基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)

第十章

基于化學(xué)基因組學(xué)的藥物設(shè)計(jì)1

上世紀(jì)中葉，科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)證明DNA是遺傳物質(zhì)；隨后DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)、中心法則等一系列研究成果的提出，遺傳信息的攜帶者——基因——成為人類生命科學(xué)研究的重點(diǎn)。而人類基因組計(jì)劃的順利完成，使人類第一次在分子水平上全面認(rèn)識(shí)了自己，從此開始了后基因組時(shí)代。2

本章將從化學(xué)信息學(xué)入手，重點(diǎn)對(duì)研究“從基因到藥物”轉(zhuǎn)變的化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)進(jìn)行論述?；瘜W(xué)生命科學(xué)3內(nèi)容提要第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)第二節(jié)生物信息學(xué)第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)4第一節(jié)化學(xué)信息學(xué)一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化四、類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET5化學(xué)信息學(xué)是化學(xué)科學(xué)的一門新的、交叉領(lǐng)域的分支學(xué)科，它的產(chǎn)生與發(fā)展是基于化學(xué)信息量指數(shù)般增長，特別是組合化學(xué)及高通量篩選的迅速發(fā)展?；瘜W(xué)信息學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展是與藥物研究與開發(fā)息息相關(guān)的，但它的應(yīng)用卻覆蓋了化學(xué)學(xué)科的各個(gè)領(lǐng)域。對(duì)化學(xué)信息學(xué)的研究也成為熱門方向之一。6一、化學(xué)信息學(xué)的基本定義化學(xué)數(shù)據(jù)的使用和管理以及計(jì)算機(jī)在化學(xué)計(jì)算中的應(yīng)用與在化學(xué)中引進(jìn)信息概念的早期研究是密不可分的。GergParis認(rèn)為：化學(xué)信息學(xué)是一個(gè)一般的術(shù)語，它包括化學(xué)信息的設(shè)計(jì)、建立、組織、管理、檢索、分析、判別、可視化及使用。7關(guān)于化學(xué)信息學(xué)的定義及研究領(lǐng)域，目前國內(nèi)外的學(xué)者尚存在爭議?；瘜W(xué)信息學(xué)

利用計(jì)算機(jī)及其網(wǎng)絡(luò)技術(shù)：對(duì)化學(xué)信息進(jìn)行表述、管理、分析、模擬和傳播；實(shí)現(xiàn)化學(xué)信息的提取、轉(zhuǎn)化與共享；揭示化學(xué)信息的內(nèi)在實(shí)質(zhì)與內(nèi)在聯(lián)系的學(xué)科。8經(jīng)歷了多年的發(fā)展，化學(xué)信息學(xué)已經(jīng)取得了巨大的成就:為化學(xué)家們提供了許多必備的工具(化學(xué)數(shù)據(jù)庫、化學(xué)制圖軟件)；從傳統(tǒng)的研究領(lǐng)域(合成設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)解析、定量構(gòu)效關(guān)系的研究)，逐步擴(kuò)展到一些新的領(lǐng)域，(虛擬組合化學(xué)、虛擬篩選、ADMET、全新藥物設(shè)計(jì))。9二、化學(xué)數(shù)據(jù)的分析和化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建2.1化學(xué)數(shù)據(jù)的分析化學(xué)信息學(xué)是為解決化學(xué)領(lǐng)域中大量數(shù)據(jù)處理和信息提取任務(wù)而結(jié)合其他相關(guān)學(xué)科所形成的一門新興學(xué)科。這門新興學(xué)科是在化學(xué)計(jì)量學(xué)和計(jì)算化學(xué)的基礎(chǔ)上演化和發(fā)展起來的，并吸收和融合了許多學(xué)科的精華。10化學(xué)計(jì)量學(xué)運(yùn)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及其他相關(guān)學(xué)科的理論與方法，優(yōu)化化學(xué)量測過程，并從化學(xué)量測數(shù)據(jù)中最大限度的提取有用的化學(xué)信息。

