ICU內(nèi)感染與抗菌藥物治療

ICU內(nèi)感染與抗菌藥物治療InfectionsandChemotherapyinICU一、現(xiàn)代感染與危重?、瀣F(xiàn)代感染與危重病的關(guān)系⒈危重病人易感染ICU內(nèi)感染患者約占30～40%ICU內(nèi)院內(nèi)感染率約20～30%機械通氣患者中肺部感染率可能>50%⒉感染導(dǎo)致危重病Infection→Sepsis→MODS⒊感染阻滯了危重病醫(yī)學(xué)的發(fā)展增加醫(yī)療費用約1萬元/例延長住院日10天/例直接和間接（經(jīng)MOF）導(dǎo)致死亡㈡現(xiàn)代感染的一般特點

⒈現(xiàn)代感染的趨勢人體各部位存在大量的微生物，如皮膚、口腔、咽喉部、陰道、結(jié)腸等。這些微生物主要是細菌，也可以是真菌、原蟲、病毒，它們在宿主細胞上定居、生長、繁殖的現(xiàn)象稱為定植。定植的細菌稱為“正常菌群”。正常菌群對保持人體生態(tài)平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有重要作用。

可以參加物質(zhì)代謝、營養(yǎng)轉(zhuǎn)化和合成、膽汁和膽固醇代謝、激素轉(zhuǎn)化等；

正常菌群可構(gòu)成防止外來細菌入侵的生物屏障；

可作為一種抗原刺激宿主產(chǎn)生抗體，增加免疫功能；

對宿主的新陳代謝、營養(yǎng)作用和消化吸收都有積極的作用；并可使某些致癌物轉(zhuǎn)化為非致癌物質(zhì)。

人體不同部位的正常菌群

——————————————————————————————————————————

部位主要微生物

——————————————————————————————————皮膚葡萄球菌綠膿桿菌青霉菌屬八疊球菌

JK群棒狀桿菌厭氧革蘭氏陽性球菌等。

口腔表皮葡萄球菌α溶血或不溶血鏈球菌肺炎球菌

腸球菌屬奈瑟球菌屬卡他莫拉菌屬大腸桿菌

嗜血桿菌乳桿菌類白喉桿菌真桿菌屬類桿菌屬

梭桿菌屬白念珠菌等。

鼻咽腔葡萄球菌屬α型和β型溶血鏈球菌肺炎球菌

奈瑟球菌屬嗜血桿菌大腸桿菌變形桿菌屬

厭氧球菌白念珠菌等。

——————————————————————————————————————————人體不同部位的正常菌群————————————————————————————————部位主要微生物———————————————————————————————

眼結(jié)膜表皮葡萄球菌JK群棒狀桿菌丙酸桿菌屬等。

腸道（空腸末端大腸桿菌產(chǎn)氣桿菌變形桿菌屬綠膿桿菌回腸結(jié)腸）葡萄球菌八疊球菌腸球菌屬產(chǎn)氣莢膜桿菌類桿菌屬雙歧桿菌真桿菌屬梭桿菌屬消化球菌消化鏈球菌白色念珠菌艾柯病毒腺病毒等。

前尿道表皮葡萄球菌JK群棒狀桿菌非致病抗酸桿菌腸球菌屬

陰道乳桿菌JK群棒狀桿菌大腸桿菌類桿菌屬腸球菌屬奈瑟球菌屬厭氧球菌等———————————————————————————————————臨床常見致病細菌包括：革蘭氏陽性需氧球菌如金葡菌、表皮葡萄球菌、α溶血性鏈球菌、β溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、肺炎球菌和腸球菌等。

