腎功能不全患者冠心病的抗栓藥物治療

腎功能不全患者冠心病的抗栓藥物治療河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院汪雁博心血管疾病與慢性腎臟病關(guān)系慢性腎臟病抗栓治療的意義慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)常并發(fā)心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)，尤其是冠狀動脈硬化性心臟病文件統(tǒng)計，透析患者的CVD發(fā)生率是同齡人群的5～8倍，透析患者的死亡原因約1/2是CVD事件慢性腎臟病抗栓治療的意義主動防治CKD病人的CVD，降低心血管事件及病死率很主要，其中涉及應(yīng)用抗栓藥物治療腎功能不全患者抗栓藥物為何用量調(diào)整嚴重腎功能不全患者的血小板功能異常，具有出血傾向腎功能不全會影響某些抗栓藥代謝，造成體內(nèi)蓄積Virchow’sTriad(1847)內(nèi)皮損傷血流變化高凝血栓形成的條件血管壁或者內(nèi)皮細胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學(xué)原因血液淤積、流速變慢血液成份的變化高凝狀態(tài)CRI患者出血風(fēng)險增長的機制CRI時多種原因可損傷血小板功能，涉及匯集、黏附及釋放功能:①血小板異常；②血小板糖蛋白受體異常；③血管內(nèi)皮功能異常；④血漿成份異常CRI患者出血風(fēng)險增長的機制行血液透析治療時，血小板在透析膜、血液渦流及高切應(yīng)力作用下能夠活化，致數(shù)量降低血液透析過程中使用的肝素，在早期能夠活化血小板因子4(PF4)表面受體，致血小板脫顆粒，數(shù)量降低;而后，還可能誘發(fā)抗肝素-PF4復(fù)合物抗體，進一步活化血小板，消耗血小板CRI對抗栓藥物體內(nèi)代謝的影響抗栓藥物涉及抗血小板藥物、抗凝藥物及促纖溶藥物，它們中部分藥物主要經(jīng)腎排泄，CRI時可造成體內(nèi)蓄積，需要調(diào)整給藥措施(如延長給藥間歇時間)或降低用量怎樣進行抗血小板治療？表1腎功能不全時抗血小板藥物使用方法調(diào)整 注:I:延長給藥間期，D:降低藥物劑量 表2腎功能不全時抗凝藥物使用方法調(diào)整 注:I:延長給藥間期，D:降低藥物劑量 表3腎功能不全時纖溶藥物使用方法調(diào)整 注:I:延長給藥間期，D:降低藥物劑量 CRI時冠心病的抗栓藥物應(yīng)用抗血小板藥物阿司匹林經(jīng)過克制TXA2介導(dǎo)的血小板匯集發(fā)揮抗血小板功能作用，從藥代動力學(xué)角度講CRI患者服用此藥需要延長給藥間期抗血小板藥物對腎功能不全的冠心病患者，阿司匹林可降低病死率。McCullough等報道1724例ST段抬高性心肌梗死患者，其中778例腎小球濾過率(GFR)≤63.1ml/min，分別用阿司匹林(劑量162mg/d)、β-受體阻斷劑或二藥聯(lián)合治療，成果顯示三種治療均可降低患者住院期間病死率(P＜0.0001)，阿司匹林治療的出血并發(fā)癥略高，但無統(tǒng)計學(xué)意義?？寡“逅幬顴zekowitz等研究顯示對CCr＜60ml/min冠心病患者，阿司匹林可降低25%的1年病死率。Hiremath等對血透患者用抗血小板藥物預(yù)防血管瘺血栓形成的16個臨床觀察進行薈萃分析，成果顯示阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用，患者出血風(fēng)險增長1倍(HR1.98，P=0.007)，而單用阿司匹林，出血風(fēng)險也呈劑量依賴性增長?？寡“逅幬锫冗粮窭捉?jīng)過阻斷ADP與血小板P2Y12受體結(jié)合而克制血小板活化和匯集。從藥代動力學(xué)角度看CRI患者無需調(diào)整用量。