威凡ICU患者內(nèi)部學(xué)習(xí)新資料

威凡：穩(wěn)定廣譜，快速起效治療重癥患者危機(jī)生命真菌感染的一線治療藥物阻礙威凡在ICU前進(jìn)的4個(gè)問題1.ICU中沒有曲霉菌的感染，故無需覆蓋2.伏立康唑缺乏念珠菌指南中的推薦3.環(huán)糊精的腎臟蓄積制約威凡在特殊人群中的應(yīng)用4.抗真菌治療的起效時(shí)間和真菌清除難以評估威凡在ICU的成長需要您的建議1.ICU中沒有曲霉菌的感染，故無需覆蓋Q1：重癥患者有哪些患者需要考慮患

者的曲菌感染風(fēng)險(xiǎn)？2.伏立康唑缺乏念珠菌指南中的推薦Q2：重癥患者中不考慮患者的曲菌感染風(fēng)險(xiǎn)有哪些患者更適合應(yīng)用伏立康唑？3.環(huán)糊精的腎臟蓄積制約威凡在特殊人群中的應(yīng)用Q3：腎功能不全患者（Cr<50ml/min）威凡針劑短期治療您是否會有所擔(dān)憂Q4：您是如何評估CRRT應(yīng)用下患者威凡應(yīng)用的安全性和臨床療效4.抗真菌治療的起效時(shí)間和真菌清除難以評Q5：您是如何評價(jià)不同抗真菌藥物的起效時(shí)間及其帶來的臨床意義？威凡?在ICU中的品牌形象NewImageofVfend?inICU臨床治療在獲得陽性結(jié)果或臨床提示時(shí)有多少時(shí)間等待藥物起效？念珠菌菌血癥陽性培養(yǎng)后12小時(shí)為黃金治療期念珠菌血癥治療的黃金時(shí)間節(jié)點(diǎn)威凡?迅速達(dá)到抗真菌治療最佳濃度Despiteincludingagreatnumberofnonclassifiablecases(EORTC/MSG-approach),putativeIPAhadasimilarmortality(70%)toprobable(72%)andprovenIPA(78%)(P?0.193).Anotherindirectindicationforabetterclassificationbymeansofthealgorithmisfoundinthenumberofearlydeaths.InFigure4a,thesurvivalcurverepresentingnonclassifiablepatientsfollowsthecurvesofprobableandprovenIPAfornearly2weeks在臨床治療中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率與臨床診斷和確診患者相似。獲得首次陽性培養(yǎng)結(jié)果的前2周是患者生存率迅速下降的階段。且不同診斷級別中沒有顯著差異。威凡?迅速達(dá)到抗真菌治療最佳濃度1.AntimicrobAgentsChemother.2011October;55(10):4782–47882.威凡產(chǎn)品說明書圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率如圖顯示的是對825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形?！?表示患者治療成功和治療失敗的區(qū)別-—-,表示的是患者治療有效率的動態(tài)平均值;——,表示的是預(yù)期擬合;---,表示的是95%置信區(qū)間。ThecurvaturewassignificantatP<0.003.來自對825位伏立康唑治療患者研究，其最佳治療濃度為1-4ug/ml伏立康唑單劑應(yīng)用（200mgIV）在1-2小時(shí)達(dá)到峰濃度0.9ug/ml200mgIV在1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到的峰濃度負(fù)荷劑量下24小時(shí)達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度威凡?24小時(shí)內(nèi)更快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.BrJClinPharmacol2003;56Suppl.1:2-92.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–745在首日給予負(fù)荷劑量（6mg/kg）的情況下威凡能夠在第一個(gè)24小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度1卡泊芬凈血藥濃度的累積在最初的3天完成，在給藥后14天逐步達(dá)到需要濃度的平臺期2伏立康唑給藥時(shí)間-血漿濃度關(guān)系不同劑量下卡泊芬凈的血藥濃度變化威凡?迅速清除病原菌更多臨床獲益1.Lancet2005;366:1435–42一項(xiàng)涉及422位念珠菌血癥患者的隨機(jī)對照研究中，威凡真菌清除中位天數(shù)為2天快速的細(xì)菌清除帶來更高的患者生存率1威凡?更多快速起效的臨床經(jīng)驗(yàn)來自您手中的患者重癥患者中更多因素影響著臨床療效1.CritCareClin22(2006)255–271重癥患者的藥物濃度和臨床療效患者血流動力學(xué)的改變體液分布的改變對藥物濃度的影響內(nèi)環(huán)境PH值和血漿蛋白的改變支持治療技術(shù)的應(yīng)用（如：CRRT等）心因子的釋放和循環(huán)量的改變其他治療藥物和患者的營養(yǎng)支持親脂性藥物的藥代動力學(xué)特性1.

