基于化學基因組學的藥物設(shè)計

第十章

基于化學基因組學的藥物設(shè)計1

上世紀中葉，科學家通過實驗證明DNA是遺傳物質(zhì)；隨后DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、中心法則等一系列研究成果的提出，遺傳信息的攜帶者——基因——成為人類生命科學研究的重點。而人類基因組計劃的順利完成，使人類第一次在分子水平上全面認識了自己，從此開始了后基因組時代。2

本章將從化學信息學入手，重點對研究“從基因到藥物”轉(zhuǎn)變的化學基因組學技術(shù)進行論述。化學生命科學3內(nèi)容提要第一節(jié)化學信息學第二節(jié)生物信息學第三節(jié)化學基因組學與藥物設(shè)計4第一節(jié)化學信息學一、化學信息學的基本定義二、化學數(shù)據(jù)的分析和化學數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化四、類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET5化學信息學是化學科學的一門新的、交叉領(lǐng)域的分支學科，它的產(chǎn)生與發(fā)展是基于化學信息量指數(shù)般增長，特別是組合化學及高通量篩選的迅速發(fā)展?；瘜W信息學的產(chǎn)生與發(fā)展是與藥物研究與開發(fā)息息相關(guān)的，但它的應(yīng)用卻覆蓋了化學學科的各個領(lǐng)域。對化學信息學的研究也成為熱門方向之一。6一、化學信息學的基本定義化學數(shù)據(jù)的使用和管理以及計算機在化學計算中的應(yīng)用與在化學中引進信息概念的早期研究是密不可分的。GergParis認為：化學信息學是一個一般的術(shù)語，它包括化學信息的設(shè)計、建立、組織、管理、檢索、分析、判別、可視化及使用。7關(guān)于化學信息學的定義及研究領(lǐng)域，目前國內(nèi)外的學者尚存在爭議?；瘜W信息學

利用計算機及其網(wǎng)絡(luò)技術(shù)：對化學信息進行表述、管理、分析、模擬和傳播；實現(xiàn)化學信息的提取、轉(zhuǎn)化與共享；揭示化學信息的內(nèi)在實質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系的學科。8經(jīng)歷了多年的發(fā)展，化學信息學已經(jīng)取得了巨大的成就:為化學家們提供了許多必備的工具(化學數(shù)據(jù)庫、化學制圖軟件)；從傳統(tǒng)的研究領(lǐng)域(合成設(shè)計、結(jié)構(gòu)解析、定量構(gòu)效關(guān)系的研究)，逐步擴展到一些新的領(lǐng)域，(虛擬組合化學、虛擬篩選、ADMET、全新藥物設(shè)計)。9二、化學數(shù)據(jù)的分析和化學數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建2.1化學數(shù)據(jù)的分析化學信息學是為解決化學領(lǐng)域中大量數(shù)據(jù)處理和信息提取任務(wù)而結(jié)合其他相關(guān)學科所形成的一門新興學科。這門新興學科是在化學計量學和計算化學的基礎(chǔ)上演化和發(fā)展起來的，并吸收和融合了許多學科的精華。10化學計量學運用數(shù)學、統(tǒng)計學、計算機技術(shù)以及其他相關(guān)學科的理論與方法，優(yōu)化化學量測過程，并從化學量測數(shù)據(jù)中最大限度的提取有用的化學信息。

11

QSARquantitativestructure-activityrelationships一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學和統(tǒng)計學手段定量研究有機小分子與生物大分子相互作用、有機小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。12

計算化學是應(yīng)化學數(shù)據(jù)定量分析的需要而產(chǎn)生的，它為化學信息學提供數(shù)據(jù)計算和信息解析工具。一般而言，計算化學需要滿足兩個基本要求：①準確求解問題；②快速求解問題。13

2.2化學數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建化學信息可分為與傳媒有關(guān)的信息及與物質(zhì)有關(guān)的信息?；瘜W信息的形式包括：文字、符號、數(shù)字、形貌、圖形及表格等。這些化學信息最主要的組織、管理形式是形成數(shù)據(jù)庫。化學數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學信息的創(chuàng)建、存儲和展示。14隨著人類進入后基因組時代，化學信息學得到了飛速的發(fā)展，各種化學信息數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建也有很大發(fā)展。世界上許多著名的公司都建立了化學信息系統(tǒng)和化學數(shù)據(jù)庫。中國科學院化學部也建有專門的化學數(shù)據(jù)庫。近年來，我國也非常重視中藥數(shù)據(jù)庫的建立和完善，并取得了初步的成果。15數(shù)據(jù)庫分子文庫計劃（美國國家健康研究院）小分子生物活性數(shù)據(jù)庫（哈佛大學）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息集成檢索數(shù)據(jù)庫藥物數(shù)據(jù)庫、藥物與天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機所）世界藥物索引16致癌性數(shù)據(jù)庫化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫化學反應(yīng)數(shù)據(jù)庫毒性化合物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機所）中藥化學數(shù)據(jù)庫（中科院過程工程研究所）17*ACS數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學或合成有關(guān)的雜志JournalofAmericanChemistrySocietyJournalofMedicinalChemistryJournalofOrganicChemistryOrganicLettersOrganicProcessResearch&DevelopmentJournalofNaturalProducts18*ELSEVIER數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學或合成有關(guān)的雜志Bioorganic&MedicinalchemistryBioorganic&MedicinalChemistryLettersEuropeanJournalofMedicinalChemistryTetrahedronTetrahedronLettersTetrahedron:Asymmetry19*JohnWiley(http:)數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學或合成有關(guān)的雜志AngewandteChemieInternationalEditionEuropeanJournalofOrganicChemistry*RSC()數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學或合成有關(guān)的雜志ChemicalCommunicationGreenChemistryNewJournalofChemistryOrganic&BiomolecularChemistry20*萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中部分與藥物化學或合成有關(guān)的雜志中國藥物化學雜志

