免疫學(xué)原理：17-自身免疫與自身免疫疾病

自身免疫與自身免疫疾病Autoimmunity&AutoimmuneDiseases

自身-非己分辯的失衡和疾病的發(fā)生自身免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身產(chǎn)生的免疫應(yīng)答(生理性)，正常情況下不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生傷害。自身免疫病是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)宿主自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答(病理性)而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。自身免疫病自身抗體、自身反應(yīng)性T細(xì)胞與自身免疫病發(fā)生自身免疫病的相關(guān)因素自身免疫應(yīng)答造成病理?yè)p傷的機(jī)制及常見(jiàn)自身免疫病自身免疫病的治療原則一、自身免疫病的概念二、自身免疫病的分類自身免疫病

將一種不明原因的疾病定義為自身免疫病至少應(yīng)滿足如下幾項(xiàng)條件：

證實(shí)患者體內(nèi)存在自身抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)被病理性自身抗體或T細(xì)胞所識(shí)別的靶抗原和自身

抗體或淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)組織的病理學(xué)證據(jù)。

用該自身抗原免疫動(dòng)物能夠誘發(fā)類似的自身免疫反應(yīng)以及相關(guān)疾病。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可復(fù)制出相似的病理模型，并能通過(guò)病理動(dòng)物的血清或淋巴細(xì)胞使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移。

病情程度及轉(zhuǎn)歸與自免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān)，并可被免疫抑制劑抑制。一、自身免疫病的概念定義表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣。患者血液中可測(cè)得高效價(jià)的自身抗體和（或）自身組織起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞。女性較男性發(fā)病為多。老年人中自身免疫病較為普遍，但自身免疫病多初發(fā)于育齡階段。除一些病因明了的繼發(fā)性自身免疫性疾病可隨原發(fā)疾病的治愈而消退外，多數(shù)原因尚不明的自身免疫病常呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延趨勢(shì)。疾病的發(fā)生有一定的遺傳傾向。有各種不同的誘因，如微生物感染或受精神因素等。特點(diǎn)

Althoughthenon-organ-specificdiseasescharacteristicallyproducesymptomsintheskin,joints,kidneyandmuscle,individualorgansaremoremarkedlyaffectedbyparticulardiseases,forexamplethekidneyinsystemiclupuserythematosus(SLE)andthejointsinrheumatoidarthritis.按照累及的器官和范圍，自身免疫病一般分為兩類：器官特異性自身免疫病(organ-specificautoimmunedisease)和系統(tǒng)性自身免疫病(systemicautoimmunedisease)。參見(jiàn)表（17-1,17-2）二、自身免疫病的分類自身抗體、自身反應(yīng)性T細(xì)胞與自身免疫病一、自身抗體與自身免疫病二、自身反應(yīng)性T細(xì)胞與自身免疫病

天然自身抗體

它們與自身抗原的親和力相對(duì)較低，但具有廣泛的交叉反應(yīng)性（crossreactivity）。具有一定的生理功能，如幫助清除體內(nèi)的死亡細(xì)胞碎片等。

病理性自身抗體受抗原刺激生成的，多為IgG，特異性強(qiáng)，與自身抗原的親合力高，可引起組織的病理性損傷，導(dǎo)致自身免疫病。一、自身抗體與自身免疫病

疾病名稱

自身抗原慢性甲狀腺炎甲狀腺球蛋白甲狀腺毒癥甲狀腺細(xì)胞表面TSH受體原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮腎上腺細(xì)胞胞漿（17