革蘭氏陰性需氧球菌如腦膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌等。

革蘭氏陰性需氧桿菌有不動桿菌屬、假單胞菌屬、糞產(chǎn)堿桿菌、布魯菌屬、百日咳菌屬、軍團菌屬等。革蘭氏陰性兼厭氧菌如腸桿菌科細菌、流感桿菌等。

厭氧球菌有消化球菌、消化鏈球菌和費氏球菌。

革蘭氏陰性厭氧菌主要有脆弱類桿菌和核酸桿菌。

其它致病微生物還有白喉桿菌、結(jié)核桿菌、放線菌屬、奴卡菌屬、立克次體、支原體屬、衣原體屬、各種病毒、原蟲等。⒉病原微生物的變遷⑴種類的變遷G+↓、G-↑、Staphylococcus

spp.先↓后↑Fungus↑Mycobacteriumtuberculosis曾↓又↑Virus、Protozoon↑⑵耐藥性變遷多數(shù)病原菌有耐藥性一種病原菌對多種抗菌藥物耐藥幾乎每種抗生素均有耐藥菌㈡現(xiàn)代感染的一般特點⒊現(xiàn)代感染的病原學(xué)診斷⑴正確采集標本的重要性⑵常用檢驗方法的局限性⑶藥敏試驗結(jié)果的意義敏感：是指普通劑量下抗菌藥物達到的血藥濃度>MIC的5倍，用藥物的常用量治療有效。中度敏感：是指普通劑量下抗菌藥物達到的血藥濃度相當(dāng)于或略高于MIC，僅在大劑量給藥，或?qū)μ幱谒幬餄饪s部位的感染才有效。耐藥：是指抗菌藥物一般可達到的全身濃度低于MIC，或者細菌能滅活抗菌藥物。㈢ICU內(nèi)感染的特點⒈流行病學(xué)特點⑴傳染源⑵病原體⑶傳播途徑⑷易感人群

㈢ICU內(nèi)感染的特點⒉易感因素⑴呼吸系易感因素⑵泌尿系易感因素⑶胃腸道易感因素⑷皮膚易感因素㈢ICU內(nèi)感染的特點⒊危重病人感染的好發(fā)部位和主要病原體G-bPseudomonasaeruginosa

Acinetobacteranitratus

Enterobacteriaceae

K.pneumoniae,

E.coli,Citrabacterspp.

E.cloacae,S.marcescens,Proteusspp.

Xanthomonas

FlavobacteriumG+

Sta.aureusAnaerobe

C.albicans

M.tuberculosis

Mycoplasmapneumoniae⑴肺部㈢ICU內(nèi)感染的特點⑵血液Sta.Aureus,Sta.EpidermidisCandidaCMV⑶消化EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceaeHBV,HCV⑷泌尿系⑸皮膚與傷口

S.aureus,S.epidermidisPseudomonasEnterobacteriaceae⒊危重病人感染的好發(fā)部位和主要病原體

㈢ICU內(nèi)感染的特點⒋ICU內(nèi)感染的控制⑴管理⑵設(shè)施⑶抓主要環(huán)節(jié)手衛(wèi)生日常清潔和消毒合理使用抗生素㈢ICU內(nèi)感染的特點⒌危重病人感染的臨床特點⑴起病隱匿⑵發(fā)展迅速⑶癥狀多樣⑷局部表現(xiàn)不典型⑸與危重病本身難鑒別㈢ICU內(nèi)感染的特點⒍危重病人感染的綜合治療⑴盡可能早期徹底清除感染灶⑵盡可能充分引流化膿性病灶⑶撤除已經(jīng)感染的導(dǎo)管⑷投用有效的抗菌藥物⑸加強營養(yǎng)支持⑹保護全身重要器官功能⑺免疫療法⑻高壓氧治療二、抗菌藥物治療

㈠前言⒈概念⒉合理使用抗菌藥物的重要意義⑴歷史、成就與現(xiàn)狀⑵濫用抗菌藥物造成的問題導(dǎo)致大量耐藥菌株的出現(xiàn)，成為人類面臨的新的挑戰(zhàn)導(dǎo)致菌群失調(diào)，引起二重感染抗菌藥物“藥到病除”的假象，導(dǎo)致治療失敗和醫(yī)院內(nèi)感染流行

㈡抗菌療法的原則⒈適應(yīng)證根據(jù)臨床和病原學(xué)兩方面診斷，滿足以下三個條件時方可實施治療：⑴患者有感染，其感染對抗菌藥物敏感（體外試驗）；⑵實驗證明這些微生物在體內(nèi)使用抗菌藥物時也常有效；⑶根據(jù)經(jīng)驗該感染不能自行緩解者。

