關(guān)聯(lián)出現(xiàn)障礙,將直接導(dǎo)致自閉癥患者的認(rèn)知與行為異常。本研究結(jié)合當(dāng)前fMRI研究的最新成果將自閉癥腦功能性關(guān)聯(lián)障礙概括為三大主題:固有功能障礙、靜息狀態(tài)功能障礙和社會化功能障礙。在綜述上述三方面研究主題的基礎(chǔ)上,本文對該領(lǐng)域fMRI研究存在的問題與未來趨勢進(jìn)行探討。2腦癱與腦功能關(guān)系的內(nèi)涵與研究2.1腦結(jié)構(gòu)相關(guān)腦區(qū)關(guān)聯(lián)不足固有功能障礙(Inherentdysfunction)主要指自閉癥患者在執(zhí)行一般生物性認(rèn)知過程(與社會認(rèn)知相對應(yīng),包括感知覺、記憶等)中相關(guān)腦區(qū)間的功能性關(guān)聯(lián)障礙。自閉癥的致病機(jī)理至今還在探索中,多數(shù)研究者只是確認(rèn)了大腦神經(jīng)元的異常生長和密度的變化可能是導(dǎo)致其腦基本功能障礙的重要原因。近年來關(guān)于自閉癥的功能性關(guān)聯(lián)研究得出的一般結(jié)論是腦區(qū)之間的協(xié)調(diào)性降低或者腦神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足。腦神經(jīng)關(guān)聯(lián)不足已經(jīng)體現(xiàn)在腦區(qū)之間的聯(lián)系、認(rèn)知任務(wù)的完成以及認(rèn)知和行為損傷等方面。fMRI通過對相關(guān)腦區(qū)之間的血氧含量的測定,以確定其關(guān)聯(lián)性。Noonan等利用fMRI對不同腦區(qū)間的低頻血氧信號進(jìn)行測定,他們讓被試分別以視覺和聽覺的形式對實驗材料進(jìn)行學(xué)習(xí),再進(jìn)行任務(wù)反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),行為實驗結(jié)果上自閉癥患者的一般再認(rèn)和資源再認(rèn)任務(wù)都比正常被試差;腦成像研究發(fā)現(xiàn),盡管實驗組和控制組兩半球的激活模式類似,但是實驗組在小腦、扣帶中皮質(zhì)區(qū)、雙側(cè)中央回、顳葉中部的激活與控制組明顯不同。另外,兩組被試在左下和額回中、左側(cè)頂下葉、雙側(cè)楔前葉、左側(cè)梭狀回(fusiformgyrus)等部都有激活關(guān)聯(lián)存在。但實驗組在雙側(cè)運動輔助區(qū)和后扣帶等區(qū)域也有激活,自閉癥患者在中樞周圍、腦裂和突觸外等區(qū)也有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)存在。控制組的雙側(cè)枕葉視皮層(BA18區(qū))表現(xiàn)出更多橫向關(guān)聯(lián)性。如額中回和額右上回、左側(cè)中央前、后回、雙側(cè)運動補(bǔ)償區(qū)、雙側(cè)頂上小葉等。而實驗組與左側(cè)枕葉中部聯(lián)系的區(qū)域僅限于兩半球間距溝?？刂平M在組內(nèi)分析時表現(xiàn)出更多的區(qū)域功能性關(guān)聯(lián),而進(jìn)行組間比較時實驗組只在雙側(cè)額下和顳上回顯示出明顯的關(guān)聯(lián)。以上發(fā)現(xiàn)均表明:自閉癥患者腦局部關(guān)聯(lián)過度,長距關(guān)聯(lián)不足是導(dǎo)致其在相關(guān)認(rèn)知任務(wù)的協(xié)調(diào)工作中出現(xiàn)障礙。2.2功能關(guān)聯(lián)的研究靜息狀態(tài)下功能障礙(Restingstatedysfunction)指自閉癥患者在無認(rèn)知任務(wù)操作情況下的腦功能性關(guān)聯(lián)障礙。關(guān)于自閉癥患者的功能性關(guān)聯(lián)任務(wù)研究大多集中在認(rèn)知任務(wù)操作的情況下,而很多自閉癥患者的行為和功能障礙并不能在任務(wù)操作中體現(xiàn)出來。所以,Cherkassky等(2006)首次在靜息狀態(tài)下對自閉癥患者的大腦皮層進(jìn)行研究。該研究發(fā)現(xiàn),在所選取的腦區(qū)中自閉癥患者占到94%的區(qū)域有相對較低的關(guān)聯(lián)性。首先,對前額和其他皮層功能性關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn),前額與頂葉關(guān)聯(lián)性較低,沒有達(dá)到顯著水平。前扣帶皮層與后扣帶皮層和楔前葉的關(guān)聯(lián)也明顯下降;其次,左右海馬旁回與其他興趣區(qū)(ROIs)的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),左海馬旁回與其他興趣區(qū)的關(guān)聯(lián)明顯下降。另外,對左右半球的關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn),左半球內(nèi)部的關(guān)聯(lián)性偏低,而在右半球和兩半球之間并未發(fā)現(xiàn)這樣的差異性。