天然藥物化學(xué)第九章生物堿

第九章生物堿(Alkaloids)芳香性：醌、苯丙素、黃酮、卓酚酮非芳香性：糖、萜、甾體天然產(chǎn)物不含氮含氮:生物堿氨基酸真生物堿異戊烯偽生物堿(萜類、甾體生物堿)生物堿:分布廣、數(shù)量多；生理活性非常顯著天然藥物主要來(lái)源：生物堿，萜，皂苷ALKALOIDSINDRUGDISCOVERYThereareapprox.21,120plantalkaloidswith1,872skeletaPlantalkaloidsare15.6%oftheknownnaturalproducts,but46%oftheplant-derivedpharmaceuticalsAlkaloidspossess32.5%ofthetotalnaturalproductskeletaTHEPOTENTIALOFALKALOIDSINDRUGDISCOVERY

Ofthe167alkaloidstestedinmorethan20bioassays,36%aredrugs76%ofknownalkaloidshaveneverbeentestedinasinglebioassayCordelletal.,Phytother.Res.15,183(2001)Drugdiscoveryopportunity小檗堿(berberine)抗炎嗎啡堿(morphine)鎮(zhèn)痛秋水仙堿(colchicine)治療痛風(fēng)利血平(reserpine)降血壓滇烏堿(yunaconitine)鎮(zhèn)痛,治療跌打損傷Catharanthus(長(zhǎng)春花屬)roseus-aplantofglobalsignificanceDr.GordonSvobodaHongKongChicagoTrinidadFromDr.Cordell長(zhǎng)春堿(vinblastine,VLB)長(zhǎng)春新堿(vincristine,VCR)去甲長(zhǎng)春堿(navalbine)Anticanceragents急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤,也用于乳腺癌、肺癌AnticanceragentsR=H喜樹堿(camptothecine)R=OH10-羥基喜樹堿(hydroxycamptothecine)珙桐科植物喜樹(Camptothecaacuminata)治療多種惡性腫瘤:骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病副作用:骨髓抑制、嘔吐和腹瀉水溶性差伊立替康(irinotecan)R1=R3=EtR2=H拓?fù)涮婵?topotecan)R1=OHR2=CH2N(CH3)2R3=H9-硝基喜樹堿(9-nitrocamptothecine)R1=R3=HR2=NO2有堿性（秋水仙堿呈微酸性）含雜環(huán)（麻黃堿,p364）不斷完善第一節(jié)概述存在于生物體，含負(fù)氧化態(tài)N原子，環(huán)狀化合物1、定義+3-NO2