㈡抗菌療法的原則⒉抗菌藥物、病原體和宿主之間的關(guān)系抗菌藥物病原體宿主治療作用不良反應(yīng)感染免疫反應(yīng)耐藥性藥物代謝

㈡抗菌療法的原則⒊合理應(yīng)用抗菌藥物的一般原則⑴有效⑵個體化⑶減少不良反應(yīng)⑷減少耐藥性⑸經(jīng)濟㈡抗菌療法的原則⒋抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用混合感染，單一藥物抗菌譜不能包括危及生命的感染，病原體明確前的初始治療某些重癥感染，需增強作用，減少不良反應(yīng)免疫缺陷的感染患者需長期治療時，為減少耐藥性的產(chǎn)生⑴適應(yīng)證㈡抗菌療法的原則累加作用協(xié)同作用無關(guān)作用拮抗作用⑵效應(yīng)㈡抗菌療法的原則⑶注意事項聯(lián)用的藥物各自均應(yīng)有針對性強調(diào)聯(lián)用適應(yīng)證，避免盲目應(yīng)用協(xié)同組合避免拮抗聯(lián)合避免有相同毒性的藥物聯(lián)合避免多種抗菌藥物盲目聯(lián)合注意抗菌作用的平衡，防止菌群交替

㈡抗菌療法的原則⒌抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用危重病人預(yù)防性用藥指征也應(yīng)從嚴掌握。預(yù)防性用藥也須有針對性。消化道選擇性去污染（SDD）的臨床實效也有待進一步評價。⒍抗菌藥物的手術(shù)前用藥。⒎抗菌藥物的局部應(yīng)用。根據(jù)感染和腎衰的程度、藥物毒性和藥代動力學(xué)特點等定劑量每隔3～4個半衰期給重復(fù)劑量，基本可避免蓄積除粒細胞缺乏癥患者外，血藥濃度無須超過MIC的2～4倍㈢抗菌藥物在危重病中的應(yīng)用⒈腎功能不全時抗菌藥物的使用⑴原則㈢抗菌藥物在危重病中的應(yīng)用⑵劑量調(diào)整①禁用②需大幅度減量③中等程度減量④基本不需減量⑶調(diào)整方法⑷血透和腹透對抗菌藥物的影響延長給藥間隔減少單次劑量

㈢抗菌藥物在危重病中的應(yīng)用⒉肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用⑴無影響⑵影響但無害⑶需減量使用⑷禁用

㈢抗菌藥物在危重病中的應(yīng)用⒊中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時抗菌藥物的選擇主要應(yīng)考慮到藥物血腦屏障的能力⒋老年人抗菌藥物使用的注意事項⑴易發(fā)生毒副反應(yīng)⑵宜以內(nèi)生肌酐清除率作個體化用藥的依據(jù)⑶宜選用殺菌劑

㈣抗菌藥物的作用機制抗菌藥物依據(jù)作用靶位的不同可分為：

1）干擾細菌細胞壁的合成，使細菌不能生長。

2）損傷細菌的細胞膜，破壞其屏障作用。

3）影響細菌細胞的蛋白質(zhì)合成，使細菌喪失生長繁殖的基礎(chǔ)。

4）影響核酸代謝，阻礙遺傳物質(zhì)的復(fù)制。

抗菌藥物的主要作用部位

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細胞壁合成細胞膜通透性細菌蛋白質(zhì)合成核酸合成葉酸合成

—————————————————————————————————?內(nèi)酰胺類多粘菌素B四環(huán)素利福霉素類磺胺類

萬古霉素兩性霉素B氯霉素灰黃霉素甲氧卞啶

磷霉素制霉菌素大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類

環(huán)絲氨酸吡咯類林可霉素類甲硝唑

酮康唑氨基糖苷類呋喃類

咪康唑夫西地酸新生霉素

桿菌肽莫比羅星香豆霉素

———————————————————————————（五）細菌的耐藥性細菌的耐藥性目前受到廣泛的關(guān)注，細菌耐藥的能力表現(xiàn)在以下幾個方面：