/21-hydroxylase）部分男性不育精子青少年型胰島素依賴型糖尿病胰島細(xì)胞胞漿及胞膜胰島素，GAD及ICA512胰島素抵抗型糖尿病胰島素受體重癥肌無(wú)力癥乙酰膽堿受體多發(fā)性硬化癥神經(jīng)末梢鈣（Ca2+）通道，腦肺腎綜合征肺、腎小球基底膜IV型膠原自身溶血性貧血紅細(xì)胞膜蛋白特發(fā)性血小板紫癜血小板膜蛋白（如gpllb/llla）原發(fā)性膽汁硬化線粒體（焦葡萄酸鹽脫氫酶）潰瘍性結(jié)腸炎直腸“脂蛋白”，直腸上皮細(xì)胞表面蛋白干燥綜合征SS-A（Ro），SS-B(La)導(dǎo)管/線粒體/細(xì)胞核/甲狀腺類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IgG系統(tǒng)性紅斑狼瘡DNA,核蛋白,血液有形成分的抗原,凝血因子,IgG自身免疫病與自身抗原舉例抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用抗體刺激靶細(xì)胞抗體中和作用與抗原形成免疫復(fù)合物后的損傷作用致敏宿主細(xì)胞或組織，導(dǎo)致補(bǔ)體活化、炎癥病理性自身抗體造成機(jī)體組織病理?yè)p傷的機(jī)制抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過(guò)度刺激器官功能（Graves?。?。抗體刺激靶細(xì)胞抗體中和作用

阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能(重癥肌無(wú)力)。

Normally,dietaryvitaminB12isabsorbedbythesmallintestineasacomplexwithintrinsicfactor(IF),whichissynthesizedbyparietalcellingastricmucosa.Inperniciousanaemia,locallysynthesizedautoantibodiesspecificforIF,combinewithIFtoinhibititsroleasacarrierforvitaminB12.與抗原形成免疫復(fù)合物后的損傷作用Immunofluorescencestudyimmunecomplexesinautoimmunedisease.Thererenalsectionscompareapatientwithsystemiclupuserythematosus(TypeIIIhypersensitivity)(1)andonewithGoodpasture’ssyndrome(TypeIIhypersensitivity)(2).Ineachcasetheantibodywasdetectedwithfluorescentanti-IgG.Complexes,formedinthebloodanddepositedinthekidney,formcharacteristic‘lumpybumpy’deposit(1).Theanti-basementmembraneantibodyinGoodpasture’ssyndromeformsanevenlayerontheglomerularbasementmembrane.由抗基底膜IV膠原自身抗體啟動(dòng)的免疫應(yīng)答,導(dǎo)致腎炎和肺部出血。致敏宿主細(xì)胞或組織，導(dǎo)致補(bǔ)體活化、炎癥自身致敏T淋巴細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞可識(shí)別與攻擊帶有特異自身抗原的靶細(xì)胞。CD4T淋巴細(xì)胞與特異抗原結(jié)合可釋放多種多樣的具有不同效應(yīng)功能的淋巴因子，輔助體液免疫或介導(dǎo)細(xì)胞免疫。CD8T細(xì)胞能夠識(shí)別、殺傷和裂解帶有相應(yīng)MHCI類抗原-特異抗原肽復(fù)合物的靶細(xì)胞。二、自身反應(yīng)性T細(xì)胞和自身免疫病Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)canbeinducedbyinjectingratswithmyelinbasicprotein(MBP)incompleteFreund’sadjuvant(CFA).MBP-specificT-cellclonescanbegeneratedbyculturinglymph-nodecellsfromEAEratswithMBP.TheseTcellscanthentransferthediseasetonormalanimals.自身免疫病的相關(guān)因素一、免疫學(xué)因素二、內(nèi)分泌因素和環(huán)境因素三、遺傳因素一、免疫學(xué)因素1.自身免疫應(yīng)答靶抗原的“暴露”或者形成2.微生物感染激活自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞3.T-B細(xì)胞之間的旁路激活4.多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化5.中樞耐受不全及免疫調(diào)節(jié)紊亂Inthediseasesympatheticophthalmia,traumatooneeyereleasesthesequesteredeyeantigensintothesurroundingtissues,makingthemaccessibletoTcells.Theeffectorcellsthatareelicitedattackthetraumatizedeye.,andalsoinfiltrateandattackthehealthyeye.Thus,althoughthesequesteredantigensdonitinducearesponsebythemselves,ifaresponseisinducedelsewheretheycanserveastargetsforattack.DamagetoanimmunologicallyprivilegedsiteSomesitesinthebodyareimmunologicallyprivileged.