ClinicalInfectiousDiseases2006;42:1764–71親水性藥物親脂性藥物Beta-內(nèi)酰胺類藥物糖肽類藥物米諾環(huán)素氟康唑卡泊芬凈兩項(xiàng)霉素B大環(huán)內(nèi)酯類藥物氟喹諾酮四環(huán)素類藥物氯霉素利奈唑胺伏立康唑伊曲康唑有限的分布容積無法通過真核細(xì)胞細(xì)胞膜缺乏對細(xì)胞內(nèi)病原菌的活性常通過腎臟清除較大的分布容積能夠通過真核細(xì)胞細(xì)胞膜對胞內(nèi)病原菌具有活性常通過肝臟代謝隨著藥物的親脂性增加藥物向組織分布的能力也隨之增加，藥物分布容積相對較大1親脂性藥物對胞內(nèi)病原微生物具有活性1威凡?廣泛的組織分布保證感染狀態(tài)下組織濃度威凡?還具有強(qiáng)大的組織穿透性；可廣泛滲透機(jī)體各組織，尤其是肺組織濃度最高；其穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg。腦組織12–3x血漿濃度玻璃體20.38x血漿濃度房水20.53x血漿濃度腦脊液30.22-1x血漿濃度肺泡/上皮襯液411x血漿濃度伏立康唑小分子物質(zhì)（分子量:349.3）更易透過機(jī)體快速擴(kuò)散至機(jī)體感染部位伏立康唑在肺細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外濃度均很高，可針對肺細(xì)胞內(nèi)、外的曲霉菌感染發(fā)揮療效11.AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7重癥患者分布容積的改變和對組織藥物濃度的影響1.Ulldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol2011在重癥感染患者中藥物的分布容積都會顯著增加1分布容積的增加來源于藥物向組織間隙和水腫部位的分布，藥物的靶器官濃度相應(yīng)降低重癥患者分布容積的改變和對組織藥物濃度的影響患者體液分布的改變是影響患者藥物分布的重要因素，患者的毛細(xì)血管滲透性增加膠體滲透壓降低（如膿毒癥狀態(tài)）這類患者伴隨著大量的液體向間質(zhì)的滲漏（表現(xiàn)為水腫，胸腔積液等），創(chuàng)造了一個(gè)新的空間給予親水性藥物進(jìn)行分布。從而增加了藥物的分布容積1-31.HanesSD,.AmJSurg2000;179(6):436–40.2.DastaJF,CritCareMed1988;16(4):327–30.3.Ronchera-OmsCL,JClinPharmTher1995;20(5):253–8.威凡?更大的分布容積和相對穩(wěn)定的容積改變氟康唑：重癥患者分布容積增加伏立康唑：重癥患者分布容積沒有顯著變化米卡芬凈：重癥患者分布容積沒有顯著變化*缺少卡泊芬凈分布容積數(shù)據(jù)（卡泊芬凈Vd=0.14L）兩性霉素B：重癥患者分布容積減少1.InternationalJournalofAntimicrobialAgents39(2012)1–10疏水性，蛋白結(jié)合率相對較低的伏立康唑在重癥患者中的分布容積更為穩(wěn)定威凡?重癥患者中充分的肺組織濃度伏立康唑（6mg/kgIVq12hond1,then4mg/kgIVq12h·3doses）對ELF極高的穿透率為9.5±2.31不同藥物給藥有3-4小時(shí)時(shí)對EFL的穿透率Vori10ELF/Plasma穿透率7.552.5ItraPosaAndulMicafVori：伏立康唑：6mg/kgIVq12hond1,then4mg/kgIVq12h·3dosesItra：伊曲康唑：200mgPObid·10dosesPosa：泊沙康唑：200mgPObid·10dosesMicaf：米卡芬凈：