藥學學報中國藥科大學學報沈陽藥科大學學報有機化學化學學報高等學?；瘜W學報中國醫(yī)藥工業(yè)雜志化學試劑化學世界中國化學(ChineseJournalofChemistry)中國化學快報(

ChineseChemistryLetters)合成化學中國新藥雜志中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學雜志中國藥學雜志21三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化化學信息學在先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和優(yōu)化方面扮演者重要角色?；衔飵斓脑O(shè)計、定量構(gòu)效關(guān)系、計算化學、分/混組合化學、平行合成以及進一步的虛擬篩選都發(fā)揮了其應(yīng)有的作用。22根據(jù)化合物庫的來源不同，可將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為以下四種：大范圍、多品種的隨機篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；基于已有知識進行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。23在實踐中，從化合物庫發(fā)現(xiàn)新穎的先導(dǎo)化合物并非只用上述一種方法，而多數(shù)是綜合運用某些方法。隨著人類基因組、蛋白質(zhì)組合生物芯片等研究的進展，必將發(fā)現(xiàn)更多的疾病相關(guān)基因，在針對這些靶標進行高通量篩選之前，必須首先具有結(jié)構(gòu)多樣性、高品質(zhì)、大范圍的化合物庫可供篩選，這是高通量篩選技術(shù)的關(guān)鍵，是發(fā)現(xiàn)有價值先導(dǎo)物的源泉。24四、化學信息學與先導(dǎo)化合物的篩選

——類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET隨著藥物研發(fā)新技術(shù)的應(yīng)用，新藥研發(fā)的進程不斷加快。然而現(xiàn)代開發(fā)新藥的要求也在不斷提高，特別是要想發(fā)現(xiàn)那些能滿足不斷提高審批要求的、具有足夠療效的、選擇性和ADMET性質(zhì)理想的藥物，已變得越來越困難了。25許多藥物研發(fā)項目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗階段被淘汰，由此造成了人力、物力和財力的巨大浪費。藥物研發(fā)失敗率較高的原因商業(yè)性(5%)；動物實驗毒性過大(11%)；藥效不夠(30%)；人體副作用過大(10%)；藥物ADMET性質(zhì)不佳(39%)。26如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的參數(shù)。由于進行ADMET研究的困難性，要求我們從以前基于篩選的方法轉(zhuǎn)為基于知識的化合物選擇與優(yōu)化模式。此外，應(yīng)把ADMET放在新藥篩選和發(fā)現(xiàn)階段進行研究，對候選化合物進行ADMET綜合評價，預(yù)測和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)，從而有效地解決失敗率較高這一問題。27非類藥化合物剔除法

Lajiness根據(jù)計算的分子性質(zhì)的計算值和分子中可能存在的反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)和毒性子結(jié)構(gòu)來區(qū)分類藥(drug-like)和非類藥(non-drug-like)化合物。并提出了一套排除非類藥化合物的標準。先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測方法28非類藥特征分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素相對分子質(zhì)量小于100或大于1000碳原子總數(shù)小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個或多個預(yù)先確定的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)。29Lipinski規(guī)則

小分子、口服吸收好的藥物，滿足分子量小于500(5*100)氫鍵供體數(shù)目小于5(5*1)氫鍵受體數(shù)目小于10(5*2)logP小于5

(5*1)上述規(guī)則僅適用于被動轉(zhuǎn)運的情況，對于主動轉(zhuǎn)運藥物，例如抗生素、抗真菌藥、維生素、強心苷不適用。3031分子水溶性預(yù)測水溶性是藥物透過生物膜，進入血液循環(huán)的保證。logS表示，S代表一定溫度下，飽和水溶液的濃度，單位mol/L。85%的藥物其logS在-1至-5之間其余大部分小于-6少數(shù)藥物大于-1，極性很大的分子，如糖和小分子肽。32其他預(yù)測方法許多計算方法已應(yīng)用于ADMET的特性的預(yù)測，其中最常用的方法包括基礎(chǔ)統(tǒng)計學、構(gòu)效關(guān)系以及更加智能化的研究途徑，如遺傳運算法則和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。33第二節(jié)生物信息學34基因蛋白質(zhì)藥物小分子先導(dǎo)化合物生物信息學化學信息學35生物信息學的概念生物信息學將計算機科學和數(shù)學應(yīng)用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲、分類、檢索與分析，以達到理解這些生物大分子信息的生物學意義的交叉學科。生物信息學主要是研究兩種生物大分子，即DNA和蛋白質(zhì)分子。36生物信息學的研究目標和任務(wù)測序支持序列分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析和預(yù)測分子間相互作用生物多樣性的度量基因組比較在藥物研發(fā)方面的應(yīng)用開發(fā)軟件工具37第三節(jié)化學基因組學與藥物設(shè)計38

人類基因組計劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計劃的