隱蔽抗原的釋放和自身抗原的改變均可導(dǎo)致新的自身抗原產(chǎn)生，從而打破免疫耐受。某些組織如腦和眼前房等位于解剖學(xué)上的特殊位置，不與免疫系統(tǒng)接觸。但當(dāng)創(chuàng)傷或炎癥損傷使這些自身抗原暴露于淋巴組織，則可在局部誘導(dǎo)相應(yīng)的T淋巴細(xì)胞活化，造成局部組織損傷(如交感性眼炎)。1.自身免疫應(yīng)答靶抗原的“暴露”或者形成

微生物中的某些蛋白質(zhì)成份或多肽可作為抗原或超抗原介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生，其可能的機(jī)制如下：某些病毒、自身抗原及淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化修飾作用；病毒或細(xì)菌多肽抗原及免疫復(fù)合物在病變組織中的聚集；外源性抗原多肽通過(guò)分子模擬及“激發(fā)－鏈?zhǔn)椒磻?yīng)”機(jī)制引起自身免疫損傷；非特異性激活多克隆T細(xì)胞導(dǎo)致發(fā)病。1)細(xì)菌內(nèi)毒素可產(chǎn)生佐劑效應(yīng)，打破自身耐受。2)炎癥或藥物也可修飾抗原蛋白，導(dǎo)致與自體蛋白的交叉免疫反應(yīng)；某些微生物產(chǎn)物還可通過(guò)交叉反應(yīng)造成自身免疫損傷。2.微生物感染激活自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞

蛋白質(zhì)大分子

氨基酸片段

氨基酸序列

微生物和人相似蛋白質(zhì)分子片段巨大細(xì)胞病毒IE2

79~88

PDPLGRPDED

HLA-DR60~

69

VTELGRPDAE脊髓灰質(zhì)炎病毒

VP270~79

STTKESRGTT乙酰膽堿受體176~185

TVIKESRGTK乳頭狀瘤病毒

E276~85

SLHLESLKDS胰島素受體66~75VYGLESLKDL腺病毒E1B

384~395

LRRGMFRPSQCNa-麥膠蛋白206~217LGQGSFRPSQQNHIV-P24

160~167

GVETTTPS人IgG恒定區(qū)466~473

GVETTTPS麻疹病毒

P313~20

LECIRALK促腎上腺皮質(zhì)激素18~25

LECIRACK麻疹病毒

P331~39

EISDNLGQE髓鞘堿性蛋白61~69

EISFKLGQE肺炎桿菌定氮酶186~194SRQTDREDEHLA-B27

70~78

KAQTDREDLNatureReviewsImmunology9:247-258,2009病毒感染激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞LCMV-gp轉(zhuǎn)基因鼠（LCMV-gp表達(dá)于胰島

細(xì)胞）

25%25%25%25%抗LCMV-gpTCR轉(zhuǎn)基因鼠（T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)基因TCR）LCMV-gpTCRNonLCMV-gp/TCR

病毒感染

糖尿病超抗原激活T細(xì)胞機(jī)制來(lái)自細(xì)菌或病毒的超抗原（sAg）能同時(shí)與B細(xì)胞表面的MHCII類分子及TCRV

鏈結(jié)合；B細(xì)胞表面的MHCII類分子被化學(xué)物質(zhì)、藥物、金屬離子或者某些氨基酸修飾，此時(shí)被修飾的MHC分子被T細(xì)胞當(dāng)作新的（外來(lái)）抗原進(jìn)行識(shí)別。3.T-B細(xì)胞之間的旁路激活4.多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化

淋巴細(xì)胞增殖周期調(diào)控過(guò)程中任何環(huán)節(jié)上的差錯(cuò)都可能引起多克隆淋巴細(xì)胞的無(wú)序活化。造成多克隆淋巴細(xì)胞非特異性活化的原因可以分為“內(nèi)因”和“外因”兩種。內(nèi)因是淋巴細(xì)胞自身的生長(zhǎng)控制機(jī)制（如凋亡）紊亂，而外因則是各種淋巴細(xì)胞活化物質(zhì)的作用。