研究還對胼胝體結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行了測驗,發(fā)現(xiàn)其皮層下喙部與左內(nèi)側(cè)前額葉和后扣帶皮層在功能上有明顯的正相關(guān),該區(qū)域與雙側(cè)海馬旁回也有明顯地正性功能性關(guān)聯(lián)。皮層間結(jié)構(gòu),即前后扣帶皮層的關(guān)聯(lián)性不足,說明自閉癥患者的功能性關(guān)聯(lián)不足不僅僅是限制在復(fù)雜任務(wù)情景中,即使是在平靜的環(huán)境下也存在差異性。除了Cherkassky等人的研究之外,Kennedy等人(2008)也做了嘗試,他們對負(fù)性任務(wù)靜息網(wǎng)絡(luò)(TNN)和正性任務(wù)靜息網(wǎng)絡(luò)(TPN)做了評估。前者涉及到內(nèi)部導(dǎo)向的加工,如自我反省、心理理論(theoryofmind)等,后者是外部導(dǎo)向的加工,如注意維持、工作記憶等。一般認(rèn)為一個網(wǎng)絡(luò)的功能受損便會影響到其他網(wǎng)絡(luò)的激活,對兩個網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)TNN激活下降時,TPN相關(guān)腦區(qū)的激活仍被保留。這可被解釋成社會認(rèn)知和情緒功能與認(rèn)知技能的不匹配性。Honey等人又在前人研究的基礎(chǔ)上對靜息狀態(tài)下的功能性做了進(jìn)一步的探索,他們認(rèn)為皮層中不同神經(jīng)元群落之間的激活若存在時間上的連續(xù)性,則必有功能性關(guān)聯(lián)存在。他們以計算模型為基礎(chǔ),利用功能性網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)層次屬性對結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行解釋,并對靜息狀態(tài)中的被試進(jìn)行了功能性關(guān)聯(lián)成像和結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)分析。發(fā)現(xiàn):高功能性關(guān)聯(lián)腦區(qū)之間并不存在明顯的結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)基礎(chǔ);間接性和遠(yuǎn)距離關(guān)聯(lián)對功能性的影響是結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)無法解釋的;靜息狀態(tài)下的功能性關(guān)聯(lián)在掃描的區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間都表現(xiàn)出易變性。此研究說明,即使是在靜息的情況下,功能性關(guān)聯(lián)也是不斷變化的,并沒有表現(xiàn)出明顯地結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián),其強(qiáng)度、持續(xù)性、空間延展性都不會受到皮層結(jié)構(gòu)的限制。另外,Monk(2009)的fMRI實驗顯示,在靜息狀態(tài)下,較之控制組,自閉癥患者的后扣帶回與額上回之間顯現(xiàn)出較弱的聯(lián)結(jié),而后扣帶回與右側(cè)顳葉以及右側(cè)海馬旁回之間的聯(lián)結(jié)則顯著偏強(qiáng)。以上研究均進(jìn)一步證實了自閉癥患者的大腦在靜息狀態(tài)下也存在著功能性關(guān)聯(lián)異常。2.3杏仁核與梭狀回的關(guān)聯(lián)研究社會化功能障礙(Socializationdysfunction)主要指自閉癥患者在執(zhí)行社會認(rèn)知過程中的腦功能性關(guān)聯(lián)障礙。自閉癥患者的一個重要臨床表現(xiàn)是社會化功能缺陷和刻板行為。很多研究也從這個方面入手進(jìn)行了考察。其中,面孔加工障礙可以作為自閉癥患者的一個重要社會化缺失標(biāo)志,早期的行為實驗已經(jīng)證明了這一點。由于面孔加工是社會化信息加工的重要方面,所以學(xué)者們認(rèn)為該障礙可能是由于社會化信息加工的神經(jīng)通路關(guān)聯(lián)異常造成的。Kleinhans等人讓19名ASD患者進(jìn)行臉孔和房屋再認(rèn),并對其邊緣系統(tǒng)(limbicsystem)進(jìn)行功能性成像研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),負(fù)責(zé)面孔加工的梭狀回面孔區(qū)(FFA)與杏仁核、顳上溝的功能性關(guān)聯(lián)在實驗組和控制組被試上都存在,但是控制組的左側(cè)杏仁核與后扣帶回的關(guān)聯(lián)明顯高于實驗組。組內(nèi)關(guān)聯(lián)分析(withingroupconnectivityanalyses)發(fā)現(xiàn),自閉癥患者的右側(cè)杏仁核與右后內(nèi)側(cè)顳葉回和右前內(nèi)側(cè)顳葉回之間有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)核團(tuán)。