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QSARquantitativestructure-activityrelationships一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。12

計(jì)算化學(xué)是應(yīng)化學(xué)數(shù)據(jù)定量分析的需要而產(chǎn)生的，它為化學(xué)信息學(xué)提供數(shù)據(jù)計(jì)算和信息解析工具。一般而言，計(jì)算化學(xué)需要滿足兩個(gè)基本要求：①準(zhǔn)確求解問題；②快速求解問題。13

2.2化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建化學(xué)信息可分為與傳媒有關(guān)的信息及與物質(zhì)有關(guān)的信息?；瘜W(xué)信息的形式包括：文字、符號(hào)、數(shù)字、形貌、圖形及表格等。這些化學(xué)信息最主要的組織、管理形式是形成數(shù)據(jù)庫。化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學(xué)信息的創(chuàng)建、存儲(chǔ)和展示。14隨著人類進(jìn)入后基因組時(shí)代，化學(xué)信息學(xué)得到了飛速的發(fā)展，各種化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建也有很大發(fā)展。世界上許多著名的公司都建立了化學(xué)信息系統(tǒng)和化學(xué)數(shù)據(jù)庫。中國科學(xué)院化學(xué)部也建有專門的化學(xué)數(shù)據(jù)庫。近年來，我國也非常重視中藥數(shù)據(jù)庫的建立和完善，并取得了初步的成果。15數(shù)據(jù)庫分子文庫計(jì)劃（美國國家健康研究院）小分子生物活性數(shù)據(jù)庫（哈佛大學(xué)）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息集成檢索數(shù)據(jù)庫藥物數(shù)據(jù)庫、藥物與天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機(jī)所）世界藥物索引16致癌性數(shù)據(jù)庫化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫毒性化合物數(shù)據(jù)庫（中科院上海有機(jī)所）中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫（中科院過程工程研究所）17*ACS數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志JournalofAmericanChemistrySocietyJournalofMedicinalChemistryJournalofOrganicChemistryOrganicLettersOrganicProcessResearch&DevelopmentJournalofNaturalProducts18*ELSEVIER數(shù)據(jù)庫(http:)中與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志Bioorganic&MedicinalchemistryBioorganic&MedicinalChemistryLettersEuropeanJournalofMedicinalChemistryTetrahedronTetrahedronLettersTetrahedron:Asymmetry19*JohnWiley(http:)數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志AngewandteChemieInternationalEditionEuropeanJournalofOrganicChemistry*RSC()數(shù)據(jù)庫中與與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志ChemicalCommunicationGreenChemistryNewJournalofChemistryOrganic&BiomolecularChemistry20*萬方數(shù)據(jù)、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中部分與藥物化學(xué)或合成有關(guān)的雜志中國藥物化學(xué)雜志

藥學(xué)學(xué)報(bào)中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)有機(jī)化學(xué)化學(xué)學(xué)報(bào)高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志化學(xué)試劑化學(xué)世界中國化學(xué)(ChineseJournalofChemistry)中國化學(xué)快報(bào)(

ChineseChemistryLetters)合成化學(xué)中國新藥雜志中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志中國藥學(xué)雜志21三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和優(yōu)化方面扮演者重要角色?；衔飵斓脑O(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系、計(jì)算化學(xué)、分/混組合化學(xué)、平行合成以及進(jìn)一步的虛擬篩選都發(fā)揮了其應(yīng)有的作用。22根據(jù)化合物庫的來源不同，可將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為以下四種：大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；基于已有知識(shí)進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。23在實(shí)踐中，從化合物庫發(fā)現(xiàn)新穎的先導(dǎo)化合物并非只用上述一種方法，而多數(shù)是綜合運(yùn)用某些方法。隨著人類基因組、蛋白質(zhì)組合生物芯片等研究的進(jìn)展，必將發(fā)現(xiàn)更多的疾病相關(guān)基因，在針對(duì)這些靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選之前，必須首先具有結(jié)構(gòu)多樣性、高品質(zhì)、大范圍的化合物庫可供篩選，這是高通量篩選技術(shù)的關(guān)鍵，是發(fā)現(xiàn)有價(jià)值先導(dǎo)物的源泉。24四、化學(xué)信息學(xué)與先導(dǎo)化合物的篩選

