慢性乙型肝炎的治療

慢性乙型肝炎的

現(xiàn)代臨床治療

威海市中醫(yī)院劉志勇一、乙肝病毒（HBV）感染現(xiàn)狀

HBV感染是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，呈全球性分布，60億人口中約20億人曾感染過HBV，目前全球慢性帶毒者約3.5～4億，亞洲地區(qū)約2.5億，我國約1.2億。慢性帶毒者約15～25％最終將死于與HBV感染相關(guān)的肝病（如肝硬化、重肝、肝癌等）。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球每年約100萬人死于HBV感染相關(guān)疾病。

我國屬于HBV高地方性流行區(qū)。一般人群中HbsAg陽性率為9.09％（95年資料），全國人口中HBV感染率為57.63％（95年資料）。在接種過乙肝疫苗人群中HbsAg陽性率為4.5％，未接種過乙肝疫苗人群中則為9.51％。我國現(xiàn)癥慢性乙肝患者約為3000萬人，每年死于與乙肝相關(guān)疾病約30萬人。

在我國，導致肝硬化和肝癌的原發(fā)疾病主要為乙型肝炎。慢性乙肝給國家?guī)砹顺林氐慕?jīng)濟負擔。據(jù)一項疾病經(jīng)濟學調(diào)查表明：我國目前各類乙肝病人每年平均醫(yī)療費用如下：

慢性乙肝：20477元代償期肝硬化：36323元失代償期肝硬化：36757元肝細胞癌：38267元按此計算，我國每年因慢性乙肝（包括肝硬化，肝癌）直接經(jīng)濟損失約9000億人民幣。

亞太地區(qū)資料顯示：慢性乙肝發(fā)展為肝硬化的年發(fā)生率約2.4％，而肝硬化發(fā)展為肝癌（HCC）的年發(fā)生率約3－6％。

二、乙肝病毒的感染過程與轉(zhuǎn)歸

亞太地區(qū)約一半以上的慢性HBV感染系母嬰傳播所致，這些新生兒期感染者約90％可發(fā)展為慢性感染；兒童期感染者約20－30％會發(fā)展為慢性感染；而成人期HBV感染則90－95％可自然緩解達到康復，慢性化率不超過10％。（見下圖示）成人期90－95％康復穩(wěn)定代償性急性HBV感染慢性乙肝肝癌死亡肝硬化新生兒期90％慢性攜帶5年12－25％進展5年20－23％失代償性30－50年

幼齡感染90％慢性化10％清除非活動性攜帶HBeAg（－）慢性肝炎HBeAg＋/－40％肝硬化我國人群感染HBV轉(zhuǎn)歸（見圖示）

（治療重點）成年感染急性肝炎1％爆發(fā)性肝炎（重癥肝炎）90－95％清除5－10％慢性感染非活動性攜帶HBeAg（－）慢性肝炎HBeAg＋/－15－20％肝硬化（治療重點）三、慢性乙肝的治療目標、藥物及策略（一）慢性乙肝的現(xiàn)代治療原則：關(guān)鍵是抗病毒治療，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。如果不進行抗病毒治療，將有15－25％的患者最終將進展為肝硬化和肝癌。通過長期抗病毒治療，可使HBV-DNA下降，HbeAg血清轉(zhuǎn)換，AUT復常和肝組織學改善，其中極少數(shù)患者還有可能獲得HbsAg血清轉(zhuǎn)換和CCCDNA消失而最終痊愈。因此，對于病情活動、HBV復制活躍的慢性乙肝患者應積極進行長期的抗病毒治療。

（二）慢性乙肝的治療目標

即是最大限度地長期抑制或消除HBV、減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化、延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化及肝癌的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

（三）目前有效的治療藥物

主分為兩大類：（1）干擾素類免疫調(diào)節(jié)劑，包括普通的常規(guī)干擾素α（IFNα）和長效的聚乙二醇化IFNα2a（或α2b）；（2）核苷酸類抗HBV藥：拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋。α1胸腺肽雖在大部分亞洲國家上市，但確實效果有待證實，尚未被歐美等主要國家批準。

α干擾素：主要介紹一下臨床特點

(1)常規(guī)干擾素：具有間接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用。就干擾素治療慢性乙肝的作用而言，抗病毒是次要的，提高免疫功能是主要的。干擾素治療慢性乙肝12個月（1年）結(jié)束后，完全應答率為40－60％，持久應答率20－40％，而在完全應答者中80－90％可持續(xù)應答（5年隨訪資料）。