非特異性刺激免疫系統(tǒng)，使T細(xì)胞產(chǎn)生非特異信號(hào)，并大量活化輔助性T細(xì)胞，導(dǎo)致多克隆B細(xì)胞的活化及產(chǎn)生多種抗體，發(fā)生自身免疫病。多克隆激活劑;表達(dá)異常增高的協(xié)同刺激因子;細(xì)胞因子。AIRE缺陷引起自身免疫性疾病的潛在機(jī)制

A.正常表達(dá)于髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞（mTEC）的自身免疫調(diào)節(jié)基因(AIRE），誘導(dǎo)組織限制性抗原（TRA）在mTEC“異位表達(dá)”，借助陰性選擇清除能識(shí)別TRA的自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆（auto-T），即使有auto-T未被清除進(jìn)入外周，也被充分激活的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）所抑制，機(jī)體受到保護(hù)，不產(chǎn)生自身免疫病。B.AIRE基因突變，TRA表達(dá)下調(diào)，auto-T不能被陰性選擇去除而大量激活并進(jìn)入外周，直接或通過(guò)自身抗體（auto-Ab）作用于表達(dá)自身抗原的細(xì)胞和組織，引發(fā)自身免疫性多腺體綜合癥（

APS-1

）等自身免疫病。此時(shí)，Treg的激活受阻，也不能發(fā)揮對(duì)auto-T的抑制作用。Na?veT：初始T細(xì)胞。

AIRE,TRA

AIRE

TRA

na?veTauto-TTreg胸腺TRA+自身細(xì)胞TRA+自身細(xì)胞外周淋巴組織自身免疫性免疫性保護(hù)ABmTECna?veTauto-TTreg自身免疫性多腺體綜合癥

AIRE正常表達(dá)5.中樞耐受不全及免疫調(diào)節(jié)紊亂TobiasManigoldetal.LancetInfectDis2007;7:804–13Possibleoutcomeofviralhepatitis,dependingonthekineticsofTreg-cellmigrationintotheliver.內(nèi)分泌因素

自身免疫病易感性的另一個(gè)重要因素是患者體內(nèi)的激素水平。性激素水平與免疫功能的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，某些自身免疫病有較強(qiáng)的性別傾向(SLE)，大多與雌激素的水平有關(guān);患者體內(nèi)雄激素及其代謝產(chǎn)物水平明顯降低(RA)等。2.內(nèi)分泌因素和環(huán)境因素環(huán)境因素寒冷、潮濕、日曬、疲勞、吸煙及精神刺激均可能與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。Sexdifferencesintheincidenceofautoimmunedisease.

自身免疫性疾病多有家族史傾向，往往是宿主所攜帶的疾病易感基因（susceptibilitygene）與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。3.遺傳因素與自身免疫病相關(guān)的MHC基因自身免疫病的其它易感基因參見(jiàn)表17-6與自身免疫病相關(guān)的MHC基因自身免疫病的其它易感基因SLE易感基因影響自身免疫病的可能機(jī)制自身免疫病易感基因可能在三個(gè)層次上影響自身免疫病的形成。第一，自身抗原特異性淋巴細(xì)胞的活化（如某些MHC和TCR基因）；第二，活化細(xì)胞的調(diào)節(jié)和抑制（如某些Fas亞型基因）；第三，靶器官定位和疾病的嚴(yán)重程度（如Fc受體和某些MHC基因基因）。

