上海交通大學醫(yī)學院醫(yī)學實驗設(shè)計與分析課程2012級4創(chuàng)新藥物研發(fā)設(shè)計模式2010

創(chuàng)新藥物研發(fā)設(shè)計模式

NewDrugs

新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學實體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品的新化學結(jié)構(gòu)6-12Years

BasicResearchProductGoalsHypothesisGenerationCandidateDevelopmentCommercializationPhaseIIISubmitGlobalLaunchGlobalOptimizationPrototypeDesignOrDiscoveryPre-ClinicalStudiesPhaseIAPhaseIB/II創(chuàng)新藥研發(fā)進程新藥研發(fā)過程1、制定研究計劃，設(shè)計實驗方案并實施之，獲得潛在NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）3、臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDA（newdrugapproval）4、上市后研究新藥研發(fā)特點投資高周期長風險高回報高發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床試驗平均約15年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)問題新藥開發(fā)的知識產(chǎn)權(quán)問題藥物研發(fā)的知識產(chǎn)權(quán)問題行政保護商標新藥保護專利行政保護和新藥保護，是特定發(fā)展階段的特殊規(guī)定，將逐步取消今后醫(yī)藥行業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)問題將突出表現(xiàn)在專利方面醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)明專利分類

醫(yī)藥專利疾病診斷和治療方法

制備方法

活性物質(zhì)（藥物化合物）醫(yī)藥用途藥物組合物(制劑)

.醫(yī)療器械

如雙氫青蒿素的制備方法如“以青蒿素為原料的抗瘧疾制劑”如“青蒿素”如“全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)”如“用青蒿素治療瘧疾”如“用拉米夫定制備抗艾滋病藥物“我國現(xiàn)行專利法保護的類別我國現(xiàn)行專利法尚不保護的類別11Me-too藥物的定義Me－too藥“沿用”了創(chuàng)新藥物的研發(fā)思路、作用機理和作用靶點，卻在化學結(jié)構(gòu)上進行了一定的創(chuàng)新，規(guī)避了專利侵權(quán)。利用已知藥物的作用機制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點的新藥稱為“模仿(me－too)藥”，有別于完全照抄他人化學結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。。模仿性創(chuàng)新是多數(shù)企業(yè)在發(fā)展初期或創(chuàng)新能力較弱時的合理選擇。臨床研究的內(nèi)容與階段（ICHE8）研究類型目標設(shè)計進行分析報告人體藥代動力學和藥理學開發(fā)階段時間單個研究治療應(yīng)用療效確證療效探索IIIIIIIV

國際多中心臨床試驗

ChallengeFollowtheinternationalstandards?ImpactonNationalandInternationalApplications?Possibilitiestoshortenthetimelineforclinicaltrialapplication?Nodemandonapprovalofclinicaltrial?Concernsontheethnicaldifference,validityofdata&bridgingstudy?Riskandbeneficialonearlyinternationalclinicaltrial?Increasecommunicationbetweenwesternandeasterninvestigator,industry,scientist,agencyshareexiperienceandideasLearnmorescienceandmanagementImproveourknowledgeonnewdrugdevelopmentForChinesepatients:

thepossiblebenefitonnewandearliertreatment!人力資源有限是許多亞洲國家藥監(jiān)部門面臨的困境，必須通過合作來最大利用現(xiàn)有資源類似的人群特點及歷史文化使得亞洲國家有可能進行合作

亞洲國家的合作正在開始以臨床為導向的臨床開發(fā)模式“以終為始”的思維方式和行為導向—希望獲得一份什么樣的說明書？根據(jù)臨床存在的未滿足的需要，確定“目標產(chǎn)品特征（TPP)”圍繞產(chǎn)品開發(fā)目標進行的一系列研究為進入不同的研究階段提供支持性數(shù)據(jù)適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性乳腺癌和結(jié)直腸癌目標病人人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療;蒽環(huán)霉素和紫杉類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效-主要臨床終點指標

結(jié)直腸癌–無進展生存期增加>25%乳腺癌–緩解率>20%療效-次要臨床終點指標結(jié)直腸癌–緩解率,總生存期乳腺癌–進展時間療效-生活質(zhì)量與現(xiàn)有標準治療相比無顯著降低目標產(chǎn)品特征

(TargetProductProfile,TPP)安全性（非臨床）

無與作用機理無關(guān)的毒性作用安全性（臨床）和耐受性

<15%病人有與藥物有關(guān)的嚴重不良事件藥物相互作用無臨床顯著意義的藥物相互作用與現(xiàn)有的標準化療無協(xié)同毒性作用劑型和給藥途徑靜脈給藥給藥頻率和方便程度每周和每3周包裝和穩(wěn)定性在40C穩(wěn)定至少一年上市時間

2013專利失效日期

2020藥物經(jīng)濟學方面的假設(shè)費用與目前標準治療相當目標產(chǎn)品特征

(TargetProductProfile,TPP)臨床開發(fā)過程中的風險控制獲益與風險比最大化的管理思路貫穿于藥物的整個開發(fā)過程安全性

–好有效性

–好(2)Efficacy(2)>(1)Safety(1)>(2)Itisproblematicifpeoplefeeldrug(2)assafeas(1)風險,效益以及風險/效益的平衡(1)安全性

–差有效性

–差細分臨床研究階段與關(guān)鍵決策點對風險進行量化來幫助決策利用技術(shù)手段早期預(yù)測，降低后期開發(fā)風險廣泛性生物標記物計劃

依據(jù)生物標記物開發(fā)診斷測試產(chǎn)品將使藥廠從失敗的臨床試驗中挖掘出有用的數(shù)據(jù)，從而重新向監(jiān)管部門提出申請，將新藥另行開發(fā)用以治療小部分患者群，將失敗轉(zhuǎn)化為未來的成功。應(yīng)用生物標志物來預(yù)測療效，降低后期失敗風險

問題結(jié)果Doesithitthetargetinman?ProofofMechanism(PoM)e.g.enzymeinhibition,receptorblockadeDoesithaveaneffectonthediseasephenotype?ProofofPrinciple(PoP)

e.g.Increasedcelldeathmarkers(apoptoticmarkers)Doesthisresultinabeneficialclinicaleffect?ProofofConcept(PoC)

e.g.TumoursizereductionGo/NogoGo/NoGoGo/NoGoIntroductionSimulationmorethanjustPK/PDSimulaterangeofoutcomesinPhase3SimulatetoinvestigatesensitivitiestokeyassumptionsSimulatetoassessfeasibilityoftrialconduct基于模型的藥物研發(fā)（modelbaseddrugdevelopment）–BroadPerspectiveSimulationsnotintendedtoreplaceclinicaldataConductingPhase3alwaysappropriateSimulationhelpsaidindesignoftrialbypresentingpossibleoutcomescenariosSimulation–BroadPerspectiveHowtodomodelingandsimulationPlaceboActivecomparatorTestdose1Testdose2…………..Efficacyandsafetyresponse(Binary,categoricalorcontinuousvariables)InputOutput(1)Diseaseprogressionmodel(2)Placeboeffectmodel(3)Drugeffectmodel

PopulationPK/PDmodeltoconnecttheinput(differenttreatments)andoutput(efficacyandsafetyresponse)ofthesystemoftheclinicalstudySomereal-worldexperience----IndividualobservationPopulationprediction(basedon70kgtypicalbodyweight)Time,hrsTime,hrsXmg/day2Xmg/dayDBP,mmHgDBP,mmHgPopulationpredictionofthedrugeffecttimeprofile(

PD)BayesianClinicalTrialSimulation

Bayesian