而控制組兩半球的中腦區(qū)都有大量的顯著關(guān)聯(lián)核團(tuán)。另外,控制組的雙側(cè)杏仁核與右側(cè)前顳葉回有明顯的關(guān)聯(lián)。實驗組與控制組相比,腦區(qū)之間沒有太強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。控制組中,右側(cè)梭狀回和左側(cè)杏仁核,雙側(cè)后扣帶與左側(cè)楔狀體之間有強(qiáng)烈的相關(guān)性。事后檢驗發(fā)現(xiàn),控制組的梭狀回與丘腦和上丘之間有明顯的相關(guān)。該結(jié)果說明,負(fù)責(zé)臉孔加工的梭狀回與雙側(cè)后扣帶回、左楔狀體、左杏仁核之間關(guān)聯(lián)性下降是導(dǎo)致臉孔識別障礙的主要原因。杏仁核(amygdala)是負(fù)責(zé)處理社會信息的重要生理結(jié)構(gòu),是社會腦(socialbrain)的重要組成部分之一。其主要成分包括杏仁核、眶額皮層(OFC)及顳上溝(STS)和顳上回(STG)。杏仁核對于臉孔信息的識別、加工和提取都有積極作用。但歷來關(guān)于杏仁核的研究存在著很多爭議。關(guān)于成年男性的自閉癥研究發(fā)現(xiàn)“社會腦”內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)的激活存在異常,杏仁核和眶額皮層的激活降低,而顳上皮層和前扣帶皮層在社會知覺任務(wù)時激活明顯增強(qiáng)。在情緒匹配任務(wù)中,與控制組兒童相比自閉癥患兒對社會化信息自動加工時動用了完全不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路。Corbett等人對12名高功能自閉癥患者和15名典型發(fā)展型被試進(jìn)行對比研究,發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行情緒分類任務(wù)時自閉癥患兒具有較好的情緒匹配功能,但梭狀回和杏仁核上的激活明顯下降。但將實驗組被試的梭狀回和杏仁核激活的數(shù)據(jù)匹配時出現(xiàn)障礙,雖然患者可以對情緒很好的匹配,但是杏仁核的卷入程度不夠。有研究指出自閉癥患者在進(jìn)行情緒加工時所利用所激活的腦區(qū)與正常被試是不同的。Corbett等人的研究中,患者能夠?qū)η榫w面孔進(jìn)行精確匹配說明盡管梭狀回和杏仁核的功能受損,但是患者仍能對基本的情緒進(jìn)行分類,只是所動用的腦區(qū)與正常人有所不同。杏仁核與梭狀回之間的關(guān)聯(lián)下降與之前的研究基本一致:存在于杏仁核和梭狀回之間的情緒性臉孔激活關(guān)聯(lián)可導(dǎo)致相關(guān)腦區(qū)的激活增加和注意資源的分配。動態(tài)因果模型(dynamiccausalmodeling)認(rèn)為,梭狀回將主要的因果信息傳入到大腦拓展區(qū)(extendedbrainsystems),該區(qū)隨后對情緒和社會化的臉孔刺激進(jìn)行加工。從上述研究中發(fā)現(xiàn),存在于杏仁核——梭狀網(wǎng)絡(luò)之間的缺陷是指向與社會認(rèn)知有關(guān)的基礎(chǔ)生理機(jī)制。但也有不同看法的存在:眶額皮層-杏仁核的回路障礙也可能是導(dǎo)致自閉癥患者的社會情緒認(rèn)知障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)之一。此外,Carper等認(rèn)為,自閉癥患者前額葉、顳葉和頂葉的異常增大會導(dǎo)致局部關(guān)聯(lián)性紊亂;而胼胝體的關(guān)聯(lián)性下降使得大腦對左右半球信息整合度降低;左半球初級運動皮層白質(zhì)的異常增多導(dǎo)致其功能性下降;梭狀回與相關(guān)腦區(qū)的關(guān)聯(lián)性下降導(dǎo)致患者臉孔識別障礙。這些現(xiàn)象都說明,自閉癥患者存在的情感識別、表達(dá),注意及意識有效性等方面的障礙應(yīng)歸咎于相關(guān)功能性腦區(qū)缺乏協(xié)同合作。局部關(guān)聯(lián)緊密而遠(yuǎn)距離關(guān)聯(lián)缺陷,也是導(dǎo)致自閉癥患者將具體行為言語和情態(tài)表達(dá)與自身社會化情感相割裂開的重要結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。3問題和視角3.1研究主題的分離目前關(guān)于自閉癥患者的腦功能關(guān)聯(lián)障礙研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步,但仍存在很多需要完善和改進(jìn)的地方。綜上所述,絕大多數(shù)自閉癥患者腦功能性關(guān)聯(lián)障礙主要集中體現(xiàn)在以上三大方面的問題上。但這并不意味著這三方面的研究主題是絕對分離的。