1.細菌的細胞壁或細胞膜通透性發(fā)生改變，抗生素?zé)o法進入細菌內(nèi)達到作用靶位而發(fā)揮作用。

2.靶位本身的結(jié)構(gòu)改變，使得抗生素?zé)o法與之結(jié)合，從而使抗生素?zé)o法起效。

3.主動排出：某些細菌，如綠膿桿菌，其外膜存在獨特的藥物泵出系統(tǒng)，可將某些抗生素主動泵出細菌體內(nèi)。

4.細菌可增加拮抗物的產(chǎn)量而耐藥，也可改變細菌本身的代謝狀態(tài)來耐藥，同時外部環(huán)境的變化也可使細菌的耐藥性發(fā)生改變。

5.產(chǎn)生各種類型的酶以分解抗生素，這是細菌耐藥最主要的方式，約占細菌耐藥性的80%，

細菌耐藥的主要機制滅活酶產(chǎn)生抗生素靶位點改變孔蛋白改變，細胞壁/膜通透性改變這些酶主要有四大類：

1）β內(nèi)酰胺酶。（最主要）

2）氨基糖苷鈍化酶。

3）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶。

4）紅霉素酯化酶。

-內(nèi)酰胺酶-最主要的滅活酶1.到目前已發(fā)現(xiàn)200多種；2.新的種類不斷發(fā)現(xiàn)；3.對

-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅。它可使β內(nèi)酰胺類抗生素的β內(nèi)酰胺環(huán)斷裂，從而使β內(nèi)酰胺類抗生素失效，該酶包括A組、B組、C組和D組。

在革蘭氏陽性菌中葡萄球菌是產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶主要菌屬；

幾乎所有的革蘭氏陰性菌均可產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，

該酶可由染色體介導(dǎo)也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，現(xiàn)在人們在抗生素中加入各種酶抑制劑，如克拉維酸，舒巴坦等，以防止酶的水解作用，起到了一定的效果。

超廣譜

-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrum

-lactamases，ESBLs）

目前在臨床上又出現(xiàn)了ESBL（超廣譜β內(nèi)酰胺酶），該酶能分解除碳青霉烯類以外的所有β內(nèi)酰胺類抗生素，使治療無效，

它是一類由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類

-內(nèi)酰胺酶，能水解氧亞氨基-

內(nèi)酰胺抗生素。ESBLs主要由KP和EC產(chǎn)生，也可由其他腸桿菌科細菌如枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬細菌產(chǎn)生。臨床上可通過對病人血液、痰、傷口分泌物的細菌學(xué)檢查和細菌藥敏試驗對該酶進行檢測，現(xiàn)已開展這項檢查，若發(fā)現(xiàn)便直接報導(dǎo)；但若發(fā)現(xiàn)細菌對2個或2個以上的三代頭孢菌素耐藥，即可診斷為該菌產(chǎn)ESBL酶，必須換用抗生素，ESBL菌株感染治療藥物1.碳青霉烯類（泰能等）：最適宜，療效最確切；2.復(fù)合三代頭孢菌素（舒普深）：應(yīng)用時劑量應(yīng)適當(dāng)加大，但有少部分病例無效；3.頭霉素也可應(yīng)用，但有30%的菌株無效；4.環(huán)丙沙星、阿米卡星應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果進行選擇。氨基糖苷鈍化酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶、紅霉素酯化酶，這些酶在臨床上作用與危害尚未見具體報導(dǎo)。自抗生素問世以來，就有關(guān)于應(yīng)用抗生素治療后細菌溶解導(dǎo)致內(nèi)毒素釋放的臨床報告，認為內(nèi)毒素釋放可能會導(dǎo)致患者血流動力學(xué)的暫時惡化，現(xiàn)已證實，血液循環(huán)中內(nèi)毒素水平的升高與血流動力學(xué)參數(shù)的惡化有關(guān)。（六）抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放內(nèi)毒素在正常情況下，以完整的形式存在于革蘭氏陰性菌的外層細胞膜上，內(nèi)毒素要發(fā)揮作用，必須從菌體上游離下來，實驗證明，游離的內(nèi)毒素其作用效果較細胞膜上的內(nèi)毒素強50-100倍。革蘭氏陰性菌的細胞膜上存在著特殊的蛋白分子，能與青霉素類或頭孢霉素類抗生素相結(jié)合，是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位，稱為“青霉素結(jié)合蛋白”（PBP）。各種細菌細胞膜上的PBP數(shù)目、相對分子量、對β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同。與細菌細胞膜上PBP1位點相結(jié)合的抗生素，在殺滅細菌的同時，細菌的細胞壁結(jié)構(gòu)改變很少，內(nèi)毒素釋放很少或沒有；與PBP2位點相結(jié)合的抗生素，在殺滅細菌的同時使細菌細胞壁呈球狀改變，釋放出中等量的內(nèi)毒素；而與PBP3位點相結(jié)合的抗生素，能使細菌細胞壁呈絲狀改變，釋放出大量的內(nèi)毒素。不同抗生素與PBP結(jié)合的部位不同，所釋放的內(nèi)毒素也不同。