氯吡格雷降低心血管事件發(fā)生氯吡格雷安全性抗血小板藥物血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa克制劑經(jīng)過阻斷黏附蛋白與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物的結(jié)合從而克制血小板的匯集。此類藥主要有依替巴肽(eptifibatide)和替羅非班(tirofiban)，從藥代動力學(xué)角度看兩者在CRI時均需減量(見表1)?？寡“逅幬镆豁椨嘘P(guān)替羅非班治療CRI患者ACS的研究顯示，替羅非班可降低患者住院期間病死率(P=0.04)，但大出血風(fēng)險卻明顯增長(P＜0.001)。而另一項研究對1184例行PCI術(shù)的CKD患者，應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa克制劑(依替巴肽或替羅非班)聯(lián)合治療進行臨床觀察，治療1個月時患者大出血和小出血的發(fā)生率隨CKD分期增長而增長(P=0.001)，1年病死率也隨腎功能惡化而增高(P=0.001)。抗凝藥物肝素和低分子肝素肝素(heparin)在體內(nèi)與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)形成復(fù)合物，然后對Ⅱa、Ⅹa等活化的凝血因子進行滅活，發(fā)揮抗凝作用;低分子肝素作用途徑與肝素相同，但其抗Ⅹa作用強于抗Ⅱa作用，較少引起出血。低分子肝素的優(yōu)點蛋白結(jié)合、滅活降低生物利用度提升半衰期延長抗凝活性具有可預(yù)測性皮下用藥效果好對血小板的影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應(yīng)用不必試驗室監(jiān)測抗凝藥物從藥代動力學(xué)角度看CRI時應(yīng)用肝素無需調(diào)整用量，但是低分子肝素在嚴重腎功能損害時要減量(見表2)?？鼓幬風(fēng)im等對CRI患者使用低分子肝素的18個研究進行了薈萃分析，其中15個研究使用伊諾肝素(enoxaparin)，2個用亭扎肝素(tinzaparin)，1個用達肝素(dalteparin)，共涉及4971例患者。研究對比分析了Ccr≤30mL/min及Ccr＞30mL/min患者的嚴重出血事件發(fā)生率，發(fā)覺前者出血風(fēng)險增大(P=0.013)?？鼓幬镌趯Σ煌N類低分子肝素進行亞組分析后發(fā)覺，使用原則治療劑量依諾肝素的患者出血風(fēng)險增大，而用CCr矯正依諾肝素用量后出血風(fēng)險不增長。亭扎肝素及達肝素病例數(shù)少尚難結(jié)論。為此，有學(xué)者覺得嚴重CRI患者用肝素更安全?？鼓幬锶A法林經(jīng)過克制羧基化酶，而克制依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成，發(fā)揮抗凝作用。從藥代動力學(xué)角度看CRI時華法林不必調(diào)整用量?？鼓幬锩绹乜漆t(yī)師學(xué)會2023年血栓栓塞性疾病抗栓治療指南提議，若應(yīng)用華法林，則應(yīng)從抗凝治療第1天起開始口服，并同其他迅速抗凝藥物(如肝素)合用，直到凝血酶原國際原則化比率(INR)達成2.0～3.0方可停用肝素而單服華法林?？鼓幬颳illms等對血透患者應(yīng)用華法林預(yù)防血管瘺血栓形成的有效性和安全性進行了薈萃分析，指出華法林治療致INR達1.5～2.0、1.8～2.5、2.0～3.0時，皆能有效降低血管瘺血栓形成;華法林致INR達1.5～2.5時并無大出血報道，但達1.4～3.0時卻明顯增長了大出血事件。提醒血透患者應(yīng)用華法林要謹慎，以維持INR于1.5～2.5為宜。纖溶藥物目前常用的纖溶藥物主要有尿激酶、鏈激酶和基因