+1-NO不是生物堿馬兜鈴酸氮氧化物；酰胺N：-3，-1價(jià)包括1o，2o，3o胺；2、分布，動(dòng)物極少，植物（主）裸子植物：紫杉科紅豆杉屬高等植物單子葉：石蒜科，百合科(種子植物為主)被子植物古生花被：毛茛科，小檗科后生花被：龍膽科①低等植物：藻類，異養(yǎng)，菌類，蕨類結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，數(shù)量少雙子葉②極少與萜共存③結(jié)構(gòu)越特殊，分布越窄如二萜生物堿3、存在形式①游離態(tài)極弱堿性,少②生物堿鹽無(wú)機(jī)鹽：HCl,H2SO4有機(jī)鹽:草酸③酰胺④氮雜縮醛⑤N-氧化物⑥氨基酸：鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸鄰氨基苯甲酸環(huán)合（形成含N雜環(huán)）C-C，C-N裂解氨基化異戊烯：甾體，萜類生物堿反應(yīng)原理第二節(jié)生物堿生物合成的基本原理一、前體關(guān)鍵中間體基本骨架生物堿二、環(huán)合反應(yīng)一級(jí)環(huán)合：首先形成含N雜環(huán)二級(jí)環(huán)合：再環(huán)合1、一級(jí)環(huán)合①內(nèi)酰胺②Shiff堿③Mannich反應(yīng)④加成反應(yīng)2、次級(jí)環(huán)合①酚氧化偶聯(lián)酚氧自由基形成→偶聯(lián)（成環(huán)）→再芳香化酚氧自由基的形成偶聯(lián)(成環(huán))再芳香化1)烯醇式-芳香化2)C-C鍵遷移-芳香化3)C-C鍵裂解-芳香化②亞胺鹽的次級(jí)環(huán)合萜類、甾體生物堿：萜、甾體功能基化（氨基化）衍生物三、氨基化1、氧化-還原2、取代3、加成單萜倍半萜石斛堿二萜C20-生物堿反考烷,p238甾體生物堿1、內(nèi)酰胺的開環(huán)2、Hoffmann降解和vonBraun降解四、C-N鍵的裂解五、C-C鍵的裂解1、來(lái)源于鳥氨酸①吡咯類②托品烷類（莨菪類）③吡咯里西丁類分類依據(jù)來(lái)源氨基酸5種+鄰氨基苯甲酸異戊烯：萜、甾體化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)鍵中間體第三節(jié)生物堿分類及生源關(guān)系①哌啶類②吲哚里西丁類③喹咯里西丁類關(guān)鍵中間體2、來(lái)源于賴氨酸castanospermineswainsonine脫氧野尻霉素(deoxynojirimycin,DNJ)米格列醇(miglitol)a-葡萄糖苷酶抑制劑治療Ⅱ型糖尿病3、來(lái)源于鄰氨基苯甲酸①喹啉類②丫啶酮類①苯丙胺類麻黃堿②四氫異喹啉類種類、數(shù)量多③芐基四氫異喹啉類4、來(lái)源于苯丙氨酸/酪氨酸f.普羅托品類d.嗎啡烷類e.原小檗堿和小檗堿類g.苯菲啶類a.芐基四氫異喹啉類c.雙芐基四氫異喹啉類b.阿樸菲類生源關(guān)系芐基四氫異喹啉嗎啡二烯酮嗎啡堿可待因或蒂巴因原小檗堿再芳香化1)烯醇式-芳香化2)C-C鍵遷移-芳香化3)C-C鍵裂解-芳香化②亞胺鹽的次級(jí)環(huán)合原小檗堿脫氫Hoffmann降解普羅托品小檗堿型苯菲啶型④苯乙基四氫異喹啉類多巴胺trans-桂皮酸粗榧?jí)A類苯乙基四氫異喹啉類秋水仙堿⑤芐基苯乙胺類②簡(jiǎn)單b-Carboline類最多，復(fù)雜，藥用5、來(lái)源于色氨酸①簡(jiǎn)單吲哚類色氨酸吲哚母核長(zhǎng)春堿(vinblastine,VLB)長(zhǎng)春新堿(vincristine,VCR)R=H喜樹堿(camptothecine)R=OH10-羥基喜樹堿(hydroxycamptothecine)利血平(reserpine)降血壓③半萜吲哚類④單萜吲哚類

a.單萜吲哚i)柯南因-士的寧ii)白堅(jiān)木堿iii)依波林b.雙吲哚類吲哚核+C5麥角堿類c.與單萜吲哚類相關(guān)的堿:喜樹堿阿巴利生金雞寧類AnticanceragentsR=H喜樹堿(camptothecine)R=OH10-羥基喜樹堿(hydroxycamptothecine)珙桐科植物喜樹(Camptothecaacuminata)治療多種惡性腫瘤:骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病副作用:骨髓抑制、嘔吐和腹瀉水溶性差伊立替康(irinotecan)R1=R3=EtR2=H拓?fù)涮婵?topotecan)R1=OHR2=CH2N(CH3)2R3=H9-硝基喜樹堿(9-nitrocamptothecine)R1=R3=HR2=NO26、來(lái)源于萜類的生物堿不涉及氨基酸7、來(lái)源于甾體的生物堿甾體生物堿①單萜生物堿②倍半萜生物堿③二萜C19和C20-生物堿萜類生物堿④三萜生物堿毛茛科烏頭屬、翠雀屬反考烷①孕甾烷生物堿②環(huán)孕甾烷生物堿③膽甾烷生物堿第四節(jié)生物堿的理化性質(zhì)一、性狀

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