青霉素類和舒普深主要與PBP1位點相結(jié)合，內(nèi)毒素釋放很少或沒有。

碳青霉烯類抗生素主要與PBP2位點相結(jié)合，釋放中等量的內(nèi)毒素。

絕大多數(shù)的二代、三代、四代頭孢霉素主要與PBP3位點相結(jié)合，釋放大量的內(nèi)毒素。內(nèi)毒素血癥的出現(xiàn)加重了病情，給臨床治療增加了壓力。臨床上對于抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥尚無特別藥物，內(nèi)毒素抗體尚未應(yīng)用于臨床，故其治療除了對癥處理外主要在于預(yù)防—合理選擇應(yīng)用抗生素。（七）常用抗菌藥物的種類與特點⒈β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑⑴作用特點作用于細胞壁系繁殖期殺菌藥細菌耐藥性的形成與β-內(nèi)酰胺酶關(guān)系密切（七）常用抗菌藥物的種類與特點⒈β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑⑵品種青霉素類頭孢菌素/頭霉菌素類單環(huán)β-內(nèi)酰胺菌素類碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑⑶青霉素類的特點①一般特點高效，低毒，藥理特性好可發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)，少數(shù)有肝、腎毒性部分經(jīng)膽道排泄，在膽汁中可濃縮大多經(jīng)腎小管排泄水溶液中不穩(wěn)定,在酸性或堿性液中分解極快⑶青霉素類的特點②分組及各組特點天然青霉素耐青霉素酶的合成青霉素（PRSP）氨基類青霉素抗假單胞菌青霉素脒基類青霉素青霉素類主要品種Ⅰ)天然青霉素

青霉素G

青霉素V

非奈西林Ⅱ)耐青霉素酶青霉素甲氧西林

萘夫西林異惡唑基青霉素 氯唑西林

雙氯西林

氟氯西林

苯唑西林青霉素類主要品種Ⅲ)氨基青霉素

氨芐西林

阿莫西林

巴坎西林

環(huán)己西林

依匹西林

海他西林

匹氨西林

酞氨西林Ⅳ)脒基青霉素

美西林匹美西林 青霉素類主要品種Ⅴ)抗假單胞菌青霉素

羧基青霉素

羧芐西林

羧芐西林

芐茚西林

酰脲基青霉素

磺芐西林

呋芐西林

阿洛西林

美洛西林

呋洛西林

哌拉西林

⑷頭孢菌素的特點①一般特點廣譜,高效,低毒,耐青霉素酶,嚴重過敏反應(yīng)少對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性逐代增強，對G-b的作用逐代增強對G+菌的作用并非逐代增強，但第四代較其他各代強腎毒性逐代減弱G+c活性低，對腸球菌無效，易產(chǎn)生二重感染易誘導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性

⑷頭孢菌素的特點②分代及各代特點按