非抗心律失常藥物的致心律失常作用課件

非抗心律失常藥物的致

心律失常作用葛郁芝江西省心血管病研究所NorthwesternMedicalUniversityChicagoIL1

非抗心律失常藥物的致

心律失常作用葛郁芝1抗心律失常藥物抗心律失常作用抗心律失常藥物的致心律失常作用非抗心律失常藥物的抗心律失常作用非抗心律失常藥物的致心律失常作用抗心律失常藥物抗心律失常作用2主要內(nèi)容第一部分致心律失常藥物分類及機(jī)制第二部分促心律失常發(fā)生的輔助因素第三部分所致心律失常的預(yù)防及處理

主要內(nèi)容第一部分致心律失常藥物分類及機(jī)制3第一部分致心律失常藥物分類及機(jī)制第一部分致心律失常藥物分類及機(jī)制4非抗心律失常藥物的致心律失常作用課件5非抗心律失常藥物的致心律失常作用課件6大環(huán)內(nèi)酯類抗微生物藥物喹諾酮類抗瘧藥物唑類抗真菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類抗瘧藥物唑類抗真菌藥物7大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素阿奇霉素克拉霉素吉他霉素螺旋霉素大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素阿奇霉素克拉霉素吉他霉素螺旋霉素8紅霉素的心臟毒性占其不良反應(yīng)的12.9%，以58～88歲的老年人為主，且女性患者明顯偏多，約占2/3。

紅霉素的心臟毒性占其不良反應(yīng)的12.9%，以58～88歲的9紅霉素所致心律失常主要為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(Tdp)，另外亦可見竇性心動過速、ST段改變、T波低平和倒置、QRS波低電壓、房性早搏、室性早搏、Ⅰ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、多形性期前收縮、QT間期延長等。所致心律失常紅霉素所致心律失常主要為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(Tdp)，10造成心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，造成心肌損害，影響心肌復(fù)極過程

造成心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，造成心肌損害，影響心肌復(fù)極過程

機(jī)制（1）觸發(fā)活動EarlyAfterdepolarization造成心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷和細(xì)造成心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷和細(xì)11機(jī)制（2）Ca2+超載脂質(zhì)過氧化心肌損害機(jī)制（2）Ca2+超載脂質(zhì)過氧化心肌損害12喹諾酮類

主要引起QT間期延長、房室傳導(dǎo)阻滯、室性異位節(jié)律等心律失常。其中格帕沙星(grepafloxacin)和克林沙星(clinafloxacin)因嚴(yán)重心律失常而停用。喹諾酮類主要引起QT間期延長、房室傳導(dǎo)阻滯、室性異位節(jié)律等心13喹諾酮類藥物（-）機(jī)制1喹諾酮類藥物（-）機(jī)制114機(jī)制2拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ=細(xì)菌脫氧核糖核酸旋轉(zhuǎn)酶藥物干擾螯合QT間期延長機(jī)制2拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ=細(xì)菌脫氧核糖核酸旋轉(zhuǎn)酶藥物干擾螯合QT間15機(jī)制3組胺釋放機(jī)制3組胺釋放16喹諾酮類對Ikr的阻滯程度以IC50的數(shù)值表示強(qiáng)度,從大到小依次為:司帕沙星18μmol/L格帕沙星50μmol/L莫西沙星129μmol/L加替沙星130μmol/L左氧氟沙星915μmol/L環(huán)丙沙星966μmol/L氧氟沙星1420μmol/L……氨基甲基…氫質(zhì)子QTc延長14msQTc延長11msQTc延長3ms喹諾酮類對Ikr的阻滯程度以IC50的數(shù)值表示強(qiáng)度,從大17抗瘧藥物噴他脒奎寧氯喹抗瘧藥物噴他脒奎寧氯喹18噴他脒