——類藥先導(dǎo)物的篩選與ADMET隨著藥物研發(fā)新技術(shù)的應(yīng)用，新藥研發(fā)的進(jìn)程不斷加快。然而現(xiàn)代開發(fā)新藥的要求也在不斷提高，特別是要想發(fā)現(xiàn)那些能滿足不斷提高審批要求的、具有足夠療效的、選擇性和ADMET性質(zhì)理想的藥物，已變得越來越困難了。25許多藥物研發(fā)項(xiàng)目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗(yàn)階段被淘汰，由此造成了人力、物力和財(cái)力的巨大浪費(fèi)。藥物研發(fā)失敗率較高的原因商業(yè)性(5%)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)毒性過大(11%)；藥效不夠(30%)；人體副作用過大(10%)；藥物ADMET性質(zhì)不佳(39%)。26如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的參數(shù)。由于進(jìn)行ADMET研究的困難性，要求我們從以前基于篩選的方法轉(zhuǎn)為基于知識(shí)的化合物選擇與優(yōu)化模式。此外，應(yīng)把ADMET放在新藥篩選和發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行研究，對(duì)候選化合物進(jìn)行ADMET綜合評(píng)價(jià)，預(yù)測和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)，從而有效地解決失敗率較高這一問題。27非類藥化合物剔除法

Lajiness根據(jù)計(jì)算的分子性質(zhì)的計(jì)算值和分子中可能存在的反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)和毒性子結(jié)構(gòu)來區(qū)分類藥(drug-like)和非類藥(non-drug-like)化合物。并提出了一套排除非類藥化合物的標(biāo)準(zhǔn)。先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測方法28非類藥特征分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素相對(duì)分子質(zhì)量小于100或大于1000碳原子總數(shù)小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個(gè)或多個(gè)預(yù)先確定的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)。29Lipinski規(guī)則

小分子、口服吸收好的藥物，滿足分子量小于500(5*100)氫鍵供體數(shù)目小于5(5*1)氫鍵受體數(shù)目小于10(5*2)logP小于5

(5*1)上述規(guī)則僅適用于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的情況，對(duì)于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，例如抗生素、抗真菌藥、維生素、強(qiáng)心苷不適用。3031分子水溶性預(yù)測水溶性是藥物透過生物膜，進(jìn)入血液循環(huán)的保證。logS表示，S代表一定溫度下，飽和水溶液的濃度，單位mol/L。85%的藥物其logS在-1至-5之間其余大部分小于-6少數(shù)藥物大于-1，極性很大的分子，如糖和小分子肽。32其他預(yù)測方法許多計(jì)算方法已應(yīng)用于ADMET的特性的預(yù)測，其中最常用的方法包括基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)學(xué)、構(gòu)效關(guān)系以及更加智能化的研究途徑，如遺傳運(yùn)算法則和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。33第二節(jié)生物信息學(xué)34基因蛋白質(zhì)藥物小分子先導(dǎo)化合物生物信息學(xué)化學(xué)信息學(xué)35生物信息學(xué)的概念生物信息學(xué)將計(jì)算機(jī)科學(xué)和數(shù)學(xué)應(yīng)用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲(chǔ)、分類、檢索與分析，以達(dá)到理解這些生物大分子信息的生物學(xué)意義的交叉學(xué)科。生物信息學(xué)主要是研究兩種生物大分子，即DNA和蛋白質(zhì)分子。36生物信息學(xué)的研究目標(biāo)和任務(wù)測序支持序列分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析和預(yù)測分子間相互作用生物多樣性的度量基因組比較在藥物研發(fā)方面的應(yīng)用開發(fā)軟件工具37第三節(jié)化學(xué)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)38

人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的