易感性個(gè)體

自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞活化Sle1,Sap,C1q等

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)Foxp-3等

自身免疫性病理?yè)p傷腎炎

神經(jīng)系統(tǒng)炎癥關(guān)節(jié)炎

脈管炎

Sle6,Fc

RIII等

1.自身免疫應(yīng)答造成病理?yè)p傷的機(jī)制

自身免疫反應(yīng)既可由抗體介導(dǎo)，也可由T細(xì)胞介導(dǎo)，固有免疫系統(tǒng)也有可能成為自身免疫損傷的重要因素。自身免疫應(yīng)答造成病理?yè)p傷的機(jī)制及常見(jiàn)自身免疫病機(jī)制靶部位疾病抗體阻斷或失活相應(yīng)受體乙酰膽堿受體磷酸酯-β2-糖蛋白I復(fù)合物胰島素受體內(nèi)因子重癥肌無(wú)力抗磷脂綜合征胰島素抵抗綜合征惡性貧血抗體刺激相應(yīng)受體TSH受體（LATS）蛋白酶-3（ANCA）表皮鈣連素、Desmoglein3Graves'病韋格納肉芽腫尋常型天皰瘡補(bǔ)體活化IV型膠原的α鏈肺腎綜合征免疫復(fù)合物形成雙鏈DNA等系統(tǒng)性紅斑狼瘡調(diào)理作用血小板GpIIbIIIaRh抗原，I抗原等免疫性血小板減少性紫癜溶血性貧血抗體依賴性細(xì)胞毒作用甲狀腺過(guò)氧（化）物酶甲狀腺球蛋白橋本氏甲狀腺炎T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多發(fā)性硬化胰島素依賴型糖尿病細(xì)胞毒效應(yīng)胰島素依賴型糖尿病自身免疫性疾病的組織損傷機(jī)制TSH：甲狀腺刺激激素；LATS：長(zhǎng)活性甲狀腺刺激因子；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體。自身免疫病自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物超敏反應(yīng)類型

病損特征肺腎綜合癥抗腎小球、肺泡基底膜IV膠原抗體II腎小球腎炎，伴蛋白尿、肺出血溶血性貧血抗紅細(xì)胞膜蛋白抗體II溶血自身免疫性血小板減少性紫癜抗血小板膜蛋白抗體，如gpIIb/IIIa抗體II血小板破壞，減少重癥肌無(wú)力抗神經(jīng)肌接頭處乙酰膽堿受體的抗體和自身致敏淋巴細(xì)胞II,IV乙酰膽堿受體破壞,神經(jīng)沖動(dòng)傳遞低下，肌無(wú)力類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗IgG抗體（類風(fēng)濕因子）抗HSP致敏淋巴細(xì)胞？II,IV(?)關(guān)節(jié)炎癥統(tǒng)性紅斑狼瘡抗DNA、核蛋白、各種血細(xì)胞膜抗原等抗體II,III血細(xì)胞減數(shù),多部位(腎、關(guān)節(jié)、血管）炎癥多發(fā)性硬化癥抗髓鞘堿性蛋白之自身致敏T細(xì)胞IV腦脊髓炎癥自身免疫性甲狀腺炎抗甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞之致敏T細(xì)胞IV甲狀腺炎甲狀腺功能亢進(jìn)抗TSH受體抗體其它甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素增加自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物造成病理?yè)p傷的機(jī)制二、常見(jiàn)自身免疫病舉例胰島素依賴性糖尿病(IDDM)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)胰島素依賴性糖尿病

胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)又稱I型糖尿病，是自身免疫反應(yīng)損傷胰島

細(xì)胞的結(jié)果，自身免疫細(xì)胞識(shí)別的靶抗原包括胰島素、谷氨酸脫羧酶和胰島

細(xì)胞膜蛋白等?；颊咭葝u內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，胰島

細(xì)胞表面表達(dá)HLAII類分子。此外在患者體內(nèi)能測(cè)到抗胰島素和抗胰島

細(xì)胞的自身抗體。自身抗體系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是自身免疫介導(dǎo)的以慢性免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病，是典型的抗體介導(dǎo)的自身免疫病。SLE的血液檢查異常主要體現(xiàn)在抗核抗體譜（ANAs）方面以及抗原-抗體復(fù)合物。

ANAs包括一系列針對(duì)細(xì)胞核中抗原成分的自身抗體。其中，抗雙鏈DNA抗體和抗Sm抗體對(duì)SLE的診斷特異性最高。

不同患者的抗核抗體的特異性不同，所顯示的核型亦不同。用患者血清做一抗，F(xiàn)ITC標(biāo)記的羊抗人IgG作二抗，在熒光顯微鏡下觀察。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜以及關(guān)節(jié)軟骨壞損為特征的炎癥性疾病，患病早期，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛并伴有功能障礙。最典型的關(guān)節(jié)表現(xiàn)為晨僵、對(duì)稱性小關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及壓痛，在易受摩擦的骨突起部位可見(jiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，最終發(fā)展為關(guān)節(jié)破壞和畸形。

RA患者血清中可出現(xiàn)多種自身抗