干擾QT間期延長TDPHERG基因Ikr噴他脒干擾QT間期延長TDPHERG基因Ikr19唑類抗真菌藥物氟康唑酮康唑伊曲康唑唑類抗真菌藥物氟康唑酮康唑伊曲康唑20導(dǎo)致心律失常：QT間期延長Tdp室性心動過速

導(dǎo)致心律失常：21抗組胺藥物抗組胺藥物22阿司咪唑苯海拉明特非那定依巴斯汀羥嗪到2004年4月止，全球因服用AST致心源性死亡者已有25例阿司咪唑苯海拉明特非那定依巴斯汀羥嗪到2004年4月止，全球23過量服用AST室性早搏QT間期延長竇性心動過緩伴心律不齊竇房和房室傳導(dǎo)阻滯竇性停搏Tdp

過量服用AS室性早搏24機(jī)制機(jī)制25Ikr阿司咪唑->Des->(-)Ikr阻滯Ikr阿司咪唑->Des->(-)Ikr阻滯26抗精神病藥物抗精神病藥物27主要包含氯氮平氯丙嗪利培酮硫利達(dá)嗪舍吲哚馬普替林氟哌啶醇氟哌利多氟奮乃靜喹硫平主要包含氯氮平氯丙嗪利培酮硫利達(dá)嗪舍吲哚馬普替林氟哌啶醇氟28竇性心律失常最常見(61.49%；ST-T改變40.37%)傳導(dǎo)阻滯(6.83%)

,不完全右,ⅠAVB,室早、Q-T延長及左室高電壓等。致心律失常竇性心律失常最常見(61.49%；ST-T改變40.37%)29機(jī)制（1）藥物促進(jìn)竇性心動過速機(jī)制（1）藥物促進(jìn)竇性心動過速30藥物降低冠狀動脈血流量抑制植物神經(jīng)中樞造成低血壓竇性心動過速ST-T改變機(jī)制（2）藥物降低冠狀動脈血流量抑制植物神經(jīng)中樞造成低血壓竇性心動過速31機(jī)制（3）抑制心肌細(xì)胞膜上鈉、鉀、鎂離子激活的ATP酶系尿中鈉鎂排泄增多，體內(nèi)鈉鎂攝取減少鈉鎂的變化可能導(dǎo)致QT間期延長以及傳導(dǎo)阻滯的產(chǎn)生制Na+-K+ATP酶，阻止K+進(jìn)入心肌細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)低K+誘導(dǎo)心律失常機(jī)制（3）抑制心肌細(xì)胞膜上鈉、鉀、鎂離子激活的ATP酶32機(jī)制（4）藥物猝死HERG編碼IKr電流機(jī)制（4）藥物猝死HERG編碼IKr電流33抗抑郁藥物抗抑郁藥物34多塞平

阿米替林氟西汀地昔帕明丙米嗪帕羅西汀舍曲林文拉法辛三環(huán)類藥物非三環(huán)類藥物分類多塞平阿米替林氟西汀地昔帕明丙米嗪帕羅西汀舍曲林35所致心律失常