近期的一項fMRI研究發(fā)現(xiàn),與正常人相比,自閉癥患者在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)加工時所動用的腦區(qū)是有限的,也可能是完全不同的神經(jīng)通路。且在靜息狀態(tài)下自閉癥患者的大腦網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)不足,皮層之間的關(guān)聯(lián)性表現(xiàn)出較強(qiáng)的易變現(xiàn)象。盡管自閉癥患者的簡單任務(wù)完成情況與正常人基本無區(qū)別,但是當(dāng)涉及社會化知覺時自閉癥表現(xiàn)出明顯的功能性不足,這與前腦對整個網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控不足以及聯(lián)合皮層的貫通性較差有關(guān)。因此,未來上述三大研究主題之間的交叉探索將會進(jìn)一步加深對自閉癥腦功能性障礙聯(lián)結(jié)的理解。3.2腦功能關(guān)聯(lián)障礙的社會認(rèn)知行為研究當(dāng)前關(guān)于自閉癥患者的腦功能關(guān)聯(lián)障礙研究依賴于對其腦結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)障礙探索的深入,明確其腦結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)的異常有助于我們進(jìn)一步理解腦功能性關(guān)聯(lián)障礙的原因。當(dāng)前對自閉癥患者功能性關(guān)聯(lián)的腦區(qū)尚缺乏深入細(xì)致的研究,如缺少將前額、杏仁核、海馬、扣帶回卷入社會認(rèn)知行為的專門化結(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)性和定量研究,也就難以形成針對自閉癥患者的認(rèn)知分離假說(dissociationhypothesisofcognition)。而人類鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)與“碎鏡假說”(brokenmirrorhypothesis)的提出則為自閉癥患者的腦功能關(guān)聯(lián)障礙的各種外在行為缺陷提供了一個精確的神經(jīng)生物學(xué)模型。碎鏡假說認(rèn)為鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的發(fā)育障礙或損傷是導(dǎo)致自閉癥患者諸種認(rèn)知功能異常的根本原因。3.3對測量神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的影響多數(shù)研究的著眼點集中在確定其大腦功能的異常聯(lián)結(jié)上,以Rippon等為代表的學(xué)者們開始另外的嘗試,即大腦功能連接的動力系統(tǒng)研究。他們認(rèn)為,自閉癥的種種行為表現(xiàn),都是因為大腦中神經(jīng)元關(guān)聯(lián)紊亂造成了時間綁定(timebinding),其原因在于各神經(jīng)元核團(tuán)的正常快速運轉(zhuǎn)網(wǎng)絡(luò)受阻。再次,對實驗組和控制組進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)對比研究時缺乏對測量精確性的控制,即高認(rèn)知任務(wù)的加工可能會引起更多腦區(qū)的激活,臨床表現(xiàn)出來的癥狀可能并不是由于認(rèn)知任務(wù)所致,而有可能是因為其他間接的效應(yīng)所影響的,如注意資源的卷入程度。所以根據(jù)這樣的假設(shè)推理,與功能性加工有關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),如語言和面孔加工等都需要注意間接因素的影響。如Behrmann等人的研究發(fā)現(xiàn),低水平的視覺加工可能是面孔識別障礙造成的。3.4高時間分辨率的圖像研究自閉癥腦功能性關(guān)聯(lián)障礙的fMRI研究也存在明顯地缺陷:第一,存在于腦區(qū)之間的激活可能無法顧及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的因果關(guān)系和激活方向,功能性關(guān)聯(lián)并不能揭示出腦區(qū)之間的調(diào)整關(guān)系;第二,以往關(guān)于自閉癥的研究大多是以找到興趣區(qū)(ROIs)為基礎(chǔ),然后通過功能激活圖和結(jié)構(gòu)性成像對該功能區(qū)域進(jìn)行精確定位。這種方法雖然利用了fMRI高空間分辨率的特點,但是功能性關(guān)聯(lián)測量是根據(jù)血氧含量在時間序列上的相關(guān)性進(jìn)行的,其基本假設(shè)是兩個或者多個腦區(qū)之間的操作性在時間上存在高度的同步性。時間維度上的劣勢使得該類研究難以顧及不同腦區(qū)之間的協(xié)調(diào)合作性。近期的一項fMRI研究中研究者利用有效性關(guān)聯(lián)分析(effectiveconnectivityanalysis)發(fā)現(xiàn),前額葉皮層后部與腹