國外有資料報道，治療結(jié)束后HbsAg陰轉(zhuǎn)率為25－65％，但亞洲地區(qū)患者極少轉(zhuǎn)陰，因母嬰傳播者為多，免疫反應低下，ALT水平低，免疫調(diào)節(jié)劑效果較差。

干擾素治療適應癥一般為

①治療前ALT水平2－5ULN;②HBeAg(+).HBV-DNA105~108;③女性；④病程短，非母嬰傳播；⑤年齡較輕；⑥無肝硬化；⑦無HCV（丙肝）、HDV（丁肝）或HIV合并感染；⑧無精神病史及自身免疫性疾病等；⑨對治療依從性好。以上適應癥很重要，否則效差，應嚴格掌握。

由于上述限制，有文獻報告稱，在亞太地區(qū)國家中，α－干擾素治療僅適用于約2－5％的慢性乙肝患者，且對最需要治療的進展性肝硬化患者卻禁忌使用。另外，干擾素給藥不方便，又有許多不良反應，且價格較貴，不能長期治療，療效與核苷類藥物相似，故相比之下，核苷類抗病毒藥的臨床優(yōu)越性則更被廣大肝病學界所認可。

（2）聚乙二醇化干擾素（PegIFN）α2a或α2b即長效干擾素藥物的血漿半衰期較長，從而抑制病毒效果更好，又不增加毒性（不良反應與常規(guī)IFN相似）。由于其應答更好，又不增加毒性以及每周僅注射1次的特點，PegIFN在慢性乙肝的治療中將取代常規(guī)IFN。實際在臨床應用中，PegIFN－α在治療慢性丙肝方面已取代了常規(guī)干擾素。（PegIFNα2a180μg/w共48周）。

2.核苷酸類似物為直接的抗HBV藥。目前使用的為第二代核苷酸類似物藥物，主要有：拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋。

近10年來，在慢性乙肝的抗病毒治療方面取得了重大進展。特別是核苷類藥物的不斷研發(fā)上市，以其確切的抗病毒療效，幾乎可以說使慢性乙肝的治療取得了實質(zhì)性的進展。從拉米夫定到阿德福韋，為核苷類抗病毒藥的耐藥變異問題也提供了出路，使一些談“變異”而色變的患者終于也露出了放心的微笑。核苷類抗病毒藥的不斷問世極大地推動了慢性乙肝的治療進程，標志著慢性乙肝的治療目前已進入了核苷類抗病毒藥的治療時代。

但是，抗病毒藥只是抑制病毒復制，并非殺滅（清除）病毒，并不能夠一勞永逸地解決慢性乙肝的持續(xù)性感染問題，并且還存在長期用藥的耐藥性以及停藥反跳等問題，故在開始治療前應該審慎負責的考慮治療的必要性，以及其它可能出現(xiàn)的問題，對病人及病情做全面評估。一旦決定治療，在當前藥物所能達到的有限治療水平下，則必須有清晰的、規(guī)范的、符合實際的、長期有效的抗病毒治療方案和策略，對長期抗病毒治療的效果及可能產(chǎn)生的耐藥性作出早期預測，并及時或事先調(diào)整治療方案，以期使患者得到療效確實、且持續(xù)穩(wěn)定的治療。

（1）拉米夫定：為第一個獲準上市的口服抗乙肝病毒藥物。

優(yōu)點①抑制HBV作用快而強。②毒性低，不良反應輕。③使用方便（口服）。缺點①須長期治療，難以確定療程。②治療后未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換者，停藥后易復發(fā)，并可能致病情惡化。③長期治療可發(fā)生耐藥變異，以致病情再度活動。

適應癥（治療對象）

1）已批準的治療對象（我國2003年SFDA批準）：①ALT≥2ULN，并持續(xù)升高至少1個月，或6個月內(nèi)反復升高者。②HBV－DNA≥105，即病毒復制活躍者。③未出現(xiàn)肝硬化者。2）建議治療對象：①肝硬化病人（代償或失代償期）。②接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙肝病人。③接受肝移植和肝移植后病人。④兒童慢性乙肝病人：有抗病毒指征的年齡≥12歲，體重≥35kg的患兒。（注：國內(nèi)對12歲以下兒童暫不推薦使用。）

療程：原則上至少1年以上，但強調(diào)療程個體化和長期性（即療程難以確定）。

①治療前HbeAg陽性病人，治療1年時綜合療效（即肝功、HBVM、HBV-DNA）完全應答者，建議至少再繼續(xù)用6個月，其中間隔3個月復查一次，仍維持完全應答者可停藥觀察。②治療前HBeAg陽性，治療1年時綜合療效部分應答者，繼續(xù)用藥直至完全應答后，再繼續(xù)