竇性心動過速T波的改變QT間期延長Tdp的產(chǎn)生竇性心動過緩傳導(dǎo)阻滯所致心律失常竇性心動過速36文法拉辛機(jī)制文法拉辛機(jī)制37阿米替林和氟西汀增強(qiáng)Brugada心電圖改變機(jī)制縮短動作電位時程阿米替林和氟西汀增強(qiáng)Brugada心電圖改變機(jī)制縮短動38阿米替林和丙米嗪機(jī)制阻斷心臟神經(jīng)細(xì)胞攝取去甲腎上腺素TDP阿米替林和丙米嗪機(jī)制阻斷心臟神經(jīng)細(xì)胞攝取去甲腎上腺素T39抗驚厥藥物抗驚厥藥物40治療劑量的卡馬西平延長心肌傳導(dǎo)纖維的APD延長房室傳導(dǎo)治療劑量的卡馬西平延長心肌傳導(dǎo)纖維的APD41非爾氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)也可延長QT間期，誘導(dǎo)Tdp發(fā)生，可能與抑制IKr電流有關(guān)非爾氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenyt42抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物43三氧化二砷他莫昔芬增加QRS波增寬QT間期延長ST段壓低T波扁平多源性室速Q(mào)T間期延長誘導(dǎo)Tdp干擾HERG通道轉(zhuǎn)錄后蛋白加工,減少IKr在心肌細(xì)胞膜表達(dá)的密度三氧化二砷他莫昔芬增加QRS波增寬QT間期延長干擾HERG通44胃腸道藥物胃腸道藥物45西沙必利膽堿分泌增多Tdp西沙必利膽堿分泌增多Tdp46奧美拉唑有引起AVB報道，與Iks電流的抑制有關(guān)竇房結(jié)功能低下者應(yīng)用甲氧氯普胺(metoclopramide)出現(xiàn)室性逸搏，通過中樞和外周抗多巴胺->致乙酰膽堿相對亢進(jìn)，抑制竇房結(jié)功能和AVB的作用。多潘立酮(domperidone)和奧曲肽(octreotide)都報道過致心律失常作用。其他胃腸道藥物致心律失常奧美拉唑有引起AVB報道，與Iks電流的抑制有關(guān)竇房結(jié)功能低47非抗心律失常的心血管藥物非抗心律失常的心血管藥物48抗心絞痛藥：芐普地爾、普羅布考抗高血壓藥：尼卡地平，貝那普利、氯沙坦利尿劑：氫氯噻嗪、吲噠帕胺、呋噻米主要分類抗心絞痛藥：芐普地爾、普羅布考主要分類49所致心律失常普羅布考、尼卡地平：早搏或緩慢心律貝那普利：Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯氯沙坦：嚴(yán)重心動過緩(可能與高鉀對竇房結(jié)和房室結(jié)K+通道的抑制有關(guān))所致心律失常普羅布考、尼卡地平：早搏或緩慢心律50第二部分促心律失常發(fā)生的輔助因素第二部分促心律失常發(fā)生的輔助因素51電解質(zhì)紊亂性別心動過緩心肌肥大心力衰竭低溫甲狀腺功能低下禁食交感神經(jīng)的激活超鈣負(fù)荷復(fù)極儲備的減弱主要因素電解質(zhì)紊亂主要因素52低鉀、低鎂、低鈣等是誘發(fā)心律失常的重要危險因子：細(xì)胞外低鉀可降低IKr的快速失活過程，增加藥物對IKr的阻斷，推測與QT間期延長有關(guān)。無論是生理，還是有心臟疾病或無癥狀的鉀通道遺傳缺陷的情況下，延長心室復(fù)極藥物的女性病人比男性更易發(fā)生Tdp。電解質(zhì)紊亂低鉀、低鎂、低鈣等是誘發(fā)心律失常的重要危險因子：電解質(zhì)紊亂53心肌肥厚、心衰等臨床病理狀態(tài)可通過下調(diào)通道的亞單位(HERG,KvLQT1,minK,MiRPl)導(dǎo)致IKr和IKs電流密度的降低，從而降低復(fù)極儲備、增加APD和不應(yīng)期延長的空間不均一性以及發(fā)生心律失常的危險性。心肌肥厚、心衰心肌肥厚、心衰等臨床病理狀態(tài)可通過下調(diào)通道的亞單位(HERG54藥物清除的影響聯(lián)合用藥時，與細(xì)胞色素CYP介導(dǎo)的代謝抑制劑的藥代動力學(xué)相互作用引起的藥物清除率下降，可顯著地促進(jìn)某些藥物的這種致心律失常的發(fā)生，并呈濃度依賴性。