150mgIV·1dose缺乏重癥患者的藥代動力學(xué)參數(shù)，依據(jù)既往研究VAP和肺炎患者ELF藥物濃度會有所下降，脂溶性藥物相對穩(wěn)定Andul：阿尼芬凈200mgIVond1,then100mgq24hond2andd31.ClinPharmacokinet2011;50(11):689-704威凡?適當(dāng)?shù)牡鞍捉Y(jié)合率，有限的游離濃度改變重癥患者中的血漿蛋白水平的改變血漿中游離狀態(tài)藥物濃度會相應(yīng)下降Unboundfractionofdrugsintheplasmaα1-acidglycoprotein膿毒癥患者炎癥反應(yīng)初期創(chuàng)傷患者…………藥物的蛋白結(jié)合會下降，藥物的暴露量會有所增加。游離狀態(tài)的部分分布容積會有所增加低蛋白血癥營養(yǎng)不良重癥肝炎，肝損患者長期腹膜透析患者…………伏立康唑蛋白結(jié)合率為58%，相對與伊曲康唑（99%），卡泊芬凈（97%）和兩性霉素B（91%）受血漿蛋白水平影響更小威凡?CRRT和PD治療中低藥物丟失率+Drug分子量蛋白結(jié)合律分布容積CLRRT與Vd成反比CLRRT與蛋白結(jié)合律成反比CLRRT與分子量成反比Dialysis小分子量+高蛋白結(jié)合律+分布容積=低藥物丟失率伏立康唑1-4通過透析僅清除藥物劑量~7-10%1QuintardH,TherDrugMonit2008;30:117–9.2.RobatelC,JAntimicrobChemother2004;54:269–70.3FuhrmannV,JAntimicrobChemother2007;60:1085–90.4.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol45,No1(January),2005:pp162–伏立康唑在CRRT應(yīng)用下僅有少量藥物會被透出，無需調(diào)整給藥劑量和給藥時(shí)間1-3伏立康唑能夠很好的穿透進(jìn)入腹膜，在腹膜透析應(yīng)用下僅有少量藥物丟失4威凡?穩(wěn)定的PK/PD特性帶來重癥患者更多臨床獲益威凡?對念珠菌書保持良好的敏感率

葡萄牙念珠菌光滑念珠菌菌膜念珠菌季也蒙念珠菌熱帶念珠菌白念珠菌克柔念珠菌近平滑念珠菌擬平滑念珠菌似平滑念珠菌解脂念珠菌希木龍念珠菌中間念珠菌長孢洛德酵母平常念珠菌挪威念珠菌弗里斯念珠菌桔假絲酵母皺褶念珠菌1.2011CHIF-NETdata重癥患者難以辨別的曲菌感染COPD合并呼吸衰竭入住ICU，接受皮質(zhì)激素治療胸片：兩肺局灶性滲出、模糊，右側(cè)胸腔積液BAL培養(yǎng)：流感嗜血桿菌（+）、霉菌（-）血清GM（-）BALGM2.6ng/ml尸檢：IPA內(nèi)科系統(tǒng)疾病有限的培養(yǎng)陽性率和非典型的臨床體征，使患者的IPA感染診斷困難Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16重癥患者難以辨別的曲菌感染A.Hidalgoetal./EuropeanJournalofRadiology71(2009)55–60缺乏氣道分泌物的侵襲氣道的曲霉菌感染難以盡別的肺部影像學(xué)接近與正常人群的抗原檢測數(shù)值ICU患者中的曲菌感染風(fēng)險(xiǎn)Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16入住ICU前他劑量糖皮質(zhì)激素的治療慢性阻塞性肺炎入住ICU>7天肝臟危象患者應(yīng)用免疫抑制治療的系統(tǒng)性疾病患者（結(jié)締組織病，糖尿病，難治性哮喘等）感染病原菌存在內(nèi)外有別由于內(nèi)科患者與外科患者的病理生理狀態(tài)上的差異，造成了患者真菌感染病原菌和致病機(jī)制的差異Atotalof276CandidaBSIsand42infectionsofothernormallysterilebodysitesInfectionwasdiagnosedin222surgicaland68medicalICUpatientsAspergillusinfectionwasdiagnosedin32medicaland25surgicalpatients.Corticosteroidtreatment,givenfor