個體對藥物代謝能力的特異性、肝或腎功能不全均可影響藥物的代謝或清除，大大提高血藥濃度，使本身致心律失常作用較弱的藥物的致心律失常作用增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生藥物清除的影響聯(lián)合用藥時，與細(xì)胞色素CYP介導(dǎo)的代謝抑制劑的55心肌動作電位與心交感神經(jīng)有關(guān)，在引起β腎上腺素能神經(jīng)激活的病理生理條件下，可增加單相APD和延長QT間期，此時若服用IKr阻斷劑后，更可增加心內(nèi)、外膜IKs電流，延長跨膜復(fù)極過程，QT間期的延長。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響心肌動作電位與心交感神經(jīng)有關(guān)，在引起β腎上腺素能神經(jīng)激活的病56第三部分所致心律失常的預(yù)防及處理第三部分所致心律失常的預(yù)防及處理571及時停用藥物2糾正電解質(zhì)紊亂3定期心電圖監(jiān)測4心律失常時的緊急治療5輔助藥物1及時停用藥物58及時停用藥物有器質(zhì)性心臟病合并心衰患者，停用藥物無器質(zhì)性心臟病但基礎(chǔ)心電圖QT間期延長者，應(yīng)禁用藥物肝腎功能低下者，因藥物的代謝和排泄受影響，增加心律失常發(fā)生率，減少用量及時停用藥物有器質(zhì)性心臟病合并心衰患者，停用藥物59糾正電解質(zhì)紊亂低鉀、鎂、鈣可增加心律失常發(fā)生率，用藥前應(yīng)糾正，并在服藥期間定期監(jiān)測。糾正電解質(zhì)紊亂低鉀、鎂、鈣可增加心律失常發(fā)生率，用藥前應(yīng)糾正60定期心電圖監(jiān)測對有器質(zhì)性心臟病或其他危險因素的患者，在服藥前及服藥期間，應(yīng)定期行心電圖監(jiān)測，尤其當(dāng)劑量增加或出現(xiàn)頭暈等癥狀時。注意有無QT間期延長，當(dāng)QT間期>500ms或比基礎(chǔ)值延長≥60ms時，應(yīng)慎用或停用。定期心電圖監(jiān)測對有器質(zhì)性心臟病或其他危險因素的患者，在服藥前61心律失常時的緊急治療對于竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯和Tdp應(yīng)立即用異丙腎上腺素治療，并考慮臨時起搏器的植入。硫酸鎂能穩(wěn)定膜電位、降低后電位，治療Tdp有效。磷酸氫鈉可通過改變蛋白結(jié)合和PH值、或直接影響膜去極化作用而有效治療三環(huán)類抗抑郁藥所致的心律失常。利多卡因、普魯卡因胺、溴芐銨、胺碘酮、美西律等標(biāo)準(zhǔn)抗心律失常藥物應(yīng)考慮治療適宜的心律失常。心律失常時的緊急治療對于竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯和Tdp應(yīng)立即62輔助藥物ATP、曲美他嗪、復(fù)方丹參片等，通過保護(hù)和營養(yǎng)心肌，增強(qiáng)心肌抵抗藥物的毒性作用，也不失為一種輔助治療。輔助藥物ATP、曲美他嗪、復(fù)方丹參片等，通過保護(hù)和營養(yǎng)心肌，63結(jié)語結(jié)語64全面的QT/QTc研究目的在于通過測量QT/QTc間期延長情況，明確是否該藥物對心臟復(fù)極化有一個藥理學(xué)作用閾值。當(dāng)QTc平均效應(yīng)約為10ms時，作為95%可信區(qū)間上限的校正后的閾值水平約為5ms。確定一個藥物是否影響靶患者人群的QT/QTc間期，則將在藥物研發(fā)的后續(xù)階段進(jìn)行深入研究。全面的QT/QTc研究目的在于通過測量QT/QTc間65臨床試驗期間治療的提前中止和劑量調(diào)整·；

藥物導(dǎo)致的QT/QTc間期延長通常沒有癥狀，但在服用試驗藥物的患者中，某些不良事件發(fā)生率的增加可能預(yù)示著潛在的致心律失常作用?！づまD(zhuǎn)型室性